Comentario de la industria HKeyBio

Ratones humanizados o modelos NHP: ¿cómo elegir?

Preguntas y respuestas de HKeyBio 51 | Selección de modelos en torno a la evidencia necesaria

Publicado originalmente en chino el 8 de septiembre de 2026. Este comentario refleja la información disponible al 8 de septiembre de 2026.

P1. Si un candidato no se une al ratón objetivo, ¿deberíamos elegir ratones humanizados o NHP?

A1. Elija según la evidencia que falta en la decisión actual, en lugar de una jerarquía de modelos.

Los ratones humanizados abordan principalmente los mecanismos de eficacia y la heterogeneidad del paciente en el contexto de objetivos humanos o células inmunes humanas. Los modelos de primates no humanos (NHP) abordan principalmente la exposición sistémica, la distribución tisular, la farmacodinámica sistémica (PD) y la seguridad en una especie farmacológicamente relevante. Ambos pueden complementarse, pero no son intercambiables en varios entornos críticos.

P2. ¿Puede el candidato atacar al objetivo humano y alterar un circuito inmunológico humano específico?

A2. Priorice un modelo de ratón humanizado que coincida con el mecanismo, como un modelo de células madre hematopoyéticas (HSC), un modelo de células mononucleares de sangre periférica (PBMC) o un modelo que incorpore tejido humano o un objetivo humano. La clave no es simplemente la presencia de células humanas: las células diana, el sitio del tejido, la fuente del donante y el método de inducción de la enfermedad deben respaldar el mecanismo que se está midiendo. Las diferencias entre los modelos humanizados también importan.

Los modelos Hu-PBMC se pueden establecer con relativa rapidez y apoyan predominantemente respuestas inmunes periféricas maduras, particularmente respuestas de células T. Sin embargo, la enfermedad xenogénica de injerto contra huésped (xeno-GVHD) puede limitar la ventana experimental, lo que hace que estos modelos no sean adecuados para algunos estudios de eficacia o seguridad a largo plazo.

Los modelos Hu-HSC pueden generar células T, células B y algunas células mieloides. Sin embargo, la reconstitución mieloide humana, el apoyo de citoquinas, la maduración inmune y la restricción del antígeno leucocitario humano (HLA) dependen de la cepa del huésped y del método de humanización. Los modelos Hu-BLT (médula ósea-hígado-timo) incorporan tejido de hígado y timo humanos junto con HSC, lo que proporciona un entorno de desarrollo de células T con restricción de HLA humano. Su construcción es más compleja, con limitaciones adicionales relacionadas con el abastecimiento de tejidos, la reproducibilidad y los plazos de estudio.

 Figura 1. Construcción de modelos de ratón Hu-PBMC/PBL, Hu-HSC y Hu-BLT. PBMC, célula mononuclear de sangre periférica; PBL, linfocitos de sangre periférica. Reproducido de Chen et al. [1], Figura 2, bajo CC BY. © 2022 Chen y otros.

P3. ¿Puede una especie relevante establecer una relación exposición-respuesta que informe la selección de dosis, PK/PD y toxicología sistémica?

A3. Evalúe la relevancia de las especies de NHP a través de la unión, la actividad funcional, los perfiles de expresión, la reactividad cruzada, la farmacocinética (PK) y el riesgo de inmunogenicidad. Cuando sea necesario, incluya la ocupación del receptor, la distribución tisular y los efectos de los anticuerpos antidrogas (ADA) o la inmunogenicidad en la interpretación. El uso de NHP está científicamente justificado cuando la especie tiene suficiente relevancia farmacológica objetivo y funcional para el candidato y la pregunta del estudio requiere una fisiología sistémica intacta.

P4. ¿Pueden los ratones humanizados o los modelos NHP establecer directamente la seguridad clínica?

A4. Ninguno de los dos puede responder a esa pregunta de forma independiente.

La evidencia de seguridad debe integrar estudios de células o tejidos humanos in vitro, la relevancia de las especies, los modelos in vivo, la exposición y el conocimiento existente del mecanismo o clase terapéutica. Este es un marco científico para combinar evidencia; no significa que todos los programas deban seguir el mismo paquete de estudios con animales. Para los productos farmacéuticos derivados de la biotecnología, la selección de especies regulatorias y el paquete no clínico deben considerarse a la luz de ICH S6(R1), los atributos del candidato y la etapa de desarrollo. [2]

Tabla 1. Ratones humanizados y NHP: fortalezas complementarias y límites de la evidencia.

