Dòng phương thức 06 | Các biến số mới về sự suy giảm tế bào B sâu đối với các bệnh tự miễn dịch

Được xuất bản lần đầu bằng tiếng Trung vào ngày 20 tháng 10 năm 2026. Bài bình luận này phản ánh thông tin có sẵn kể từ ngày 20 tháng 10 năm 2026.

HKeyBio đảm nhận. Những gì các chất tham gia tế bào T (TCE) in vivo thay đổi về cơ bản không phải là cơ chế qua đó tế bào T loại bỏ tế bào B, mà là cách tạo ra phơi nhiễm TCE điều trị bên trong bệnh nhân. Messenger RNA (mRNA) được đóng gói trong các hạt nano lipid (LNP) cho phép tế bào của chính bệnh nhân sản xuất protein TCE trong thời gian ngắn, tạo ra mức phơi nhiễm tăng dần và kéo dài trong một khoảng thời gian. ABO2203 cung cấp bằng chứng sơ bộ ở người và vẫn đang trong giai đoạn phát triển lâm sàng ban đầu. Tiềm năng của nó như một sản phẩm điều trị các bệnh tự miễn mãn tính sẽ phụ thuộc vào việc liệu biểu hiện in vivo có thể tạo ra mức phơi nhiễm đủ để làm suy giảm tế bào B sâu và duy trì tính nhất quán, có thể dự đoán, tái tạo và có khả năng giảm như dự định hay không.

Vào ngày 2 tháng 10 năm 2026, Abogen Biosciences đã công bố thỏa thuận cấp phép và tùy chọn với Novartis về các liệu pháp mã hóa RNA. Theo thỏa thuận, Novartis sẽ nhận được giấy phép độc quyền trên toàn thế giới cho ABO2203, cùng với các tùy chọn cấp phép cho các chương trình bổ sung từ nền tảng RNA của Abogen. Thỏa thuận này quy định khoản thanh toán trả trước 575 triệu USD và các khoản thanh toán quan trọng tiềm năng lên tới khoảng 7,2 tỷ USD nếu tất cả các lựa chọn trong các chương trình được thực hiện và các mốc phát triển, quy định và thương mại đã thỏa thuận đều được đáp ứng. Tại thời điểm thông báo, giao dịch vẫn phải tuân theo các điều kiện kết thúc thông thường, bao gồm cả các thủ tục pháp lý bắt buộc. Ngoài giá trị giao dịch tiêu đề, đặc điểm nổi bật là phương thức: ABO2203 cung cấp mRNA mã hóa CD19 × CD3 TCE thay vì protein TCE được sản xuất trước.

01 TCE in vivo chính xác là gì?

Nói đúng ra, TCE protein thông thường cũng hoạt động in vivo. Trong bài viết này, 'in vivo TCE' đề cập cụ thể đến việc sử dụng axit nucleic mã hóa TCE, cho phép tế bào của bệnh nhân tổng hợp và tiết ra phân tử này trong một thời gian giới hạn. ABO2203 cung cấp mRNA thông qua LNP. CD19 × CD3 TCE thu được sẽ tuyển dụng các tế bào T nội sinh vào các tế bào B dương tính với CD19, tạo điều kiện cho sự suy giảm có mục tiêu. Thông báo cấp phép xác định phương thức mã hóa RNA này là trọng tâm của thỏa thuận Novartis. [1]

Phương thức này cũng phải được phân biệt với CAR-T in vivo. CAR-T in vivo cung cấp thông tin di truyền mã hóa thụ thể kháng nguyên khảm (CAR) vào tế bào T, chuyển đổi một số chúng thành tế bào tác động biểu hiện CAR. TCE in vivo không biến đổi gen tế bào T; thay vào đó, TCE biểu hiện cho phép hình thành khớp thần kinh miễn dịch giữa tế bào T nội sinh và tế bào đích. Cả hai chiến lược in vivo đều có thể bỏ qua quy trình sản xuất tế bào ex vivo thông thường, nhưng các thực thể trị liệu tích cực, dược động học, độ bền và nguồn rủi ro của chúng khác nhau.

