HKeyBio-Branchenkommentar

Humanisierte Mäuse oder NHP-Modelle: Wie sollten Sie wählen?

HKeyBio Fragen und Antworten 51 | Auswahl von Modellen im Hinblick auf die benötigten Beweise

Ursprünglich am 8. September 2026 auf Chinesisch veröffentlicht. Dieser Kommentar spiegelt die Informationen wider, die am 8. September 2026 verfügbar waren.

Q1. Wenn ein Kandidat das Mausziel nicht bindet, sollten wir uns dann für humanisierte Mäuse oder NHPs entscheiden?

A1. Wählen Sie anhand der in der aktuellen Entscheidung fehlenden Beweise und nicht anhand einer Hierarchie von Modellen.

Humanisierte Mäuse befassen sich vor allem mit Wirksamkeitsmechanismen und Patientenheterogenität im Kontext menschlicher Ziele oder menschlicher Immunzellen. Modelle für nichtmenschliche Primaten (NHP) befassen sich in erster Linie mit der systemischen Exposition, der Gewebeverteilung, der systemischen Pharmakodynamik (PD) und der Sicherheit bei einer pharmakologisch relevanten Spezies. Die beiden können einander ergänzen, sind jedoch in mehreren kritischen Situationen nicht austauschbar.

Q2. Kann der Kandidat das menschliche Ziel angreifen und einen bestimmten menschlichen Immunschaltkreis verändern?

A2. Priorisieren Sie ein humanisiertes Mausmodell, das auf den Mechanismus abgestimmt ist, z. B. ein hämatopoetisches Stammzellmodell (HSC), ein Modell peripherer mononukleärer Blutzellen (PBMC) oder ein Modell, das menschliches Gewebe oder ein menschliches Ziel enthält. Der Schlüssel liegt nicht einfach in der Anwesenheit menschlicher Zellen: Die Zielzellen, die Gewebestelle, die Spenderquelle und die Methode der Krankheitsauslösung müssen den gemessenen Mechanismus unterstützen. Auch Unterschiede zwischen humanisierten Modellen spielen eine Rolle.

Hu-PBMC-Modelle können relativ schnell etabliert werden und unterstützen vorwiegend reife periphere Immunantworten, insbesondere T-Zell-Antworten. Allerdings kann die xenogene Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit (Xeno-GVHD) das experimentelle Fenster einschränken, sodass diese Modelle für einige langfristige Wirksamkeits- oder Sicherheitsstudien ungeeignet sind.

Hu-HSC-Modelle können T-Zellen, B-Zellen und einige myeloische Zellen erzeugen. Die Rekonstitution des humanen Myeloids, die Zytokinunterstützung, die Immunreifung und die Restriktion des humanen Leukozytenantigens (HLA) hängen jedoch vom Wirtsstamm und der Humanisierungsmethode ab. Hu-BLT-Modelle (Knochenmark-Leber-Thymus) umfassen menschliches Leber- und Thymusgewebe zusammen mit HSCs und bieten so eine T-Zell-Entwicklungsumgebung mit menschlicher HLA-Restriktion. Ihre Konstruktion ist komplexer und mit zusätzlichen Einschränkungen hinsichtlich der Gewebebeschaffung, Reproduzierbarkeit und Studienzeitplänen verbunden.

 Abbildung 1. Konstruktion von Hu-PBMC/PBL-, Hu-HSC- und Hu-BLT-Mausmodellen. PBMC, mononukleäre Zelle des peripheren Blutes; PBL, peripherer Blutlymphozyten. Wiedergabe von Chen et al. [1], Abbildung 2, unter CC BY. © 2022 Chen et al.

Q3. Kann eine relevante Art eine Expositions-Wirkungs-Beziehung herstellen, die Einfluss auf die Dosisauswahl, PK/PD und systemische Toxikologie hat?

A3. Bewerten Sie die Relevanz von NHP-Arten anhand von Bindung, funktioneller Aktivität, Expressionsprofilen, Kreuzreaktivität, Pharmakokinetik (PK) und Immunogenitätsrisiko. Berücksichtigen Sie bei Bedarf die Rezeptorbelegung, die Gewebeverteilung und die Auswirkungen von Anti-Drug-Antikörpern (ADAs) oder Immunogenität in die Interpretation. Der Einsatz von NHP ist wissenschaftlich gerechtfertigt, wenn die Art eine ausreichende Ziel- und funktionelle pharmakologische Relevanz für den Kandidaten aufweist und die Studienfrage eine intakte systemische Physiologie erfordert.

