Aantal keren bekeken: 0 Auteur: Site-editor Publicatietijd: 03-11-2026 Herkomst: Locatie
Xiaohe Vraag en antwoord 33 | Klinische evaluatie en therapeutische benaderingen
Oorspronkelijk gepubliceerd in het Chinees op 4 december 2025. Dit commentaar weerspiegelt informatie die beschikbaar was vanaf 4 december 2025.
Multiple sclerose (MS) is een immuungemedieerde inflammatoire demyeliniserende ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS). Het begint meestal op jonge leeftijd, vaak tussen de 20 en 40 jaar, en komt vaker voor bij vrouwen. De frequentie varieert tussen geografische regio's en populaties, waarbij doorgaans een hogere prevalentie wordt waargenomen op hogere breedtegraden.
Relapsing-remitting MS (RRMS), secundair progressieve MS (SPMS) en primair progressieve MS (PPMS) beschrijven de belangrijkste ziekteverlopen. Radiologisch geïsoleerd syndroom (RIS) en klinisch geïsoleerd syndroom (CIS) beschrijven afzonderlijke beeldvorming of initiële klinische presentaties die een passende diagnostische beoordeling vereisen. De historische termen 'goedaardig' en 'kwaadaardig' beschrijven de ernst of het beloop van de ziekte in plaats van gelijkwaardige kernfenotypen. [1]
Tabel 1. Klinische presentaties en ziekteverloop van MS
Groepering |
Type |
Klinische en pathologische kenmerken |
Onderzoekswaarnemingen waarvoor bronbevestiging vereist is |
Eerste presentaties |
RIS |
MRI-laesies die wijzen op demyelinisatie zonder een overeenkomstige klinische demyeliniserende gebeurtenis. |
Verhoogde HLA-DRB5- en STAT6-expressie in het optische chiasma-gebied. |
Eerste presentaties |
GOS |
Een eerste klinische demyeliniserende gebeurtenis die ten minste 24 uur duurt, zonder anderszins te voldoen aan de diagnostische criteria voor MS; Het daaropvolgende risico varieert afhankelijk van MRI, CSF-bevindingen en follow-up. |
CSF-oligoklonale banden; verhoogde CD163- en IGHG1-expressie in normaal ogende witte stof (NAWM). |
Belangrijkste ziektecursussen |
RRMS |
Recidieven worden afgewisseld met gedeeltelijk of volledig herstel; perifere immuuncelinfiltratie is prominent aanwezig bij vroege inflammatoire laesies. |
Laesionale hitteschokeiwitten HSPA1A/B en verhoogde CXCL12. |
Belangrijkste ziektecursussen |
SPMS |
Progressieve invaliditeit na een aanvankelijk relapsing-remitting-traject; chronische laesies stapelen zich op en weefselherstel wordt minder effectief. |
Verhoogde CXCL2 en SNHG15 aan de laesiemarges; verhoogde heterogeniteit van oligodendrocyten. |
Belangrijkste ziektecursussen |
PPMS |
Progressie vanaf het begin, vaak zichtbaar na de leeftijd van 40 jaar; betrokkenheid van grijze stof is een belangrijk pathologisch kenmerk. |
TNF-signalering in grijze stof en selectief verlies van CUX2-positieve neuronen. |
Historische beschrijvingen |
Goedaardige MS |
Relatief weinig invaliditeit na een langere ziekteduur, vaak vastgesteld na ongeveer 15 jaar; de beschrijving garandeert geen stabiel toekomstig verloop. |
Normale methylering van het met overleving geassocieerde oligodendrocytgen BCL2L2. |
Historische beschrijvingen |
Kwaadaardige MS |
Een snel agressief beloop met ernstige invaliditeit en betrokkenheid van meerdere neurologische systemen. |
Verhoogde expressie van de HLA-familie en veranderde STAT6-TGF-β-signalering. |
De moleculaire waarnemingen in de laatste kolom zijn onderzoeksleiders die in dit artikel worden gepresenteerd, en niet zozeer gevestigde subtype-specifieke diagnostische tests. Hun interpretatie hangt af van het gebruikte weefsel, cohort en experimentele methoden.
Het jaarlijkse terugvalpercentage (ARR), de Expanded Disability Status Scale (EDSS) en magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) zijn centrale maatstaven voor ziekteactiviteit en invaliditeit. Aanvullende beoordelingen omvatten de Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC), testen van hersenvocht (CSF) en cognitieve maatregelen zoals de Symbol Digit Modalities Test (SDMT).
