Модальности Серия 06 | Новые переменные в глубоком истощении B-клеток при аутоиммунных заболеваниях

Первоначально опубликовано на китайском языке 20 октября 2026 г. Этот комментарий отражает информацию, доступную по состоянию на 20 октября 2026 г.

Взгляд HKeyBio. Что фундаментально меняет активаторы Т-клеток (TCE) in vivo, так это не механизм, посредством которого Т-клетки уничтожают B-клетки, а то, как терапевтическое воздействие TCE генерируется внутри пациента. Информационная РНК (мРНК), упакованная в липидные наночастицы (ЛНЧ), позволяет собственным клеткам пациента временно вырабатывать белок TCE, создавая постепенно возрастающее воздействие, которое сохраняется в течение определенного периода времени. ABO2203 предоставляет предварительные доказательства на людях и находится на ранней стадии клинической разработки. Его потенциал в качестве продукта для лечения хронических аутоиммунных заболеваний будет зависеть от того, сможет ли экспрессия in vivo обеспечить воздействие, достаточное для глубокого истощения В-клеток, и оставаться последовательным, предсказуемым, воспроизводимым и способным к снижению, как предполагалось.

2 октября 2026 года Abogen Biosciences объявила о заключении лицензионного и опционного соглашения с Novartis, охватывающего методы лечения, кодируемые РНК. По соглашению Novartis получит эксклюзивную международную лицензию на ABO2203, а также возможность лицензировать дополнительные программы с платформы Abogen RNA. Соглашение предусматривало авансовый платеж в размере 575 миллионов долларов США и потенциальные поэтапные выплаты примерно до 7,2 миллиардов долларов США, если все варианты программ будут реализованы и согласованные этапы развития, нормативные и коммерческие цели будут выполнены. На момент объявления сделка по-прежнему подчинялась обычным условиям закрытия, включая необходимые разрешения регулирующих органов. Помимо основной суммы транзакции, отличительной особенностью является модальность: ABO2203 доставляет мРНК, кодирующую CD19 × CD3 TCE, а не готовый белок TCE.

01 Что такое ТВК in vivo?

Строго говоря, обычные белковые ТВК действуют и in vivo. В этой статье термин «ТХЭ in vivo» конкретно относится к введению нуклеиновой кислоты, кодирующей ТВК, позволяющей клеткам пациента синтезировать и секретировать эту молекулу в течение ограниченного времени. ABO2203 доставляет мРНК через ЛНП. Образующийся CD19 × CD3 TCE рекрутирует эндогенные Т-клетки в CD19-положительные В-клетки, обеспечивая целенаправленное истощение. В объявлении о лицензировании этот метод, кодируемый РНК, указан в качестве основного направления соглашения Novartis. [1]

Эту модальность также следует отличать от CAR-T in vivo. In vivo CAR-T доставляет генетическую информацию, кодирующую химерный антигенный рецептор (CAR), в Т-клетки, превращая некоторые из них в эффекторные клетки, экспрессирующие CAR. In vivo ТХЭ не создает генетически модифицированные Т-клетки; вместо этого экспрессированный TCE обеспечивает образование иммунных синапсов между эндогенными Т-клетками и клетками-мишенями. Обе стратегии in vivo могут обойти традиционный процесс производства клеток ex vivo, но их активные терапевтические свойства, фармакокинетика, устойчивость и источники риска различаются.

Таблица 1. Ключевые различия между тремя способами перенаправления Т-клеток

Эти различия определяют, как следует оценивать кандидатов. Для протеинового ТВК введенная доза непосредственно представляет собой количество введенного белка. Для ТВК in vivo доза мРНК является лишь начальным входом. Фактическое воздействие зависит от того, какие клетки поглощают LNP, эффективности трансляции, продолжительности экспрессии, эффективности секреции и периода полураспада самого белка TCE. Соответственно, микрограммовые количества мРНК нельзя напрямую сравнивать с дозами белковых ТВК или CAR-T-клеток.

02 Что уже продемонстрировал ABO2203?

18 сентября Cell опубликовала онлайн-отчет об ABO2203 при рефрактерной вторичной иммунной тромбоцитопении (ИТП). У всех трех пациентов, получавших лечение, наблюдалось быстрое и полное истощение периферических B-клеток, причем устойчивое истощение также наблюдалось в костном мозге. Через шесть месяцев исследователи сообщили об устойчивом восстановлении тромбоцитов, улучшении серологических маркеров и снижении активности заболевания. Зарегистрированные нежелательные явления относились к 1 или 2 степени, синдрома высвобождения цитокинов (СВК) не наблюдалось. В-клетки, вернувшиеся после истощения, представляли собой преимущественно переходные и наивные популяции, что обеспечивало раннюю возможность восстановления иммунитета.[2]