Bảng 1. Những điểm khác biệt chính giữa ba phương thức chuyển hướng tế bào T

Những khác biệt này quyết định cách đánh giá ứng viên. Đối với protein TCE, liều dùng thể hiện trực tiếp lượng protein được đưa vào. Đối với TCE in vivo, liều mRNA chỉ là đầu vào ban đầu. Mức độ tiếp xúc thực tế phụ thuộc vào tế bào nào hấp thụ LNP, hiệu quả dịch mã, thời gian biểu hiện, hiệu quả bài tiết và thời gian bán hủy của chính protein TCE. Theo đó, số lượng microgram mRNA không thể so sánh trực tiếp với liều lượng protein TCE hoặc tế bào CAR-T.

02 Cho đến nay ABO2203 đã chứng tỏ được điều gì?

Vào ngày 18 tháng 9, Cell đã công bố một báo cáo trực tuyến về ABO2203 trong tình trạng giảm tiểu cầu miễn dịch thứ phát khó điều trị (ITP). Cả ba bệnh nhân được điều trị đều bị suy giảm tế bào B ngoại biên nhanh chóng và hoàn toàn, đồng thời cũng quan sát thấy sự suy giảm kéo dài ở tủy xương. Sau sáu tháng, các nhà điều tra đã báo cáo sự phục hồi tiểu cầu được duy trì, các dấu hiệu huyết thanh được cải thiện và hoạt động của bệnh giảm. Các tác dụng phụ được báo cáo là độ 1 hoặc 2 và không quan sát thấy hội chứng giải phóng cytokine (CRS). Các tế bào B quay trở lại sau khi cạn kiệt chủ yếu là các quần thể chuyển tiếp và ngây thơ, tạo cơ hội sớm cho quá trình phục hồi miễn dịch.[2]

Những quan sát này đánh dấu một cột mốc khả thi ban đầu: hệ thống mRNA-LNP có thể tạo ra protein TCE có hoạt tính dược lý ở người và đạt được sự suy giảm tế bào B sâu trong cả máu và tủy xương. Nghiên cứu này cũng gợi ý một tính năng dược động học (PK) có khả năng quan trọng. Sự hấp thu và dịch mã của tế bào gây ra sự chậm trễ trước khi phát triển phơi nhiễm TCE; sự chậm trễ đó có thể cung cấp bộ đệm PK chống lại việc giải phóng cytokine sớm. Các nghiên cứu so sánh trên động vật và các quan sát ban đầu về dược động học và độ an toàn ở người cung cấp hỗ trợ ban đầu cho cơ chế này. Các đoàn hệ lớn hơn sẽ làm rõ hơn các đặc điểm an toàn của kiểu phơi nhiễm này so với TCE protein. [2]

Một bản tóm tắt được trình bày tại EULAR 2026 đã cung cấp thông tin sơ bộ rộng hơn. Tính đến ngày 16 tháng 12 năm 2025, 15 bệnh nhân mắc các bệnh tự miễn kháng trị đã được ghi danh. Tất cả chín bệnh nhân nhận liều khởi đầu 120 µg đều có biểu hiện TCE có thể đo lường được. Thời gian được báo cáo để đạt nồng độ TCE huyết thanh cao nhất là 4 ngày, với thời gian bán hủy cuối cùng là 7,3 ngày. Bản tóm tắt báo cáo không có CRS, hội chứng nhiễm độc thần kinh liên quan đến tế bào tác nhân miễn dịch (ICANS) hoặc nhiễm độc gan. Những quan sát tạm thời này từ một nghiên cứu một nhóm, giai đoạn đầu đang diễn ra bổ sung cho kết quả sáu tháng ở ba bệnh nhân ITP được báo cáo trên Cell. [3,4]