Regelmatige klinische monitoring en MRI-monitoring ondersteunen de beoordeling van het ontbreken van bewijs van ziekteactiviteit (NEDA). De veelgebruikte NEDA-3-definitie omvat geen terugval, geen bevestigde progressie van de invaliditeit en geen nieuwe MRI-activiteit. Biomarkers kunnen aanvullende informatie verschaffen. Functionele en cognitieve beoordelingen helpen de effecten op het dagelijks leven en de kwaliteit van leven te karakteriseren. [2]
De ontwikkeling van MS omvat gevestigde op B-cellen gerichte behandelingen, onderzoeksbenaderingen van de B-celfunctie en reconstitutie van het immuunsysteem, modulatie van de aangeboren immuniteit en strategieën voor neuraal herstel. Tabel 2 bevat de hier besproken categorieën en representatieve programma's, waarbij mechanismen en historische status worden verduidelijkt waar bewijsmateriaal beschikbaar is. Status verwijst naar informatie die beschikbaar is op 4 december 2025.
Tabel 2. Representatieve therapeutische benaderingen en programma's
Categorie |
Mechanisme en functies |
Representatieve therapie en historische status |
Bevolkings- of ontwikkelingsredenen |
Gevestigde uitputting van B-cellen |
Anti-CD20-antilichaam dat CD20-positieve B-cellen uitput. |
Ofatumumab; goedgekeurde subcutane therapie. [3] |
Recidiverende vormen van MS; zelfbeheer biedt gemak. |
g-NK-celtherapie |
Allogene FcεRIγ-deficiënte natuurlijke killercellen; onderzocht met antilichaambehandeling. |
IDP-023; fase 1b studie met IL-2 en ocrelizumab. [4] |
Refractaire primaire en secundaire progressieve MS; veiligheid en biologische activiteit worden geëvalueerd. |
B-cel functionele modulatie |
Co-engagement van CD19 en FcγRIIb remt de B-celactiviteit zonder uitputting. |
Obexelimab; fase 2 Maansteen. Eerste resultaten aangekondigd in oktober 2025; Resultaten na 24 weken worden dan verwacht in het eerste kwartaal van 2026. [5] |
Terugvallende MS; functionele regulatie van B-cellen. |
BTK-remming |
Moduleert B-cel- en myeloïde celsignalering; De activiteit van het centrale zenuwstelsel is afhankelijk van het molecuul. |
Tolebrutinib, evobrutinib en orelabrutinib; individuele programma's hebben een verschillende ontwikkelingsgeschiedenis. De fase 3-onderzoeken met Evobrutinib bereikten hun primaire eindpunten niet. [6] |
Relapsing of progressieve MS, afhankelijk van het programma; perifere en CZS-immuunmechanismen. |
CAR-T-celtherapie |
CD19-gerichte uitputting bedoeld om aanhoudende veranderingen in de B-celimmuniteit mogelijk te maken. |
YTB323; vroeg klinisch onderzoek. |
Refractaire of zeer actieve MS; Het voordeel-risicoprofiel wordt nog steeds geëvalueerd. |
Autologe stamceltransplantatie |
Conditionering gevolgd door autologe hematopoietische stamceltransplantatie (aHSCT) ter ondersteuning van immuunreconstitutie. |
aHSCT; een optie voor geselecteerde patiënten. |
Zorgvuldig geselecteerde patiënten met een zeer actieve ziekte. |
CSF-1R-remming |
Onderzoeksmodulatie van microgliale overleving of functie. |
AXS-02; programma-identiteit en vroege klinische status vereisen bevestiging. |
Voorgestelde progressieve MS-aanpak gericht op aangeboren immuun- en neurodegeneratieve processen. |
Neurale bescherming en reparatie |
Elezanumab bindt zich aan het afstotende begeleidingsmolecuul A (RGMa), een regulator van neurale regeneratie. |
Elezanumab; fase 2-RADIUS-R- en RADIUS-P-onderzoeken voldeden niet aan hun primaire eindpunten. [7] |
Onderzocht voor functioneel herstel bij relapsing en progressieve MS. |
Andere ontstekingsroutes |
Orale remming van de IL-17AA/AF-route. |
Zena's onderzoeksprogramma; preklinisch, met klinische introductie gepland voor 2026. [5] |
Potentiële orale benadering van ontstekingsactiviteit; MS-voordeel vereist klinische evaluatie. |
Andere ontstekingsroutes |
Orale, hersenpenetrante TYK2-remming, gericht op cytokinesignalering via de JAK-STAT-route. |
Zena's onderzoeksprogramma; preklinisch, met klinische introductie gepland voor 2026. [5] |
Potentiële perifere en CZS-immuunmodulatie. |
Voor herstelstrategieën zijn differentiatie van oligodendrocytvoorlopercellen (OPC) en remyelinisatie belangrijke biologische doelstellingen. Programmaspecifieke mechanismen en klinische resultaten moeten de interpretatie van hun bijdrage aan functioneel herstel begeleiden.
Experimentele auto-immuunencefalomyelitis (EAE)-modellen worden geëvalueerd door middel van complementaire neurologische, pathologische en immuunuitlezingen.
1. Klinische score. Op gedrag gebaseerde scoring van neurologische tekorten en ernst van de ziekte is een kerneindpunt voor de werkzaamheid.