Q4. Können humanisierte Mäuse oder NHP-Modelle die klinische Sicherheit direkt belegen?

A4. Keiner von beiden kann diese Frage unabhängig beantworten.

Sicherheitsnachweise sollten In-vitro-Studien an menschlichem Gewebe oder Zellen, Artenrelevanz, In-vivo-Modelle, Exposition und vorhandenes Wissen über den Mechanismus oder die therapeutische Klasse umfassen. Dies ist ein wissenschaftlicher Rahmen für die Kombination von Beweisen; Dies bedeutet nicht, dass jedes Programm dem gleichen Tierstudienpaket folgen muss. Bei biotechnologisch gewonnenen Arzneimitteln sollten die Auswahl der regulatorischen Spezies und das nichtklinische Paket im Lichte von ICH S6(R1), den Eigenschaften des Kandidaten und dem Entwicklungsstadium berücksichtigt werden. [2]

Tabelle 1. Humanisierte Mäuse und NHPs: komplementäre Stärken und Evidenzgrenzen.

F5. Wann können sich humanisierte Mäuse und NHPs nicht gegenseitig ersetzen?

A5. Fünf Situationen veranschaulichen, warum die Modellauswahl der Frage und dem Mechanismus folgen muss.

1. Der Kandidat bindet das menschliche Ziel, aber nicht das NHP-Gegenstück

Wenn der Kandidat das menschliche Ziel bindet, aber nicht sein NHP-Gegenstück, können NHPs im Allgemeinen die Wirksamkeit, PD-Veränderungen oder Toxizität, die durch dieses Ziel vermittelt werden, nicht zuverlässig bewerten. Ein negatives NHP-Ergebnis beweist daher nicht das Fehlen einer pharmakologischen Aktivität oder eines Zielrisikos beim Menschen. Geeignetere Beweise könnten von menschlichen In-vitro-Systemen, mechanismusangepassten humanisierten Mäusen oder Mäusen mit menschlichem Ziel sowie Ersatzmolekülen oder alternativen Modellen stammen, die durch eine angemessene pharmakologische Überbrückung unterstützt werden.

Das zentrale Ziel besteht darin, Beweise zu integrieren, die zeigen, ob der Kandidat seine beabsichtigte pharmakologische Aktivität und potenzielle Risiken im Mensch-Ziel-Kontext aufweist.

2. Der Kandidat bindet das NHP-Ziel, aber die funktionelle Aktivität unterscheidet sich erheblich

Die Bindung an das NHP-Ziel allein beweist nicht, dass es sich bei NHPs um eine pharmakologisch relevante Spezies handelt. Selbst wenn die Bindungsaffinität für die menschlichen und NHP-Ziele ähnlich ist, können erhebliche Unterschiede in der zellulären Funktionsaktivität, der Beziehung zwischen Rezeptorbelegung und -wirkung oder nachgeschalteten PD-Reaktionen die Interpretation der In-vivo-Dosis, der Wirksamkeit und des Sicherheitsspielraums verändern.

Die Bindung ist daher der erste Schritt zur Beurteilung der Artenrelevanz. Es muss auch festgestellt werden, ob diese Bindung zu einer funktionellen Pharmakologie führt, die mit der beim Menschen hinreichend vergleichbar ist. Wenn die funktionelle Relevanz noch ungewiss ist, kann eine gezielte Bewertung der funktionellen Überbrückung klären, ob eine größere NHP-Studie der aussagekräftigste nächste Schritt ist. [2]

3. Der humanisierten Maus fehlen wichtige Immunzellen oder Gewebebestandteile

Humanisierung bedeutet nicht, dass das gesamte menschliche Immunsystem rekonstruiert wurde. Wenn der Kandidat auf menschliche myeloische Zellen, geweberesidente Immunzellen oder eine bestimmte krankheitsassoziierte Gewebemikroumgebung angewiesen ist, muss das ausgewählte Modell diese Komponenten angemessen reproduzieren. Eine insgesamt hohe Transplantation menschlicher Immunzellen allein rechtfertigt nicht die Interpretation eines beobachteten Phänotyps als Beweis für den klinischen Mechanismus.

