Modality Series 06 | Նոր փոփոխականներ խորը B-բջիջների կրճատման մեջ աուտոիմուն հիվանդությունների համար

Սկզբնապես հրապարակվել է չինարենով 2026 թվականի հոկտեմբերի 20-ին: Այս մեկնաբանությունում արտացոլված են 2026 թվականի հոկտեմբերի 20-ի դրությամբ հասանելի տեղեկությունները:

HKeyBio-ի ընդունումը: Այն, ինչ սկզբունքորեն փոխվում է in vivo T-բջիջների ներգրավիչները (TCEs) ոչ թե այն մեխանիզմն է, որով T բջիջները վերացնում են B բջիջները, այլ այն, թե ինչպես է ստեղծվում թերապևտիկ TCE բացահայտումը հիվանդի ներսում: Սուրհանդակային ՌՆԹ (mRNA) փաթեթավորված լիպիդային նանոմասնիկներում (LNPs) թույլ է տալիս հիվանդի սեփական բջիջներին ժամանակավոր կերպով արտադրել TCE սպիտակուց՝ ստեղծելով աստիճանաբար աճող ազդեցություն, որը պահպանվում է որոշակի ժամանակահատվածում: ABO2203-ը տրամադրում է նախնական մարդկային ապացույցներ և մնում է վաղ կլինիկական զարգացման փուլում: Նրա ներուժը որպես խրոնիկ աուտոիմուն հիվանդությունների արտադրանք կախված կլինի նրանից, թե արդյոք in vivo արտահայտությունը կարող է առաջացնել B-բջիջների խորը սպառման համար բավարար ազդեցություն և մնալ հետևողական, կանխատեսելի, վերարտադրելի և ի վիճակի է նվազեցնելու, ինչպես նախատեսված է:

2026 թվականի հոկտեմբերի 2-ին Abogen Biosciences-ը հայտարարեց լիցենզավորման և օպցիոն համաձայնագրի մասին Novartis-ի հետ, որը ծածկում է ՌՆԹ-ով կոդավորված թերապիաները: Համաձայնագրի համաձայն՝ Novartis-ը կստանա ABO2203-ի համաշխարհային բացառիկ արտոնագիր, ինչպես նաև Abogen-ի RNA հարթակից լրացուցիչ ծրագրեր լիցենզավորելու տարբերակներ: Համաձայնագիրը նախատեսում էր 575 միլիոն ԱՄՆ դոլարի կանխավճար և մինչև մոտ 7,2 միլիարդ ԱՄՆ դոլար պոտենցիալ կարևորագույն վճարումներ, եթե իրականացվեին ծրագրերի բոլոր տարբերակները և կատարվեին համաձայնեցված զարգացման, կարգավորող և առևտրային հանգրվանները: Հայտարարության պահին գործարքը պահպանվում էր փակման սովորական պայմաններով, ներառյալ պահանջվող կարգավորող թույլտվությունները: Վերնագրի գործարքի արժեքից բացի, տարբերակիչ հատկանիշը եղանակն է. ABO2203-ը տրամադրում է mRNA, որը կոդավորում է CD19 × CD3 TCE, այլ ոչ թե նախապես արտադրված TCE սպիտակուցը:

01 Ի՞նչ է իրականում in vivo TCE-ն:

Խստորեն ասած, սովորական սպիտակուցային TCE-ները նույնպես գործում են in vivo-ում: Այս հոդվածում «in vivo TCE»-ն մասնավորապես վերաբերում է TCE կոդավորող նուկլեինաթթվի կիրառմանը, որը թույլ է տալիս հիվանդի բջիջներին սինթեզել և արտազատել մոլեկուլը սահմանափակ ժամանակով: ABO2203-ը փոխանցում է mRNA-ն LNP-ների միջոցով: Ստացված CD19 × CD3 TCE-ն հավաքագրում է էնդոգեն T բջիջները դեպի CD19-դրական B բջիջներ՝ հնարավորություն տալով նպատակային սպառումը: Լիցենզավորման հայտարարության մեջ նշվում է ՌՆԹ-ով կոդավորված այս եղանակը՝ որպես Novartis-ի համաձայնագրի առանցքը: [1]