P5. ¿Cuándo no podrán los ratones humanizados y los NHP reemplazarse entre sí?

A5. Cinco situaciones ilustran por qué la selección del modelo debe seguir la pregunta y el mecanismo.

1. El candidato se une al objetivo humano pero no a la contraparte del NHP.

Si el candidato se une al objetivo humano pero no a su contraparte de NHP, los NHP generalmente no pueden evaluar de manera confiable la eficacia, los cambios en la EP o la toxicidad mediada por ese objetivo. Por lo tanto, un resultado negativo de NHP no establece la ausencia de actividad farmacológica o riesgo objetivo en humanos. La evidencia más apropiada puede provenir de sistemas humanos in vitro, ratones humanizados con mecanismos compatibles o ratones objetivo humanos, y moléculas sustitutas o modelos alternativos respaldados por puentes farmacológicos adecuados.

El objetivo central es integrar evidencia que demuestre si el candidato tiene la actividad farmacológica prevista y los riesgos potenciales en el contexto del objetivo humano.

2. El candidato se une al objetivo de NHP, pero la actividad funcional difiere sustancialmente

La unión al objetivo de NHP no establece, por sí sola, que los NHP sean una especie farmacológicamente relevante. Incluso cuando la afinidad de unión es similar para los objetivos humanos y NHP, las diferencias sustanciales en la actividad funcional celular, la relación entre la ocupación y el efecto del receptor o las respuestas de PD posteriores pueden alterar la interpretación de la dosis, la eficacia y el margen de seguridad in vivo.

Por lo tanto, la vinculación es el primer paso para evaluar la relevancia de las especies. También es necesario determinar si esta unión produce una farmacología funcional suficientemente comparable a la del ser humano. Cuando la relevancia funcional aún es incierta, una evaluación puente funcional enfocada puede aclarar si un estudio más amplio del NHP es el siguiente paso más informativo. [2]

3. El ratón humanizado carece de células inmunitarias clave o de componentes tisulares.

La humanización no significa que se haya reconstruido todo el sistema inmunológico humano. Si el candidato depende de células mieloides humanas, células inmunes residentes en tejidos o un microambiente tisular específico asociado a una enfermedad, el modelo seleccionado debe reproducir adecuadamente esos componentes. El alto injerto general de células inmunes humanas por sí solo no justifica interpretar un fenotipo observado como evidencia del mecanismo clínico.

Primero establezca si las células, los tejidos y las vías de señalización que determinan la acción del fármaco están presentes y son funcionales en el modelo. Ésta es la base para una interpretación mecanicista más confiable de sus cambios en la PD.

4. El riesgo implica una activación inmune específica de los humanos.

Incluso una especie de NHP farmacológicamente relevante puede no identificar todos los riesgos inmunológicos específicos del ser humano. Las diferencias entre humanos y NHP en la expresión objetivo dentro de subconjuntos clave de células inmunes, la distribución de receptores o los umbrales de activación pueden limitar la capacidad de una respuesta farmacológica de NHP para advertir sobre la activación inmune humana o la liberación de citoquinas.

Dichos programas generalmente requieren evidencia humana in vitro integrada, incluidos ensayos funcionales de sangre total o PBMC, ensayos de liberación de citoquinas y estudios funcionales y de ocupación de receptores. Los modelos de ratón humanizados apropiados pueden proporcionar evidencia in vivo complementaria cuando sea necesario. Estos enfoques abordan diferentes niveles de la cuestión; ningún modelo por sí solo puede establecer de forma independiente la seguridad humana.

5. El programa requiere un margen de seguridad sistémico a largo plazo

Para la exposición a largo plazo, la repetición de dosis y los riesgos de seguridad sistémica en múltiples órganos, los ratones humanizados generalmente tienen dificultades para reemplazar los estudios sistémicos en una especie farmacológicamente relevante. La fisiología del huésped, la madurez del sistema inmunológico, el microambiente tisular y la ventana limitada de GVHD en algunos modelos limitan su capacidad para servir como única base para la evaluación de la seguridad sistémica a largo plazo.

Por el contrario, los NHP no pueden reemplazar los estudios mecanicistas centrados en las diferencias entre donantes humanos, antecedentes de HLA humanos u objetivos humanos específicos. La seguridad sistémica a largo plazo y los mecanismos humanos específicos a menudo requieren evidencia de diferentes modelos, integrados en la evaluación preclínica general.