Эти наблюдения знаменуют собой начальную веху осуществимости: система мРНК-ЛНП может генерировать фармакологически активный белок TCE у людей и достигать глубокого истощения B-клеток как в крови, так и в костном мозге. Исследование также предполагает потенциально важную фармакокинетическую (ФК) особенность. Клеточное поглощение и трансляция приводят к задержке развития воздействия ТВК; эта задержка может обеспечить PK-буфер против раннего высвобождения цитокинов. Сравнительные исследования на животных и первые наблюдения за фармакокинетикой и безопасностью у людей обеспечивают начальную поддержку этого механизма. Более крупные когорты будут дополнительно уточнять характеристики безопасности этой схемы воздействия по сравнению с белковыми ТВК. [2]

Резюме, представленное на EULAR 2026, предоставило более широкую предварительную информацию. По состоянию на 16 декабря 2025 г. в исследование включено 15 пациентов с рефрактерными аутоиммунными заболеваниями. У всех девяти пациентов, получивших стартовую дозу 120 мкг, наблюдалась измеримая экспрессия TCE. Сообщаемое время достижения максимальной концентрации ТХЭ в сыворотке составило четыре дня, а конечный период полувыведения - 7,3 дня. В реферате не сообщалось об отсутствии CRS, синдрома нейротоксичности, связанной с иммунными эффекторными клетками (ICANS), или гепатотоксичности. Эти промежуточные наблюдения, полученные в ходе текущего одиночного исследования на ранней стадии, дополняют шестимесячные результаты у трех пациентов с ИТП, о которых сообщается в Cell. [3,4]

Эти результаты предоставляют важные ранние клинические доказательства осуществимости. Три случая ИТП содержат данные о глубоком истощении В-клеток, восстановлении тромбоцитов и восстановлении В-клеток. Более крупные когорты и более длительное наблюдение позволят более полно оценить длительную ремиссию, инфекции, изменения иммуноглобулина и восстановление иммунитета. По мере взросления дополнительных групп больных волчанкой, синдромом Шегрена и системной склеродермией они будут дополнительно уточнять фармакологическую последовательность и реакции, специфичные для заболевания. Сотрудничество Novartis-Abogen отражает интерес отрасли к этому подходу и его более широкому потенциалу платформы, одновременно привлекая дополнительное внимание к последующим клиническим разработкам и расширению платформы. [1]

03 Новые возможности и переменные, создаваемые производством in vivo

Привлекательность ТВК in vivo заключается в том, что традиционные проблемы производства и дозирования ТВК перерастают в проблему контроля экспрессии в организме. При белковых ТВК часто используют ступенчатое дозирование для снижения риска, связанного с цитокинами, в начале лечения. Поскольку мРНК сначала должна проникнуть в клетки и транслироваться, концентрации ТХЭ могут повышаться более постепенно. Если этот характер воздействия окажется надежно воспроизводимым, это потенциально может сократить сложные схемы повышения дозы и стационарный мониторинг, сохраняя при этом гибкость для повторного дозирования.

В то же время производство in vivo вводит дополнительные переменные. Эффективность поглощения и трансляции ЛНЧ может различаться у разных пациентов, поэтому идентичная доза мРНК может не вызывать идентичного воздействия ТХЭ. Прекращение инфузии белка останавливает дальнейшее введение, тогда как экспрессия доставленной мРНК продолжается в соответствии с ее биологической кинетикой. Его фактическая продолжительность совместно определяется стабильностью мРНК, клетками, получающими полезную нагрузку, и периодом полураспада белка TCE. Повторное введение также требует оценки врожденных иммунных реакций, связанных с ЛНП, изменений эффективности доставки, антилекарственных антител и воздействия на органы.

Аутоиммунная терапия не направлена ​​на неопределенную активацию Т-клеток. Идеальный продукт должен обеспечить достаточно глубокое истощение В-клеток в течение ограниченного периода с последующим снижением воздействия ТХЭ и активации Т-клеток, одновременно позволяя оценить состав восстанавливающейся популяции В-клеток. Таким образом, более полная оценка ценности продукта объединяет пик воздействия и надир B-клеток с предсказуемыми профилями экспрессии, воспроизводимым истощением тканей, восстановлением после окончания лечения и устойчивой клинической ремиссией.

04 Следующий конкурентный рубеж в контроле выражения мнений и доказательствах

ABO2203 расширил конкурентную среду аутоиммунных ТВК от молекулярной архитектуры до контроля доставки и экспрессии. Будущие программы должны будут продемонстрировать четыре взаимосвязанных уровня доказательств, выходящих за рамки снижения количества В-клеток периферической крови:

1. Уровень оператора связи. Какие ткани и клетки поглощают ЛНЧ? Насколько эффективна доставка? Наблюдаются ли активация комплемента, врожденные иммунные реакции или органная токсичность? Изменяется ли биораспределение после повторного приема?

2. Уровень транскрипта. Каковы распределение, целостность и кинетика клиренса мРНК в тканях? Можно ли контролировать различия в переводе между пациентами?

3. Уровень белка. Имеет ли ТВК, синтезированный in vivo, правильную структуру и эффективность? Как связаны друг с другом воздействие, иммуногенность и высвобождение цитокинов?

4. Системный уровень. Как глубина и восстановление истощения В-клеток в крови, костном мозге и лимфоидных тканях связаны со статусом Т-клеток, иммуноглобулинами, риском инфекции и ремиссией в рамках интерпретируемой схемы ФК/ФД?