Stellen Sie zunächst fest, ob die Zellen, Gewebe und Signalwege, die die Arzneimittelwirkung bestimmen, im Modell vorhanden und funktionsfähig sind. Dies ist die Grundlage für eine zuverlässigere mechanistische Interpretation seiner PD-Änderungen.

4. Das Risiko besteht in einer menschenspezifischen Immunaktivierung

Selbst eine pharmakologisch relevante NHP-Spezies identifiziert möglicherweise nicht jedes menschenspezifische Immunrisiko. Unterschiede zwischen Menschen und NHPs in der Zielexpression innerhalb wichtiger Immunzelluntergruppen, der Rezeptorverteilung oder den Aktivierungsschwellen können die Fähigkeit einer pharmakologischen NHP-Reaktion, vor einer menschlichen Immunaktivierung oder Zytokinfreisetzung zu warnen, einschränken.

Solche Programme erfordern in der Regel integrierte In-vitro-Beweise am Menschen, einschließlich Vollblut- oder PBMC-Funktionstests, Zytokinfreisetzungstests sowie Rezeptorbelegungs- und Funktionsstudien. Geeignete humanisierte Mausmodelle können bei Bedarf ergänzende In-vivo-Beweise liefern. Diese Ansätze befassen sich mit unterschiedlichen Ebenen der Fragestellung; Kein einzelnes Modell kann die menschliche Sicherheit unabhängig voneinander ermitteln.

5. Das Programm erfordert eine langfristige systemische Sicherheitsmarge

Aufgrund langfristiger Exposition, wiederholter Dosierung und systemischer Sicherheitsrisiken in mehreren Organen haben humanisierte Mäuse im Allgemeinen Schwierigkeiten, systemische Studien an einer pharmakologisch relevanten Spezies zu ersetzen. Die Physiologie des Wirts, die Reife des Immunsystems, die Mikroumgebung des Gewebes und das durch GVHD begrenzte Fenster in einigen Modellen schränken ihre Fähigkeit ein, als alleinige Grundlage für eine langfristige systemische Sicherheitsbewertung zu dienen.

Umgekehrt können NHPs keine mechanistischen Studien ersetzen, die sich auf Unterschiede zwischen menschlichen Spendern, menschlichen HLA-Hintergründen oder menschenspezifischen Zielen konzentrieren. Langfristige systemische Sicherheit und menschenspezifische Mechanismen erfordern häufig Beweise aus verschiedenen Modellen, die in die präklinische Gesamtbewertung integriert werden.

 Abbildung 2. Kinetik der spenderspezifischen Immunzellrekonstitution in CD34+ HSC-transplantierten NSG-Mäusen. Die Felder A–G zeigen menschliche CD45+-Zellen, B-Zellen, Gesamt-T-Zellen, CD4+- und CD8+-T-Zellen, NK-Zellen und CD56+CD3+-Zellen mit der Bezeichnung „NK-T“ in der Originalstudie. Wiedergabe von Rajagopal et al. [3], Abbildung 1, unter CC BY. © 2026 Rajagopal, Ieong, Mate und Vessillier.

F6. Wenn der Kandidat das Mausziel nicht bindet, wie können wir dann sicher zwischen humanisierten Mäusen und NHPs wählen?

A6. Schritt A: Erstellen Sie eine Artenrelevanzkarte

Bewerten Sie Sequenz, Bindung, Zellfunktion, Gewebeexpression und die erwartete Exposition bei Menschen, Mäusen und Cynomolgus- oder Rhesusaffen, sofern zutreffend. Sequenzhomologie oder ein Single-Point-Surface-Plasmon-Resonance-Ergebnis (SPR) allein definieren keine relevante Art.

