Aufrufe: 0 Autor: Site-Editor Veröffentlichungszeit: 03.11.2026 Herkunft: Website
Xiaohe Fragen und Antworten 33 | Klinische Bewertung und therapeutische Ansätze
Ursprünglich am 4. Dezember 2025 auf Chinesisch veröffentlicht. Dieser Kommentar spiegelt die Informationen wider, die am 4. Dezember 2025 verfügbar waren.
Multiple Sklerose (MS) ist eine immunvermittelte entzündliche demyelinisierende Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS). Sie beginnt häufig im jungen Erwachsenenalter, häufig im Alter zwischen 20 und 40 Jahren, und tritt häufiger bei Frauen auf. Die Häufigkeit variiert je nach geografischer Region und Population, wobei in höheren Breiten im Allgemeinen eine höhere Prävalenz beobachtet wird.
Die wichtigsten Krankheitsverläufe sind die schubförmig-remittierende MS (RRMS), die sekundär progrediente MS (SPMS) und die primär progrediente MS (PPMS). Das radiologisch isolierte Syndrom (RIS) und das klinisch isolierte Syndrom (CIS) beschreiben unterschiedliche Bildgebungs- oder klinische Erstsymptome, die eine angemessene diagnostische Beurteilung erfordern. Die historischen Begriffe „gutartig“ und „bösartig“ beschreiben eher die Schwere oder den Verlauf der Erkrankung als gleichwertige Kernphänotypen. [1]
Tabelle 1. Klinische Erscheinungsbilder und Krankheitsverläufe von MS
Gruppierung |
Typ |
Klinische und pathologische Merkmale |
Forschungsbeobachtungen, die eine Quellenbestätigung erfordern |
Erste Vorträge |
RIS |
MRT-Läsionen, die auf eine Demyelinisierung hinweisen, ohne dass ein entsprechendes klinisches Demyelinisierungsereignis vorliegt. |
Erhöhte HLA-DRB5- und STAT6-Expression in der Region des Chiasma opticum. |
Erste Vorträge |
GUS |
Ein erstes klinisches demyelinisierendes Ereignis, das mindestens 24 Stunden anhält und ansonsten keine MS-Diagnosekriterien erfüllt; Das spätere Risiko variiert je nach MRT, Liquorbefund und Nachsorge. |
Oligoklonale CSF-Banden; erhöhte CD163- und IGHG1-Expression in der normal erscheinenden weißen Substanz (NAWM). |
Hauptkrankheitsverläufe |
RRMS |
Rückfälle wechseln sich mit teilweiser oder vollständiger Genesung ab; Bei frühen entzündlichen Läsionen ist die Infiltration peripherer Immunzellen im Vordergrund. |
Läsionale Hitzeschockproteine HSPA1A/B und erhöhtes CXCL12. |
Hauptkrankheitsverläufe |
SPMS |
Fortschreitende Behinderung nach zunächst schubförmig-remittierendem Verlauf; Chronische Läsionen häufen sich und die Gewebereparatur wird weniger effektiv. |
Erhöhtes CXCL2 und SNHG15 an den Läsionsrändern; erhöhte Heterogenität der Oligodendrozyten. |
Hauptkrankheitsverläufe |
PPMS |
Progression von Anfang an, häufig nach dem 40. Lebensjahr; Die Beteiligung der grauen Substanz ist ein wichtiges pathologisches Merkmal. |
TNF-Signalübertragung in der grauen Substanz und selektiver Verlust von CUX2-positiven Neuronen. |
Historische Deskriptoren |
Gutartige MS |
Relativ geringe Behinderung nach längerer Krankheitsdauer, oft nach etwa 15 Jahren beurteilt; Die Beschreibung garantiert keinen stabilen zukünftigen Verlauf. |
Normale Methylierung des Oligodendrozyten-Überlebens-assoziierten Gens BCL2L2. |
Historische Deskriptoren |
Bösartige MS |
Ein schnell aggressiver Verlauf mit schwerer Behinderung und Beteiligung mehrerer neurologischer Systeme. |
Erhöhte Expression der HLA-Familie und veränderte STAT6-TGF-β-Signalisierung. |
Bei den molekularen Beobachtungen in der letzten Spalte handelt es sich um Forschungsansätze, die in diesem Artikel vorgestellt werden, und nicht um etablierte subtypspezifische Diagnosetests. Ihre Interpretation hängt vom Gewebe, der Kohorte und den verwendeten experimentellen Methoden ab.