Այս եղանակը պետք է նաև տարբերվի in vivo CAR-T-ից: In vivo CAR-T-ն տրամադրում է գենետիկական տեղեկատվություն, որը կոդավորում է քիմերային հակագենի ընկալիչը (CAR) դեպի T բջիջներ՝ փոխակերպելով դրանցից մի քանիսը CAR-արտահայտող էֆեկտոր բջիջների: In vivo TCE-ն գենետիկորեն չի մշակում T բջիջները. Փոխարենը, արտահայտված TCE-ն թույլ է տալիս իմունային սինապսի ձևավորումը էնդոգեն T բջիջների և թիրախային բջիջների միջև: Երկու in vivo ռազմավարությունները կարող են շրջանցել սովորական ex vivo բջիջների արտադրության գործընթացը, սակայն դրանց ակտիվ թերապևտիկ սուբյեկտները, ֆարմակոկինետիկան, համառությունը և ռիսկի աղբյուրները տարբերվում են:

Աղյուսակ 1. Հիմնական տարբերությունները T-բջիջների վերահղման երեք եղանակների միջև

Այս տարբերությունները որոշում են, թե ինչպես պետք է գնահատվեն թեկնածուները: Սպիտակուցի TCE-ի համար կիրառվող դոզան ուղղակիորեն ներկայացնում է ներմուծված սպիտակուցի քանակը: In vivo TCE-ի համար mRNA դոզան միայն մեկնարկային մուտքն է: Իրական ազդեցությունը կախված է նրանից, թե որ բջիջներն են ընդունում LNP-ները, թարգմանության արդյունավետությունը, արտահայտման տևողությունը, սեկրեցիայի արդյունավետությունը և հենց TCE սպիտակուցի կիսամյակը: Համապատասխանաբար, mRNA-ի միկրոգրամների քանակը չի կարող ուղղակիորեն համեմատվել սպիտակուցային TCE-ների կամ CAR-T բջիջների չափաբաժինների հետ:

02 Ի՞նչ է ցույց տվել ABO2203-ը մինչ այժմ:

Սեպտեմբերի 18-ին Cell-ը հրապարակեց ABO2203-ի առցանց զեկույցը հրակայուն երկրորդային իմունային թրոմբոցիտոպենիայի (ITP) վերաբերյալ: Բուժված բոլոր երեք հիվանդներն էլ զգացել են ծայրամասային B-բջիջների արագ և ամբողջական սպառում, ինչպես նաև ոսկրածուծում նկատվել է կայուն սպառում: Վեց ամսվա ընթացքում հետազոտողները զեկուցել են թրոմբոցիտների կայուն վերականգնման, սերոլոգիական մարկերների բարելավման և հիվանդության ակտիվության նվազեցման մասին: Զեկուցված անբարենպաստ իրադարձությունները եղել են 1-ին կամ 2-րդ աստիճանի, և ցիտոկինի արտազատման համախտանիշ (CRS) չի նկատվել: Բ բջիջները, որոնք վերադառնում էին սպառվելուց հետո, հիմնականում անցումային և միամիտ պոպուլյացիաներ էին, որոնք վաղ պատուհան էին տալիս իմունային վերականգնման համար[2]:

Այս դիտարկումները նշում են իրագործելիության նախնական փուլը. mRNA-LNP համակարգը կարող է մարդկանց մոտ դեղաբանական ակտիվ TCE սպիտակուց առաջացնել և հասնել B-բջիջների խորը սպառման ինչպես արյան, այնպես էլ ոսկրածուծի մեջ: Ուսումնասիրությունը նաև առաջարկում է պոտենցիալ կարևոր ֆարմակոկինետիկ (PK) հատկանիշ: Բջջային կլանումը և թարգմանությունը հետաձգում են մինչև TCE ազդեցության զարգացումը. այդ ուշացումը կարող է ապահովել PK բուֆեր ցիտոկինի վաղ արտազատման դեմ: Կենդանիների համեմատական ​​ուսումնասիրությունները և վաղ մարդկանց ՊԿ և անվտանգության դիտարկումները նախնական աջակցություն են տրամադրում այս մեխանիզմին: Ավելի մեծ խմբերն ավելի կհստակեցնեն այս ազդեցության օրինաչափության անվտանգության բնութագրերը՝ կապված սպիտակուցային TCE-ների հետ: [2]

EULAR 2026-ին ներկայացված համառոտագիրը տրամադրեց ավելի լայն նախնական տեղեկատվություն: 2025 թվականի դեկտեմբերի 16-ի դրությամբ գրանցվել է հրակայուն աուտոիմուն հիվանդություններով 15 հիվանդ։ Բոլոր ինը հիվանդները, ովքեր ստացել են 120 մկգ մեկնարկային դոզան, ցույց են տվել չափելի TCE արտահայտություն: Շիճուկում TCE կոնցենտրացիայի գագաթնակետին հասնելու հաղորդված ժամանակը չորս օր էր, վերջնական կիսամյակը 7,3 օր: Համառոտագրում չկա CRS, իմունային էֆեկտոր բջիջների հետ կապված նեյրոտոքսիկության համախտանիշ (ICANS) կամ հեպատոտոքսիկություն: Այս միջանկյալ դիտարկումները շարունակական վաղ փուլի, մեկ ձեռքով ուսումնասիրությունից լրացնում են վեցամսյա արդյունքները Բջջում հաղորդված երեք ITP հիվանդների մոտ: [3,4]

Այս բացահայտումները ապահովում են վաղ կլինիկական իրագործելիության կարևոր ապացույցներ: ITP երեք դեպքերը նպաստում են մարդու տվյալներին B-բջիջների խորը սպառման, թրոմբոցիտների վերականգնման և B-բջիջների վերականգնման վերաբերյալ: Ավելի մեծ խմբերը և ավելի երկար հետևողականությունը թույլ կտան ավելի ամբողջական գնահատել տեւական ռեմիսիան, վարակները, իմունոգլոբուլինի փոփոխությունները և իմունային վերականգնումը: Քանի որ գայլախտի, Սյոգրենի համախտանիշի և համակարգային սկլերոզի լրացուցիչ խմբերը հասունանում են, դրանք ավելի կպարզաբանեն դեղաբանական հետևողականությունը և հիվանդության հատուկ արձագանքները: Novartis-Abogen համագործակցությունն արտացոլում է ոլորտի հետաքրքրությունը այս մոտեցման և դրա ավելի լայն հարթակի ներուժի նկատմամբ՝ միաժամանակ լրացուցիչ ուշադրություն դարձնելով հետագա կլինիկական զարգացմանը և հարթակի ընդլայնմանը: [1]

03 Նոր հնարավորություններ և փոփոխականներ, որոնք ստեղծվել են in vivo արտադրության միջոցով

In vivo TCE-ների գրավչությունն այն է, որ TCE-ի արտադրության և չափաբաժնի սովորական մարտահրավերները վերածվում են մարմնի ներսում արտահայտման վերահսկման խնդրի: Սպիտակուցային TCE-ները հաճախ օգտագործում են աստիճանական դոզան՝ բուժման սկզբում ցիտոկինների հետ կապված ռիսկը մեղմելու համար: Քանի որ mRNA-ն նախ պետք է մտնի բջիջներ և թարգմանվի, TCE-ի կոնցենտրացիան կարող է աստիճանաբար աճել: Եթե ​​ազդեցության այս մոդելը հուսալիորեն վերարտադրելի է, ապա այն կարող է նվազեցնել բարդ փուլային ռեժիմները և ստացիոնար մոնիտորինգը` միաժամանակ պահպանելով ճկունությունը կրկնվող դեղաչափերի համար:

Միևնույն ժամանակ, in vivo արտադրությունը ներմուծում է լրացուցիչ փոփոխականներ։ LNP-ի կլանման և թարգմանության արդյունավետությունը կարող է տարբեր լինել հիվանդների միջև, ուստի նույնական mRNA դոզան կարող է չառաջացնել նույնական TCE ազդեցություն: Սպիտակուցի ինֆուզիոն դադարեցնելը դադարեցնում է հետագա ընդունումը, մինչդեռ առաքված mRNA-ի էքսպրեսիան շարունակվում է իր կենսաբանական կինետիկայի համաձայն: Դրա իրական տեւողությունը համատեղ կարգավորվում է mRNA կայունությամբ, օգտակար բեռը ստացող բջիջներով և TCE սպիտակուցի կիսամյակով: Կրկնվող ընդունումը նաև պահանջում է LNP-ի հետ կապված բնածին իմունային պատասխանների, առաքման արդյունավետության փոփոխության, հակաթմրամիջոցների հակամարմինների և օրգանների ազդեցության գնահատում:

Աուտոիմունային թերապիան չի ձգտում անորոշ T-բջիջների ակտիվացում: Իդեալական արտադրանքը կարող է հասնել բավական խորը B-բջիջների սպառման սահմանափակ ժամանակահատվածում, որին հաջորդում է TCE-ի ազդեցության նվազումը և T-բջիջների ակտիվացումը՝ միաժամանակ թույլ տալով գնահատել վերականգնվող B-բջիջների պոպուլյացիայի կազմը: Հետևաբար, արտադրանքի արժեքի ավելի ամբողջական գնահատումը միավորում է գագաթնակետային ազդեցությունը և B-բջիջների նադիրը կանխատեսելի արտահայտման պրոֆիլների, վերարտադրվող հյուսվածքների սպառման, բուժման ավարտից հետո վերականգնման և կայուն կլինիկական ռեմիսիայի հետ:

04 Արտահայտման վերահսկողության և ապացույցների հաջորդ մրցակցային սահմանը

ABO2203-ն ընդլայնել է աուտոիմուն TCE-ների մրցակցային լանդշաֆտը մոլեկուլային ճարտարապետությունից մինչև առաքում և արտահայտման վերահսկում: Ապագա ծրագրերը պետք է ցուցադրեն ապացույցների չորս կապակցված շերտեր, որոնք դուրս կգան ծայրամասային արյան B բջիջների կրճատումներից.

1. Կրիչի մակարդակ: Ո՞ր հյուսվածքներն ու բջիջներն են ընդունում LNP-ները: Որքանո՞վ է արդյունավետ առաքումը: Դիտվա՞ծ են կոմպլեմենտի ակտիվացում, բնածին իմունային պատասխաններ կամ օրգանների թունավորություն: Կենսաբաշխումը փոխվու՞մ է կրկնակի դեղաչափից հետո:

2. Սղագրության մակարդակը: Որո՞նք են հյուսվածքների մեջ mRNA-ի բաշխումը, ամբողջականությունը և մաքրման կինետիկան: Կարո՞ղ են վերահսկել հիվանդների միջև տարբերությունները թարգմանության մեջ:

3. Սպիտակուցի մակարդակը. Արդյո՞ք in vivo-ում սինթեզված TCE-ն ունի ճիշտ կառուցվածք և ուժ: Ինչպե՞ս են ազդեցությունը, իմունոգենությունը և ցիտոկինի արտազատումը կապված միմյանց հետ:

4. Համակարգի մակարդակ: Ինչպե՞ս են արյան, ոսկրածուծի և լիմֆոիդ հյուսվածքներում B-բջիջների սպառման խորությունը և վերականգնումը կապված T-բջիջների կարգավիճակի, իմունոգլոբուլինների, վարակի ռիսկի և թողության հետ՝ մեկնաբանելի PK/PD շրջանակներում:

Նախակլինիկական գնահատումը չի կարող պարզապես կրկնօրինակել գնահատման փաթեթը, որն օգտագործվում է սովորական սպիտակուցային թերապևտիկ բուժման համար: CD19-ի և CD3-ի միջտեսակային ռեակտիվությունը, LNP-ի առաքման տարբերությունները և տեսակների համար հատուկ mRNA թարգմանությունը կարող են ազդել դեղաբանական համապատասխանության վրա: ՄՌՆԹ-ի, TCE սպիտակուցի, իմունային բջիջների ենթաբազմությունների, ցիտոկինների և հիստոպաթոլոգիայի միաժամանակյա չափումներ են անհրաժեշտ՝ կրիչի հետ կապված, արտահայտման հետ կապված և TCE միջնորդավորված ազդեցությունները տարբերելու համար:

HKeyBio-ն կենտրոնանում է in vivo TCE-ի յուրաքանչյուր թեկնածուի շուրջ համապարփակ, բազմաշերտ ապացույցների փաթեթ ստեղծելու վրա: Գնահատումը կարող է հիմնվել մարդու բջիջների համակարգերի, մկնիկի համապատասխան մոդելների և ոչ մարդկային պրիմատների (NHP) ուսումնասիրությունների վրա՝ համապատասխան թիրախային և CD3 դեղաբանությամբ, ինչպես հարմար է թեկնածուին: Ուսումնասիրության ձևավորումը պետք է ներառի առաքումը, արտահայտումը, B-բջիջների սպառումը, T-բջիջների ակտիվացումը, ցիտոկինները, իմունոգլոբուլինները, հյուսվածքների բաշխումը և վերականգնումը: Մոդելի և վերջնական կետերի ընտրությունը պետք է առաջնորդվի համատեղ կրողով, թիրախով, կառավարման ուղով և զարգացման փուլով:

In vivo TCE-ներն այլևս զուտ ինժեներական հայեցակարգ չեն: ABO2203-ը տրամադրում է վաղաժամ մարդկային իրագործելիության ապացույցներ, և Novartis-ի համագործակցությունն ավելի մեծ ուշադրություն է դարձրել այդ մոտեցմանը: Մրցակցության հաջորդ փուլը դուրս կգա մարմնի ներսում TCE արտադրելուց և վերահսկելու դրա մակարդակը, տևողությունը, հյուսվածքների բաշխումը և իմունային ազդեցությունները թերապևտիկ պատուհանում, որը հարմար է աուտոիմուն հիվանդություններով հիվանդներին: Այս առաջին կլինիկական գլուխը միայն սկիզբն է:

Հղումներ

[1] Abogen Biosciences. Abogen-ը հայտարարում է Novartis-ի հետ լիցենզավորման և օպցիոն համաձայնագրի՝ mRNA-կոդավորված T-Cell Engager-ի և այլ պոտենցիալ ՌՆԹ ծրագրերի առաջխաղացման համար: 2 հոկտեմբերի 2026 թ. Աղբյուր

[2] Wang M, et al. mRNA-կոդավորող CD19-թիրախավորող T բջիջների ներգրավում հրակայուն իմունային թրոմբոցիտոպենիայի համար: Բջջ. Հրապարակված է առցանց 18 սեպտեմբերի 2026 թ. doi:10.1016/j.cell.2026.08.039. Աղբյուր