Những phát hiện này cung cấp bằng chứng quan trọng về tính khả thi lâm sàng sớm. Ba trường hợp ITP đóng góp dữ liệu của con người về sự suy giảm sâu của tế bào B, phục hồi tiểu cầu và phục hồi tế bào B. Các đoàn hệ lớn hơn và thời gian theo dõi lâu hơn sẽ cho phép đánh giá đầy đủ hơn về sự thuyên giảm lâu dài, nhiễm trùng, thay đổi globulin miễn dịch và phục hồi miễn dịch. Khi các đoàn hệ bổ sung về bệnh lupus, hội chứng Sjögren và bệnh xơ cứng hệ thống trưởng thành, chúng sẽ làm rõ hơn tính nhất quán về dược lý và các phản ứng đặc hiệu của bệnh. Sự hợp tác Novartis-Abogen phản ánh sự quan tâm của ngành đối với phương pháp này và tiềm năng nền tảng rộng hơn của nó, đồng thời thu hút thêm sự chú ý đến sự phát triển lâm sàng và mở rộng nền tảng tiếp theo. [1]

03 Cơ hội và biến đổi mới được tạo ra bởi sản xuất in vivo

Điểm hấp dẫn của TCE in vivo là các thách thức về sản xuất và định lượng TCE thông thường được chuyển thành vấn đề kiểm soát biểu hiện trong cơ thể. TCE protein thường sử dụng liều tăng dần để giảm thiểu nguy cơ liên quan đến cytokine khi bắt đầu điều trị. Bởi vì mRNA trước tiên phải xâm nhập vào tế bào và được dịch mã nên nồng độ TCE có thể tăng dần dần. Nếu kiểu phơi nhiễm này được chứng minh là có thể tái tạo một cách đáng tin cậy thì nó có khả năng làm giảm các phác đồ tăng cường phức tạp và theo dõi bệnh nhân nội trú trong khi vẫn duy trì tính linh hoạt cho việc dùng liều lặp lại.

Đồng thời, sản xuất in vivo đưa ra các biến số bổ sung. Sự hấp thu và hiệu quả dịch mã LNP có thể khác nhau giữa các bệnh nhân, do đó, một liều mRNA giống hệt nhau có thể không tạo ra mức phơi nhiễm TCE giống hệt nhau. Việc ngừng truyền protein sẽ dừng việc sử dụng thêm, trong khi biểu hiện từ mRNA được phân phối vẫn tiếp tục theo động học sinh học của nó. Thời lượng thực tế của nó bị chi phối chung bởi độ ổn định của mRNA, các tế bào nhận tải trọng và thời gian bán hủy của protein TCE. Việc sử dụng lặp lại cũng yêu cầu đánh giá các phản ứng miễn dịch bẩm sinh liên quan đến LNP, những thay đổi về hiệu quả phân phối, kháng thể kháng thuốc và mức độ phơi nhiễm của cơ quan.

Liệu pháp tự miễn dịch không tìm cách kích hoạt tế bào T vô thời hạn. Một sản phẩm lý tưởng sẽ đạt được mức độ suy giảm tế bào B đủ sâu trong một khoảng thời gian giới hạn, sau đó là giảm mức phơi nhiễm TCE và kích hoạt tế bào T, đồng thời cho phép đánh giá thành phần của quần thể tế bào B hoàn nguyên. Do đó, đánh giá đầy đủ hơn về giá trị sản phẩm sẽ tích hợp mức phơi nhiễm cao nhất và điểm thấp nhất của tế bào B với các biểu hiện có thể dự đoán được, sự suy giảm mô có thể tái tạo, phục hồi sau khi kết thúc điều trị và thuyên giảm lâm sàng kéo dài.