Die jährliche Rückfallrate (ARR), die Expanded Disability Status Scale (EDSS) und die Magnetresonanztomographie (MRT) sind zentrale Messgrößen für Krankheitsaktivität und Behinderung. Ergänzende Untersuchungen umfassen den Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC), Tests der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) und kognitive Messungen wie den Symbol Digit Modalities Test (SDMT).
Regelmäßige klinische und MRT-Überwachung unterstützen die Beurteilung, ob keine Anzeichen einer Krankheitsaktivität vorliegen (NEDA). Die häufig verwendete NEDA-3-Definition umfasst keine Rückfälle, keine bestätigte Behinderungsprogression und keine neue MRT-Aktivität. Biomarker können zusätzliche Informationen liefern. Funktionelle und kognitive Beurteilungen helfen dabei, Auswirkungen auf das tägliche Leben und die Lebensqualität zu charakterisieren. [2]
Die MS-Entwicklung umfasst etablierte B-Zell-gerichtete Behandlungen, Forschungsansätze zur B-Zell-Funktion und Immunrekonstitution, Modulation der angeborenen Immunität und Strategien zur Nervenreparatur. Tabelle 2 enthält die hier besprochenen Kategorien und repräsentativen Programme, wobei die Mechanismen und der historische Status erläutert werden, sofern Belege verfügbar sind. Der Status bezieht sich auf Informationen, die bis zum 4. Dezember 2025 verfügbar sind.
Tabelle 2. Repräsentative therapeutische Ansätze und Programme
Kategorie |
Mechanismus und Funktionen |
Repräsentative Therapie und historischer Status |
Bevölkerungs- oder Entwicklungsbegründung |
Etablierte B-Zell-Depletion |
Anti-CD20-Antikörper dezimieren CD20-positive B-Zellen. |
Ofatumumab; zugelassene subkutane Therapie. [3] |
Rückfallformen der MS; Selbstverwaltung bietet Komfort. |
g-NK-Zelltherapie |
Allogene FcεRIγ-defiziente natürliche Killerzellen; mit Antikörperbehandlung untersucht. |
IDP-023; Phase-1b-Studie mit IL-2 und Ocrelizumab. [4] |
Refraktäre primäre und sekundäre progressive MS; Sicherheit und biologische Aktivität werden evaluiert. |
B-Zell-Funktionsmodulation |
Die gleichzeitige Bindung von CD19 und FcγRIIb hemmt die B-Zell-Aktivität ohne Erschöpfung. |
Obexelimab; Phase 2 Mondstein. Erste Ergebnisse werden im Oktober 2025 bekannt gegeben; 24-Wochen-Ergebnisse werden dann im ersten Quartal 2026 erwartet. [5] |
Rückläufige MS; funktionelle Regulierung von B-Zellen. |
BTK-Hemmung |
Moduliert die Signalübertragung von B-Zellen und Myeloidzellen; Die ZNS-Aktivität hängt vom Molekül ab. |
Tolebrutinib, Evobrutinib und Orelabrutinib; Einzelne Programme haben unterschiedliche Entwicklungsgeschichten. Die Phase-3-Studien zu Evobrutinib erreichten ihre primären Endpunkte nicht. [6] |
Je nach Programm schubförmige oder fortschreitende MS; periphere und ZNS-Immunmechanismen. |
CAR-T-Zelltherapie |
CD19-gesteuerte Depletion soll nachhaltige Veränderungen der B-Zell-Immunität ermöglichen. |
YTB323; frühe klinische Untersuchung. |
Refraktäre oder hochaktive MS; Das Nutzen-Risiko-Profil wird noch evaluiert. |
Autologe Stammzelltransplantation |
