Vistas: 0 Autor: Editor del sitio Hora de publicación: 2026-11-03 Origen: Sitio
Preguntas y respuestas de Xiaohe 33 | Evaluación clínica y enfoques terapéuticos
Publicado originalmente en chino el 4 de diciembre de 2025. Este comentario refleja la información disponible al 4 de diciembre de 2025.
La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad desmielinizante inflamatoria inmunomediada del sistema nervioso central (SNC). Comúnmente comienza en la edad adulta temprana, a menudo entre los 20 y los 40 años, y es más común en mujeres. La frecuencia varía según las regiones geográficas y las poblaciones, observándose generalmente una mayor prevalencia en latitudes más altas.
La EM remitente-recurrente (EMRR), la EM secundaria progresiva (EMSP) y la EM primaria progresiva (EMPP) describen los principales cursos de la enfermedad. El síndrome radiológicamente aislado (RIS) y el síndrome clínicamente aislado (CIS) describen imágenes distintas o presentaciones clínicas iniciales que requieren una evaluación diagnóstica adecuada. Los términos históricos 'benigno' y 'maligno' describen la gravedad o el curso de la enfermedad en lugar de fenotipos centrales equivalentes. [1]
Tabla 1. Presentaciones clínicas y evolución de la enfermedad de la EM.
Agrupamiento |
Tipo |
Características clínicas y patológicas. |
Observaciones de investigación que requieren confirmación de la fuente |
Presentaciones iniciales |
RIS |
Lesiones en resonancia magnética sugestivas de desmielinización sin un evento clínico desmielinizante correspondiente. |
Aumento de la expresión de HLA-DRB5 y STAT6 en la región del quiasma óptico. |
Presentaciones iniciales |
CEI |
Un primer evento clínico desmielinizante que dure al menos 24 horas, sin que de otro modo cumpla con los criterios de diagnóstico de EM; El riesgo posterior varía según la resonancia magnética, los hallazgos del LCR y el seguimiento. |
bandas oligoclonales del LCR; Aumento de la expresión de CD163 e IGHG1 en la sustancia blanca de apariencia normal (NAWM). |
Principales cursos de enfermedades |
RRMS |
Las recaídas se alternan con una recuperación parcial o completa; La infiltración periférica de células inmunes es prominente en las lesiones inflamatorias tempranas. |
Proteínas de choque térmico lesionales HSPA1A/B y aumento de CXCL12. |
Principales cursos de enfermedades |
SPMS |
Incapacidad progresiva después de un curso inicialmente remitente-recurrente; las lesiones crónicas se acumulan y la reparación de los tejidos se vuelve menos eficaz. |
Aumento de CXCL2 y SNHG15 en los márgenes de la lesión; aumento de la heterogeneidad de los oligodendrocitos. |
Principales cursos de enfermedades |
PPMS |
Progresión desde el inicio, que comúnmente se presenta después de los 40 años; La afectación de la materia gris es una característica patológica importante. |
Señalización de TNF de materia gris y pérdida selectiva de neuronas positivas para CUX2. |
Descriptores históricos |
EM benigna |
Discapacidad relativamente pequeña después de una enfermedad de duración prolongada, a menudo evaluada después de aproximadamente 15 años; la descripción no garantiza un rumbo futuro estable. |
Metilación normal del gen BCL2L2 asociado a la supervivencia de oligodendrocitos. |
Descriptores históricos |
EM maligna |
Un curso rápidamente agresivo con discapacidad grave y afectación de múltiples sistemas neurológicos. |
Aumento de la expresión de la familia HLA y alteración de la señalización de STAT6-TGF-β. |
Las observaciones moleculares en la columna final son pistas de investigación presentadas en este artículo, en lugar de pruebas de diagnóstico específicas de subtipo establecidas. Su interpretación depende del tejido, la cohorte y los métodos experimentales utilizados.
La tasa de recaída anualizada (ARR), la Escala Ampliada del Estado de Discapacidad (EDSS) y la resonancia magnética (MRI) son medidas centrales de la actividad de la enfermedad y la discapacidad. Las evaluaciones complementarias incluyen el compuesto funcional de esclerosis múltiple (MSFC), pruebas de líquido cefalorraquídeo (LCR) y medidas cognitivas como la prueba de modalidades de dígitos y símbolos (SDMT).