2. Histopathologie. Hematoxyline- en eosinekleuring (H&E) beoordeelt de infiltratie van ontstekingscellen in het ruggenmerg. Luxol Fast Blue (LFB)-kleuring evalueert demyelinisatie. Immunofluorescentie met behulp van gliaal fibrillair zuur eiwit (GFAP) en geïoniseerd calciumbindend adaptermolecuul 1 (IBA1) helpt bij het karakteriseren van astrocytische en microgliale reacties, geïnterpreteerd met morfologie, distributie en kwantitatieve metingen.
3. Immunologie en moleculaire biologie. Enzym-linked immunosorbent assay (ELISA), kwantitatieve PCR (qPCR), flowcytometrie, Western blotting en transcriptomische sequencing bieden aanvullende mechanistische en farmacodynamische informatie.
HKeyBio ontwikkelt EAE-modellen via een strategie die meerdere soorten, stammen, mechanismen en fenotypes van het ziekteverloop omvat. Het portfolio omvat cynomolgus makaken-, muis- en ratmodellen die zijn ontworpen om verschillende vragen in MS-gericht onderzoek te beantwoorden.
Tabel 3. HKeyBio EAE-modelportfolio
Soorten en stam |
EAE-model |
Modelkenmerken |
Cynomolgus makaak |
MOG35-55-geïnduceerde EAE |
T-cel-dominant |
Cynomolgus makaak |
MOG1–125-geïnduceerde EAE |
Betrokkenheid van B-cellen en T-cellen |
C57BL/6 muis |
MOG1-125-geïnduceerde B-cel-afhankelijke EAE |
Betrokkenheid van B-cellen en T-cellen |
C57BL/6 muis |
MOG35-55-geïnduceerde T-cel-afhankelijke EAE |
T-cel-dominant |
SJL-muis |
PLP-geïnduceerde relapsing-remitting EAE |
Relapsing-remitting cursus |
NOD-muis |
MOG-geïnduceerde EAE met een secundair progressief beloop |
Progressieve ziekteverloopkenmerken |
Lewis-rat |
MBP-geïnduceerde EAE |
T-cel-dominant |
MOG, myeline-oligendrocytglycoproteïne; PLP, proteolipide-eiwit; MBP, myeline basiseiwit. Modelselectie moet het therapeutische mechanisme, de soortfarmacologie, het ziekteverloop en de eindpunten weerspiegelen die relevant zijn voor de ontwikkelingsvraag. Verschillende EAE-modellen bieden aanvullende informatie over menselijke MS.
Auteur: Irene | Wetenschappelijke beoordeling: Ding Ying | Redacteur: Jing Yan
HKeyBio is een preklinische contractonderzoeksorganisatie die gespecialiseerd is in in vivo werkzaamheidsdiensten voor auto-immuunziekten. Het technische kernteam heeft meer dan 20 jaar ervaring in de ontwikkeling van auto-immuungeneesmiddelen. Het bedrijf is ISO 9001-gecertificeerd en beschikt over moleculaire, cellulaire, pathologische, kleine dieren- en analytische testfaciliteiten in het Suzhou Industrial Park, en onderzoeksfaciliteiten voor niet-menselijke primaten in Guangxi en Suzhou.
HKeyBio heeft ongeveer 60 medewerkers, met projectleiders met een master- of doctoraatsdiploma. Het team heeft ervaring met het ondersteunen van meer dan 300 aanvragen voor nieuwe geneesmiddelen (IND) en helpt partners complexe vragen te beantwoorden tijdens de ontwikkeling van auto-immuungeneesmiddelen en de indiening ervan bij de regelgeving.
· Meer dan 30 niet-menselijke primaatmodellen van auto-immuunziekten.
· Meer dan 300 diermodellen van auto-immuunziekten.
· Ervaring met het ondersteunen van meer dan 300 IND-aanvragen voor auto-immuunziekten.
[1] Lublin FD et al. Het klinische beloop van multiple sclerose definiëren: de herzieningen van 2013. Neurologie. 2014. Bron
[2] Herbaseline geen bewijs van ziekteactiviteit (NEDA-3) als voorspeller van het ziekteverloop op de lange termijn in een Noorse multiple sclerosepopulatie. Bron
[3] Novartis. FDA keurt Kesimpta (ofatumumab) goed voor recidiverende multiple sclerose. 20 augustus 2020. Bron
[4] Stanford. IDP-023 g-NK-cellen plus ocrelizumab bij progressieve multiple sclerose. NCT06677710. Bron
[5] Zenas BioPharma. Fase 2 MoonStone resulteert in recidiverende multiple sclerose. 27 oktober 2025. Bron
[6] Merck KGaA. Update van fase III-resultaten voor evobrutinib bij recidiverende multiple sclerose. 5 december 2023. Bron
[7] Gerandomiseerde onderzoeken met elezanumab breidden de zorgstandaard bij relapsing en progressieve multiple sclerose uit. Ann Neurol. 2025; 98: 590–602. Bron