Доклиническая оценка не может просто повторить пакет оценки, используемый для традиционной белковой терапии. Межвидовая реактивность CD19 и CD3, различия в доставке LNP и видоспецифичная трансляция мРНК — все это может влиять на фармакологическую значимость. Параллельные измерения мРНК, белка TCE, субпопуляций иммунных клеток, цитокинов и гистопатологии необходимы для различения эффектов, связанных с носителем, экспрессией и опосредованных TCE.

HKeyBio фокусируется на создании комплексного многоуровневого пакета доказательств для каждого кандидата на ТВК in vivo. Оценка может опираться на клеточные системы человека, подходящие мышиные модели и исследования на приматах (NHP) с соответствующей мишенью и фармакологией CD3, в зависимости от кандидата. Дизайн исследования должен охватывать доставку, экспрессию, истощение В-клеток, активацию Т-клеток, цитокины, иммуноглобулины, распределение в тканях и восстановление. Выбор модели и конечных точек должен определяться совместно носителем, целью, путем введения и стадией разработки.

ТВК in vivo больше не являются чисто инженерной концепцией. ABO2203 предоставляет ранние доказательства осуществимости проекта с участием человека, а сотрудничество Novartis привлекло к этому подходу больше внимания. Следующий этап конкуренции выйдет за рамки производства ТВК внутри организма и будет контролировать его уровень, продолжительность, распределение в тканях и иммунные эффекты в рамках терапевтического окна, подходящего для пациентов с аутоиммунными заболеваниями. Эта первая клиническая глава только начинается.

Ссылки

[1] Abogen Biosciences. Abogen объявляет о лицензионном и опционном соглашении с Novartis для продвижения кодируемого мРНК T-Cell Engager и других потенциальных программ РНК. 2 октября 2026 г. Источник

[2] Ван М. и др. мРНК, кодирующая CD19, воздействует на Т-клетки при рефрактерной иммунной тромбоцитопении. Клетка. Опубликовано в Интернете 18 сентября 2026 г. doi:10.1016/j.cell.2026.08.039. Источник

[3] Ван М. и др. Доклиническая и клиническая трансляция ABO2203, информационной РНК (мРНК), кодирующей активатор Т-клеток CD3 × CD19 (TCE), для лечения рефрактерных аутоиммунных заболеваний (СПИД): предварительные результаты первого клинического исследования на людях. ЕВЛАР 2026; ПОС0378. Энн Реум Дис. 2026;85(Приложение 1):s603. Абстрактный идентификатор: annrheumdis-2026-eular.B.404. Источник

[4] ClinicalTrials.gov . Исследование мРНК, кодирующей CD19 CD3 T-клеточный активатор ABO2203, у пациентов с рефрактерными аутоиммунными заболеваниями. NCT06747156. Источник

[5] Ван Л. и др. ABO2203, информационная РНК, кодирующая привлекатель Т-клеток CD3 × CD19, для рецидивирующей/рефрактерной В-клеточной неходжкинской лимфомы: предварительные результаты первого исследования на людях. Рак Рез. 2026;86(8 Дополнение):CT032. doi:10.1158/1538-7445.AM2026-CT032. Дальнейшее чтение по отдельной программе онкологии. Источник

Доказательная записка. Исследования ABO2203 при аутоиммунных заболеваниях остаются на ранней стадии и являются одногрупповыми. Три случая ИТП, опубликованные в журнале Cell, промежуточные наблюдения за 15 пациентами в реферате EULAR, а также раскрытие информации о коммерческих сделках представлены как отдельные типы доказательств. Эта статья предназначена для обмена информацией о НИОКР и не представляет собой рекомендации по клиническим, инвестиционным или деловым решениям.

Автор: Отдел маркетинга HKeyBio
Рецензент: Цзин Янь
Редактор: Ван Шуян

О HKeyBio

HKeyBio — это контрактная доклиническая исследовательская организация, специализирующаяся на аутоиммунных и аллергических заболеваниях и предоставляющая комплексные фармакологические услуги in vivo. Основная техническая команда имеет более чем 20-летний опыт разработки аутоиммунных препаратов. Компания сертифицирована по стандарту ISO 9001 и управляет интегрированным исследовательским центром в промышленном парке Сучжоу, занимающимся молекулярной биологией, клеточной биологией, патологией, исследованиями на мелких животных и аналитическими испытаниями, а также исследовательскими центрами NHP в Сучжоу и Гуанси.

В HKeyBio работает около 80 сотрудников, а руководители проектов имеют степени магистра или доктора. Коллективный опыт команды включает более 500 заявок на участие в IND по аутоиммунным заболеваниям, помогая клиентам решать сложные проблемы на протяжении всего процесса разработки и подачи лекарств.

·  Более 50 NHP-моделей аутоиммунных и аллергических заболеваний

·  Более 500 животных моделей аутоиммунных и аллергических заболеваний

·  Опыт работы с более чем 500 заявлениями в IND об аутоиммунных заболеваниях.