La monitorización clínica y de resonancia magnética periódica respalda la evaluación de que no hay evidencia de actividad de la enfermedad (NEDA). La definición NEDA-3 comúnmente utilizada no comprende recaídas, ni progresión confirmada de la discapacidad ni nueva actividad de resonancia magnética. Los biomarcadores pueden proporcionar información adicional. Las evaluaciones funcionales y cognitivas ayudan a caracterizar los efectos en la vida diaria y la calidad de vida. [2]
El desarrollo de la EM abarca un tratamiento establecido dirigido a las células B, enfoques de investigación para la función de las células B y la reconstitución inmune, la modulación de la inmunidad innata y estrategias para la reparación neuronal. La Tabla 2 conserva las categorías y los programas representativos discutidos aquí, con mecanismos y estado histórico aclarados cuando hay evidencia disponible. El estado se refiere a la información disponible al 4 de diciembre de 2025.
Tabla 2. Enfoques y programas terapéuticos representativos
Categoría |
Mecanismo y características. |
Terapia representativa y estado histórico. |
Justificación de la población o el desarrollo |
Agotamiento de células B establecido |
Anticuerpo anti-CD20 que agota las células B positivas para CD20. |
Ofatumumab; Terapia subcutánea aprobada. [3] |
Formas recurrentes de EM; la autoadministración ofrece comodidad. |
terapia con células g-NK |
Células asesinas naturales alogénicas deficientes en FcεRIγ; estudiado con tratamiento con anticuerpos. |
IDP-023; Estudio de fase 1b con IL-2 y ocrelizumab. [4] |
EM refractaria primaria y secundaria progresiva; seguridad y actividad biológica bajo evaluación. |
Modulación funcional de células B |
La co-compromiso de CD19 y FcγRIIb inhibe la actividad de las células B sin agotamiento. |
obexelimab; fase 2 Piedra Lunar. Los resultados iniciales se anunciarán en octubre de 2025; Luego se esperan resultados de 24 semanas para el primer trimestre de 2026. [5] |
EM recurrente; Regulación funcional de las células B. |
inhibición de BTK |
Modula la señalización de las células B y mieloides; La actividad del SNC depende de la molécula. |
tolebrutinib, evobrutinib y orelabrutinib; Los programas individuales tienen distintas historias de desarrollo. Los ensayos de fase 3 de evobrutinib no cumplieron sus criterios de valoración principales. [6] |
EM recurrente o progresiva, según el programa; Mecanismos inmunes periféricos y del SNC. |
Terapia con células CAR-T |
El agotamiento dirigido por CD19 pretende permitir cambios sostenidos en la inmunidad de las células B. |
YTB323; investigación clínica temprana. |
EM refractaria o altamente activa; El perfil beneficio-riesgo sigue bajo evaluación. |
Autotrasplante de células madre |
Acondicionamiento seguido de un autotrasplante de células madre hematopoyéticas (aHSCT) para apoyar la reconstitución inmune. |
TCMH; una opción para pacientes seleccionados. |
Pacientes cuidadosamente seleccionados con enfermedad altamente activa. |
Inhibición de CSF-1R |
Modulación en investigación de la supervivencia o función microglial. |
AXS-02; La identidad del programa y el estado clínico temprano requieren confirmación. |
Enfoque progresivo propuesto para la EM dirigido a procesos inmunes innatos y neurodegenerativos. |
Protección y reparación neuronal |
Elezanumab se une a la molécula guía repulsiva A (RGMa), un regulador de la regeneración neuronal. |
elezanumab; Los estudios de fase 2 RADIUS-R y RADIUS-P no cumplieron con sus criterios de valoración principales. [7] |
Investigado para la recuperación funcional en EM recurrente y progresiva. |
Otras vías inflamatorias |
Inhibición de la vía oral IL-17AA/AF. |
Programa de investigación Zenas; preclínico, con entrada clínica prevista para 2026. [5] |
Posible abordaje oral de la actividad inflamatoria; El beneficio para la EM requiere una evaluación clínica. |
Otras vías inflamatorias |
Inhibición oral de TYK2, penetrante en el cerebro, dirigida a la señalización de citoquinas a través de la vía JAK-STAT. |
Programa de investigación Zenas; preclínico, con entrada clínica prevista para 2026. [5] |
Potencial modulación inmune periférica y del SNC. |
Para las estrategias de reparación, la diferenciación y remielinización de las células precursoras de oligodendrocitos (OPC) son objetivos biológicos importantes. Los mecanismos específicos del programa y los resultados clínicos deben guiar la interpretación de su contribución a la recuperación funcional.
Los modelos experimentales de encefalomielitis autoinmune (EAE) se evalúan mediante lecturas neurológicas, patológicas e inmunes complementarias.
1. Puntuación clínica. La puntuación basada en el comportamiento de los déficits neurológicos y la gravedad de la enfermedad es un criterio de valoración fundamental de la eficacia.