 Figura 2. Cinética de reconstitución de células inmunitarias específicas del donante en ratones NSG injertados con HSC CD34+. Los paneles A a G muestran células CD45+, células B, células T totales, células T CD4+ y CD8+, células NK y células CD56+CD3+ etiquetadas como 'NK-T' en el estudio original. Reproducido de Rajagopal et al. [3], Figura 1, bajo CC BY. © 2026 Rajagopal, Ieong, Mate y Vessillier.

P6. Si el candidato no se une al ratón objetivo, ¿cómo podemos elegir con confianza entre ratones humanizados y NHP?

A6. Paso A: construir un mapa de relevancia de especies

Evaluar la secuencia, unión, función celular, expresión tisular y exposición esperada en humanos, ratones y macacos cynomolgus o rhesus, según corresponda. La homología de secuencia o el resultado de una resonancia de plasmón superficial (SPR) de un solo punto no definen por sí solos una especie relevante.

B. Luego seleccione el paquete de evidencia mínimo suficiente.

Los ratones humanizados abordan mecanismos humanos e hipótesis de eficacia; Los PNH abordan cuestiones sistémicas en una especie relevante; Los sistemas humanos in vitro añaden evidencia causal a nivel de tejido o célula. Cada modelo debe tener una pregunta principal clara, un criterio de valoración principal y una interpretación de un resultado negativo o fallido. Los tres enfoques no son necesariamente necesarios. La pregunta práctica es: ¿qué pruebas críticas aún faltan para la próxima decisión de ir o no?

C. Definir los límites de evidencia de cada modelo antes del estudio.

Por ejemplo: 'Este estudio respalda los cambios de PD solo en el contexto de la reconstitución de PBMC humanas' o 'Este estudio no respalda la inferencia sobre la seguridad humana a largo plazo'. Definir lo que el modelo puede y no puede responder antes de que comience un estudio es más importante que confiar en explicaciones de resultados positivos o negativos una vez finalizado.

La selección del modelo reúne una cadena de evidencia coherente en cinco niveles: objetivo, células, tejido, exposición y riesgo. HKeyBio, el especialista en modelos de enfermedades autoinmunes, puede combinar estudios humanizados de ratones, NHP, funcionales in vitro humanos y PK/PD en torno a la relevancia de la especie candidata, el mecanismo de la enfermedad y la etapa de desarrollo. El objetivo es diseñar el paquete mínimo de evidencia suficiente para la próxima decisión. Nuestro enfoque se extiende más allá de qué modelo animal seleccionar hasta la pregunta específica que cada modelo debe responder para el desarrollo de candidatos.

Referencias

[1] Chen J, Liao S, Xiao Z, et al. El desarrollo y mejora de ratones inmunodeficientes y modelos de ratones con sistema inmunológico humanizado. Inmunol frontal. 2022;13:1007579. Fuente

[2] PCI. S6(R1): Evaluación de seguridad preclínica de productos farmacéuticos derivados de la biotecnología. 2011. Fuente

[3] Rajagopal D, Ieong KS, Mate R, Vessillier S. Evaluación de un panel de anticuerpos de referencia para la predicción de la liberación de citoquinas en modelos de ratones humanizados in vivo. Inmunol frontal. 2026;17:1736130. Fuente

Autor: Departamento de Marketing de HKeyBio | Revisión científica: Jing Yan | Editor: Wang Shuyan

Acerca de HKeyBio

HKeyBio, el especialista en modelos de enfermedades autoinmunes, es una organización de investigación por contrato (CRO) preclínica centrada en enfermedades autoinmunes y alérgicas, que brinda servicios de eficacia in vivo de extremo a extremo. Su equipo técnico central tiene más de 20 años de experiencia en todo el proceso de desarrollo de fármacos autoinmunes. La empresa cuenta con la certificación ISO 9001 y opera instalaciones de pruebas moleculares, celulares, de patología, de animales pequeños y analíticas en el Parque Industrial de Suzhou, junto con sitios de investigación de NHP en Suzhou y Guangxi. Tiene cerca de 80 empleados, y los líderes de proyecto tienen títulos de maestría o doctorado. El equipo ha acumulado experiencia respaldando más de 500 aplicaciones de nuevos medicamentos en investigación (IND) en enfermedades autoinmunes y ayuda a abordar desafíos complejos en el desarrollo de medicamentos y la presentación regulatoria.

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