04 Biên giới cạnh tranh tiếp theo trong kiểm soát biểu hiện và bằng chứng

ABO2203 đã mở rộng bối cảnh cạnh tranh cho các TCE tự miễn dịch từ kiến ​​trúc phân tử đến kiểm soát phân phối và biểu hiện. Các chương trình trong tương lai sẽ cần chứng minh bốn lớp bằng chứng được kết nối với nhau, vượt ra ngoài việc giảm số lượng tế bào B trong máu ngoại vi:

1. Cấp độ nhà cung cấp dịch vụ. Những mô và tế bào nào hấp thụ LNP? Hiệu quả giao hàng như thế nào? Có quan sát thấy sự kích hoạt bổ thể, phản ứng miễn dịch bẩm sinh hoặc độc tính của cơ quan không? Sự phân bố sinh học có thay đổi sau khi dùng liều lặp lại không?

2. Cấp độ bảng điểm. Động học phân bố, tính toàn vẹn và độ thanh thải của mRNA trên các mô là gì? Có thể kiểm soát được sự khác biệt giữa các bệnh nhân trong dịch thuật không?

3. Mức độ protein. TCE tổng hợp in vivo có cấu trúc và hiệu lực chính xác không? Sự phơi nhiễm, khả năng sinh miễn dịch và sự giải phóng cytokine có liên quan với nhau như thế nào?

4. Cấp độ hệ thống. Mức độ sâu và khả năng phục hồi của sự suy giảm tế bào B trong máu, tủy xương và các mô bạch huyết có liên quan như thế nào đến tình trạng tế bào T, globulin miễn dịch, nguy cơ nhiễm trùng và sự thuyên giảm trong khuôn khổ PK/PD có thể giải thích được?

Đánh giá tiền lâm sàng không thể đơn giản sao chép gói đánh giá được sử dụng cho liệu pháp protein thông thường. Khả năng phản ứng giữa các loài ở CD19 và CD3, sự khác biệt về phân phối LNP và dịch mã mRNA đặc trưng của loài đều có thể ảnh hưởng đến mức độ liên quan về mặt dược lý. Các phép đo đồng thời của mRNA, protein TCE, tập hợp tế bào miễn dịch, cytokine và mô bệnh học là cần thiết để phân biệt các tác động liên quan đến chất mang, liên quan đến biểu hiện và qua trung gian TCE.

HKeyBio tập trung vào việc xây dựng gói bằng chứng toàn diện, nhiều lớp xung quanh từng ứng cử viên TCE in vivo. Việc đánh giá có thể dựa trên hệ thống tế bào của con người, mô hình chuột phù hợp và các nghiên cứu về linh trưởng không phải con người (NHP) với mục tiêu liên quan và dược lý học CD3, nếu phù hợp với ứng viên. Thiết kế nghiên cứu nên bao gồm việc cung cấp, biểu hiện, suy giảm tế bào B, kích hoạt tế bào T, cytokine, globulin miễn dịch, phân phối mô và phục hồi. Việc lựa chọn mô hình và điểm cuối phải được hướng dẫn chung bởi nhà cung cấp dịch vụ, mục tiêu, lộ trình quản lý và giai đoạn phát triển.

TCE in vivo không còn đơn thuần là một khái niệm kỹ thuật nữa. ABO2203 cung cấp bằng chứng sớm về tính khả thi của con người và sự hợp tác của Novartis đã thu hút nhiều sự chú ý hơn đến phương pháp này. Giai đoạn cạnh tranh tiếp theo sẽ mở rộng ra ngoài việc sản xuất TCE bên trong cơ thể để kiểm soát mức độ, thời gian, sự phân bố mô và tác dụng miễn dịch của nó trong một cửa sổ trị liệu phù hợp với bệnh nhân mắc các bệnh tự miễn. Chương lâm sàng đầu tiên này chỉ mới bắt đầu.