Konditionierung, gefolgt von einer autologen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (aHSCT) zur Unterstützung der Immunrekonstitution. |
aHSCT; eine Option für ausgewählte Patienten. |
Sorgfältig ausgewählte Patienten mit hochaktiver Erkrankung. |
CSF-1R-Hemmung |
Untersuchung der Modulation des Überlebens oder der Funktion von Mikroglia. |
AXS-02; Programmidentität und früher klinischer Status bedürfen einer Bestätigung. |
Vorgeschlagener progressiver MS-Ansatz, der auf angeborene Immun- und neurodegenerative Prozesse abzielt. |
Nervenschutz und -reparatur |
Elezanumab bindet das abstoßende Leitmolekül A (RGMa), einen Regulator der neuralen Regeneration. |
Elezanumab; Die Phase-2-Studien RADIUS-R und RADIUS-P erreichten ihre primären Endpunkte nicht. [7] |
Untersucht zur funktionellen Wiederherstellung bei schubförmiger und fortschreitender MS. |
Andere Entzündungswege |
Orale Hemmung des IL-17AA/AF-Signalwegs. |
Zenas-Untersuchungsprogramm; präklinisch, der klinische Eintritt ist für 2026 geplant. [5] |
Möglicher oraler Ansatz zur Entzündungsaktivität; Der Nutzen von MS erfordert eine klinische Bewertung. |
Andere Entzündungswege |
Orale, hirndurchdringende TYK2-Hemmung, die auf die Zytokinsignalisierung über den JAK-STAT-Signalweg abzielt. |
Zenas-Untersuchungsprogramm; präklinisch, der klinische Eintritt ist für 2026 geplant. [5] |
Mögliche periphere und ZNS-Immunmodulation. |
Für Reparaturstrategien sind die Differenzierung und Remyelinisierung von Oligodendrozyten-Vorläuferzellen (OPC) wichtige biologische Ziele. Programmspezifische Mechanismen und klinische Ergebnisse sollten die Interpretation ihres Beitrags zur funktionellen Wiederherstellung leiten.
Experimentelle Autoimmunenzephalomyelitis-Modelle (EAE) werden durch komplementäre neurologische, pathologische und immunologische Auswertungen evaluiert.
1. Klinische Bewertung. Die verhaltensbasierte Bewertung neurologischer Defizite und der Schwere der Erkrankung ist ein zentraler Wirksamkeitsendpunkt.
2. Histopathologie. Die Hämatoxylin- und Eosin-Färbung (H&E) beurteilt die Infiltration von Entzündungszellen im Rückenmark. Die Luxol Fast Blue (LFB)-Färbung beurteilt die Demyelinisierung. Immunfluoreszenz unter Verwendung von saurem Glia-Fibrillary-Protein (GFAP) und ionisiertem Calcium-bindendem Adaptermolekül 1 (IBA1) hilft bei der Charakterisierung von Astrozyten- und Mikroglia-Reaktionen, die anhand von Morphologie, Verteilung und quantitativen Messungen interpretiert werden.
3. Immunologie und Molekularbiologie. Enzyme-linked Immunosorbent Assay (ELISA), quantitative PCR (qPCR), Durchflusszytometrie, Western Blot und transkriptomische Sequenzierung liefern komplementäre mechanistische und pharmakodynamische Informationen.
HKeyBio entwickelt EAE-Modelle mithilfe einer Strategie, die mehrere Arten, Stämme, Mechanismen und Krankheitsverlaufsphänotypen umfasst. Das Portfolio umfasst Cynomolgus-Makaken-, Maus- und Rattenmodelle, die darauf ausgelegt sind, verschiedene Fragen in der MS-orientierten Forschung zu beantworten.