2. Histopatología. La tinción con hematoxilina y eosina (H&E) evalúa la infiltración de células inflamatorias en la médula espinal. La tinción con Luxol Fast Blue (LFB) evalúa la desmielinización. La inmunofluorescencia que utiliza proteína ácida fibrilar glial (GFAP) y la molécula adaptadora de unión al calcio ionizada 1 (IBA1) ayuda a caracterizar las respuestas astrocíticas y microgliales, interpretadas con morfología, distribución y medidas cuantitativas.
3. Inmunología y biología molecular. El ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA), la PCR cuantitativa (qPCR), la citometría de flujo, la transferencia Western y la secuenciación transcriptómica proporcionan información mecanicista y farmacodinámica complementaria.
HKeyBio desarrolla modelos de EAE a través de una estrategia que abarca múltiples especies, cepas, mecanismos y fenotipos del curso de la enfermedad. Su cartera incluye modelos de macaco cynomolgus, ratón y rata diseñados para abordar diferentes cuestiones en la investigación orientada a la EM.
Tabla 3. Portafolio de modelos HKeyBio EAE
Especie y cepa |
modelo EAE |
Características del modelo |
macaco cangrejero |
EAE inducida por MOG35-55 |
células T dominantes |
macaco cangrejero |
EAE inducida por MOG1-125 |
Afectación de células B y células T |
Ratón C57BL/6 |
EAE dependiente de células B inducida por MOG1-125 |
Afectación de células B y células T |
Ratón C57BL/6 |
EAE dependiente de células T inducida por MOG35-55 |
células T dominantes |
ratón SJL |
EAE remitente-recurrente inducida por PLP |
Curso remitente-recurrente |
NOD ratón |
EAE inducida por MOG con un curso progresivo secundario |
Características progresivas del curso de la enfermedad. |
rata lewis |
EAE inducida por MBP |
células T dominantes |
MOG, glicoproteína de oligodendrocitos de mielina; PLP, proteína proteolípida; MBP, proteína básica de mielina. La selección del modelo debe reflejar el mecanismo terapéutico, la farmacología de la especie, el curso de la enfermedad y los criterios de valoración relevantes para la cuestión del desarrollo. Diferentes modelos de EAE proporcionan información complementaria sobre la EM humana.
Autor: Irene | Revisión científica: Ding Ying | Editor: Jing Yan
HKeyBio es una organización de investigación por contrato preclínica que se especializa en servicios de eficacia in vivo para enfermedades autoinmunes. Su equipo técnico principal aporta más de 20 años de experiencia en el desarrollo de fármacos autoinmunes. La empresa cuenta con la certificación ISO 9001 y cuenta con instalaciones de pruebas moleculares, celulares, de patología, de animales pequeños y analíticas en el Parque Industrial de Suzhou, e instalaciones de investigación de primates no humanos en Guangxi y Suzhou.
HKeyBio tiene aproximadamente 60 empleados, y los líderes de proyecto tienen títulos de maestría o doctorado. El equipo tiene experiencia en respaldar más de 300 aplicaciones de nuevos medicamentos en investigación (IND) y ayuda a los socios a abordar preguntas complejas durante el desarrollo de medicamentos autoinmunes y la presentación regulatoria.
· Más de 30 modelos de enfermedades autoinmunes en primates no humanos.
· Más de 300 modelos animales de enfermedades autoinmunes.
· Experiencia en soporte de más de 300 aplicaciones IND de enfermedades autoinmunes.
[1] Lublin FD et al. Definición del curso clínico de la esclerosis múltiple: las revisiones de 2013. Neurología. 2014. Fuente
[2] Rebaseline no hay evidencia de actividad de la enfermedad (NEDA-3) como predictor del curso de la enfermedad a largo plazo en una población noruega con esclerosis múltiple. Fuente
[3] Novartis. La FDA aprueba Kesimpta (ofatumumab) para la esclerosis múltiple recurrente. 20 de agosto de 2020. Fuente
[4] Stanford. Células IDP-023 g-NK más ocrelizumab en la esclerosis múltiple progresiva. NCT06677710. Fuente
[5]Zenas BioPharma. La fase 2 de MoonStone produce esclerosis múltiple recurrente. 27 de octubre de 2025. Fuente
[6] Merck KGaA. Actualización sobre los resultados de la fase III de evobrutinib en la esclerosis múltiple recidivante. 5 de diciembre de 2023. Fuente
[7] Se agregaron estudios aleatorios de elezanumab al estándar de atención en la esclerosis múltiple recurrente y progresiva. Ana Neurol. 2025;98:590–602. Fuente