[3] Wang M, et al. ABO2203-ի նախակլինիկականից կլինիկական թարգմանություն՝ սուրհանդակ ՌՆԹ (mRNA), որը կոդավորում է CD3 × CD19 T-բջիջների ներգրավումը (TCE), հրակայուն աուտոիմուն հիվանդությունների համար (ՁԻԱՀ). EULAR 2026; POS0378. Ann Rheum Dis. 2026;85 (Suppl 1):s603. Աբստրակտ նույնացուցիչ՝ annrheumdis-2026-eular.B.404: Աղբյուր

[4] ClinicalTrials.gov . CD19 CD3 T բջիջների ABO2203 կոդավորող mRNA-ի ուսումնասիրություն հրակայուն աուտոիմուն հիվանդություններով հիվանդների մոտ: NCT06747156. Աղբյուր

[5] Wang L, et al. ABO2203, սուրհանդակ ՌՆԹ, որը կոդավորում է CD3 × CD19 T բջիջների ներգրավումը, ռեցիդիվ/հրակայուն B բջիջների ոչ-Հոջկինի լիմֆոմայի համար. Մարդու առաջին ուսումնասիրության նախնական արդյունքներ: Cancer Res. 2026; 86 (8 Suppl): CT032. doi:10.1158/1538-7445.AM2026-CT032. Ուռուցքաբանության առանձին ծրագրի հետագա ընթերցում. Աղբյուր

Ապացույցային նշում. Աուտոիմուն հիվանդությունների ABO2203 ուսումնասիրությունները մնում են վաղ փուլերում և մեկ ձեռքով: Cell-ում հրապարակված ITP-ի երեք դեպքերը, EULAR-ի համառոտագրում 15 հիվանդների միջանկյալ դիտարկումները և առևտրային գործարքների բացահայտումները ներկայացված են որպես ապացույցների տարբեր տեսակներ: Այս հոդվածը նախատեսված է R&D տեղեկատվության փոխանակման համար և չի հանդիսանում կլինիկական, ներդրումային կամ բիզնես որոշումների վերաբերյալ խորհրդատվություն:

Հեղինակ՝ HKeyBio մարքեթինգի բաժին
Վերանայեց՝ Ջինգ Յան
Խմբագրեց՝ Վանգ Շույան

HKeyBio-ի մասին

HKeyBio-ն նախակլինիկական պայմանագրային հետազոտական ​​կազմակերպություն է, որը մասնագիտանում է աուտոիմուն և ալերգիկ հիվանդությունների ոլորտում և տրամադրում է վերջնական in vivo դեղաբանական ծառայություններ: Նրա հիմնական տեխնիկական թիմն ունի ավելի քան 20 տարվա փորձ աուտոիմուն դեղամիջոցների մշակման գործընթացում: Ընկերությունը ISO 9001 հավաստագրված է և գործում է ինտեգրված հետազոտական ​​հաստատություն Սուչժոու Արդյունաբերական պարկում, որը ներառում է մոլեկուլային կենսաբանություն, բջջային կենսաբանություն, պաթոլոգիա, փոքր կենդանիների ուսումնասիրություններ և վերլուծական փորձարկումներ՝ Սուչժոուի և Գուանսիի NHP հետազոտական ​​վայրերի հետ մեկտեղ:

HKeyBio-ն ունի մոտ 80 աշխատակից, և նրա նախագծերի ղեկավարներն ունեն մագիստրոսի կամ դոկտորի կոչումներ: Թիմի կոլեկտիվ փորձը ներառում է ավելի քան 500 աուտոիմուն հիվանդության IND ներկայացումներ, որոնք աջակցում են հաճախորդներին բարդ մարտահրավերներին դիմակայելու դեղերի մշակման և ներկայացման ողջ ընթացքում:

·  Աուտոիմուն և ալերգիկ հիվանդությունների 50+ NHP մոդելներ

·  Աուտոիմուն և ալերգիկ հիվանդությունների 500+ կենդանական մոդելներ

·  Փորձառություն 500+ աուտոիմուն հիվանդության IND ներկայացումների հետ