Tabelle 3. HKeyBio EAE-Modellportfolio
Arten und Stamm |
EAE-Modell |
Modelleigenschaften |
Cynomolgus-Makaken |
MOG35–55-induziertes EAE |
T-Zell-dominant |
Cynomolgus-Makaken |
MOG1–125-induziertes EAE |
Beteiligung von B-Zellen und T-Zellen |
C57BL/6-Maus |
MOG1–125-induziertes B-Zell-abhängiges EAE |
Beteiligung von B-Zellen und T-Zellen |
C57BL/6-Maus |
MOG35–55-induziertes T-Zell-abhängiges EAE |
T-Zell-dominant |
SJL-Maus |
PLP-induziertes rezidivierend-remittierendes EAE |
Rezidivierend-remittierender Verlauf |
NOD-Maus |
MOG-induziertes EAE mit sekundär progredientem Verlauf |
Progressive Krankheitsverlaufsmerkmale |
Lewis-Ratte |
MBP-induzierte EAE |
T-Zell-dominant |
MOG, Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein; PLP, Proteolipid-Protein; MBP, Myelin-Basisprotein. Die Modellauswahl sollte den therapeutischen Mechanismus, die Pharmakologie der Spezies, den Krankheitsverlauf und die für die Entwicklungsfrage relevanten Endpunkte widerspiegeln. Verschiedene EAE-Modelle liefern ergänzende Informationen über menschliche MS.
Autor: Irene | Wissenschaftliche Rezension: Ding Ying | Herausgeber: Jing Yan
HKeyBio ist eine präklinische Auftragsforschungsorganisation, die sich auf In-vivo-Wirksamkeitsdienste für Autoimmunerkrankungen spezialisiert hat. Das technische Kernteam verfügt über mehr als 20 Jahre Erfahrung in der Entwicklung von Autoimmunmedikamenten. Das Unternehmen ist nach ISO 9001 zertifiziert und verfügt über Einrichtungen für molekulare, zelluläre, pathologische, Kleintier- und Analysetests im Suzhou Industrial Park sowie Forschungseinrichtungen für nichtmenschliche Primaten in Guangxi und Suzhou.
HKeyBio beschäftigt rund 60 Mitarbeiter, wobei die Projektleiter einen Master- oder Doktortitel haben. Das Team verfügt über Erfahrung in der Unterstützung von mehr als 300 Anträgen für neue Prüfpräparate (IND) und hilft Partnern bei der Beantwortung komplexer Fragen während der Entwicklung von Autoimmunmedikamenten und der Zulassungseinreichung.
· Mehr als 30 nichtmenschliche Primatenmodelle für Autoimmunerkrankungen.
· Mehr als 300 Tiermodelle für Autoimmunerkrankungen.
· Erfahrung in der Unterstützung von mehr als 300 IND-Anwendungen für Autoimmunerkrankungen.
[1] Lublin FD et al. Definition des klinischen Verlaufs von Multipler Sklerose: Die Revisionen von 2013. Neurologie. 2014. Quelle
[2] Rebaseline: Kein Hinweis auf Krankheitsaktivität (NEDA-3) als Prädiktor für den langfristigen Krankheitsverlauf in einer norwegischen Multiple-Sklerose-Population. Quelle
[3] Novartis. Die FDA genehmigt Kesimpta (Ofatumumab) zur Behandlung von schubförmiger Multipler Sklerose. 20. August 2020. Quelle
[4] Stanford. IDP-023 g-NK-Zellen plus Ocrelizumab bei progressiver Multipler Sklerose. NCT06677710. Quelle
[5] Zenas BioPharma. Phase 2 MoonStone führt zu schubförmiger Multipler Sklerose. 27. Oktober 2025. Quelle
[6] Merck KGaA. Update zu den Phase-III-Ergebnissen für Evobrutinib bei schubförmiger Multipler Sklerose. 5. Dezember 2023. Quelle
[7] Randomisierte Studien mit Elezanumab ergänzten die Standardbehandlung bei schubförmiger und fortschreitender Multipler Sklerose. Ann Neurol. 2025;98:590–602. Quelle