B. Wählen Sie dann das minimale ausreichende Beweispaket aus

Humanisierte Mäuse befassen sich mit menschlichen Mechanismen und Wirksamkeitshypothesen; NHPs befassen sich mit systemischen Fragen bei einer relevanten Art; Humane In-vitro-Systeme liefern kausale Beweise auf Gewebe- oder Zellebene. Jedes Modell sollte eine klare primäre Frage, einen primären Endpunkt und eine Interpretation eines negativen oder anderweitig erfolglosen Ergebnisses haben. Alle drei Ansätze sind nicht unbedingt erforderlich. Die praktische Frage lautet: Welche wenigen entscheidenden Beweise fehlen für die nächste Go/No-Go-Entscheidung noch?

C. Definieren Sie vor der Studie die Evidenzgrenzen jedes Modells

Zum Beispiel: „Diese Studie unterstützt PD-Veränderungen nur im Zusammenhang mit der Rekonstitution menschlicher PBMC“ oder „Diese Studie unterstützt keine Rückschlüsse auf die langfristige Sicherheit des Menschen.“ Es ist wichtiger, vor Beginn einer Studie zu definieren, was das Modell beantworten kann und was nicht, als sich nach Abschluss auf Erklärungen positiver oder negativer Ergebnisse zu verlassen.

Die Modellauswahl führt eine kohärente Beweiskette auf fünf Ebenen zusammen: Ziel, Zellen, Gewebe, Exposition und Risiko. HKeyBio, der Spezialist für Autoimmunerkrankungsmodelle, kann humanisierte Maus-, NHP-, humane In-vitro-Funktions- und PK/PD-Studien hinsichtlich der Artenrelevanz, des Krankheitsmechanismus und des Entwicklungsstadiums des Kandidaten kombinieren. Ziel ist es, das minimale ausreichende Beweispaket für die nächste Entscheidung zu entwerfen. Unser Fokus erstreckt sich über die Auswahl des Tiermodells hinaus auf die spezifische Frage, die jedes Modell für die Kandidatenentwicklung beantworten muss.

Referenzen

[1] Chen J, Liao S, Xiao Z, et al. Die Entwicklung und Verbesserung immundefizienter Mäuse und Mausmodelle mit humanisiertem Immunsystem. Frontimmunol. 2022;13:1007579. Quelle

[2] ICH. S6(R1): Präklinische Sicherheitsbewertung biotechnologisch gewonnener Arzneimittel. 2011. Quelle

[3] Rajagopal D, Ieong KS, Mate R, Vessillier S. Bewertung eines Referenz-Antikörper-Panels zur Vorhersage der Zytokinfreisetzung in humanisierten Mausmodellen in vivo. Frontimmunol. 2026;17:1736130. Quelle

Autor: HKeyBio Marketingabteilung | Wissenschaftliche Rezension: Jing Yan | Herausgeber: Wang Shuyan

Über HKeyBio

HKeyBio, der Spezialist für Autoimmunerkrankungsmodelle, ist eine präklinische Auftragsforschungsorganisation (CRO), die sich auf Autoimmun- und allergische Erkrankungen konzentriert und umfassende In-vivo-Wirksamkeitsdienste anbietet. Das technische Kernteam verfügt über mehr als 20 Jahre Erfahrung im gesamten Entwicklungsprozess von Autoimmunmedikamenten. Das Unternehmen ist nach ISO 9001 zertifiziert und betreibt im Suzhou Industrial Park Einrichtungen für molekulare, zelluläre, pathologische, Kleintier- und analytische Tests sowie NHP-Forschungsstandorte in Suzhou und Guangxi. Das Unternehmen beschäftigt fast 80 Mitarbeiter, wobei die Projektleiter einen Master- oder Doktortitel besitzen. Das Team verfügt über gesammelte Erfahrung bei der Unterstützung von mehr als 500 Prüfanträgen für neue Arzneimittel (IND) bei Autoimmunerkrankungen und hilft bei der Bewältigung komplexer Herausforderungen bei der Arzneimittelentwicklung und der Zulassungseinreichung.

·  Über 50 NHP-Modelle für Autoimmun- und allergische Erkrankungen

·  Über 500 Tiermodelle für Autoimmun- und allergische Erkrankungen

·  Erfahrung in der Unterstützung von über 500 IND-Anwendungen bei Autoimmunerkrankungen