Tài liệu tham khảo

[1] Khoa học sinh học Abogen. Abogen công bố thỏa thuận cấp phép và tùy chọn với Novartis để nâng cao công cụ tham gia tế bào T được mã hóa mRNA và các chương trình RNA tiềm năng khác. Ngày 2 tháng 10 năm 2026. Nguồn

[2] Vương M, và cộng sự. Chất tham gia tế bào T nhắm mục tiêu CD19 mã hóa mRNA để điều trị giảm tiểu cầu miễn dịch khó chữa. Tế bào. Được xuất bản trực tuyến ngày 18 tháng 9 năm 2026. doi:10.1016/j.cell.2026.08.039. Nguồn

[3] Vương M, và cộng sự. Chuyển dịch tiền lâm sàng sang lâm sàng của ABO2203, một RNA thông tin (mRNA) mã hóa chất gắn kết tế bào T CD3 × CD19 (TCE), đối với các bệnh tự miễn khó chữa (AID): Kết quả sơ bộ từ thử nghiệm lâm sàng đầu tiên trên người. EULAR 2026; POS0378. Ann Rheum Dis. 2026;85(Phụ lục 1):s603. Mã định danh trừu tượng: annrheumdis-2026-eular.B.404. Nguồn

[4] Lâm sàngTrials.gov . Một nghiên cứu về mã hóa mRNA CD19 CD3 T Cell Engager ABO2203 ở bệnh nhân mắc các bệnh tự miễn dịch kháng trị. NCT06747156. Nguồn

[5] Vương L, và cộng sự. ABO2203, một RNA thông tin mã hóa chất gắn kết tế bào T CD3 × CD19, dành cho bệnh ung thư hạch không Hodgkin tế bào B tái phát/khó chữa: Kết quả sơ bộ từ nghiên cứu đầu tiên trên người. Ung thư Res. 2026;86(8 phụ):CT032. doi:10.1158/1538-7445.AM2026-CT032. Đọc thêm về chương trình ung thư riêng biệt. Nguồn

Ghi chú bằng chứng. Các nghiên cứu ABO2203 về các bệnh tự miễn vẫn ở giai đoạn đầu và đơn lẻ. Ba trường hợp ITP được công bố trên Cell, các quan sát tạm thời từ 15 bệnh nhân trong bản tóm tắt EULAR và các tiết lộ về giao dịch thương mại được trình bày dưới dạng các loại bằng chứng riêng biệt. Bài viết này nhằm mục đích trao đổi thông tin R&D và không phải là lời khuyên về quyết định lâm sàng, đầu tư hoặc kinh doanh.

Tác giả: Phòng Tiếp thị HKeyBio
Người đánh giá: Jing Yan
Biên tập: Wang Shuyan

Giới thiệu về HKeyBio

HKeyBio là một tổ chức nghiên cứu hợp đồng tiền lâm sàng chuyên về các bệnh tự miễn và dị ứng, đồng thời cung cấp các dịch vụ dược lý in vivo toàn diện. Đội ngũ kỹ thuật cốt lõi của nó có hơn 20 năm kinh nghiệm trong quá trình phát triển thuốc tự miễn dịch. Công ty được chứng nhận ISO 9001 và vận hành một cơ sở nghiên cứu tích hợp tại Khu công nghiệp Tô Châu bao gồm sinh học phân tử, sinh học tế bào, bệnh lý, nghiên cứu động vật nhỏ và thử nghiệm phân tích, cùng với các địa điểm nghiên cứu NHP ở Tô Châu và Quảng Tây.

HKeyBio có gần 80 nhân viên và những người đứng đầu dự án của họ đều có bằng thạc sĩ hoặc tiến sĩ. Kinh nghiệm tập thể của nhóm bao gồm hơn 500 bài nộp IND về bệnh tự miễn, hỗ trợ khách hàng giải quyết những thách thức phức tạp trong suốt quá trình phát triển và nộp thuốc.

·  Hơn 50 mô hình NHP về bệnh tự miễn và dị ứng

·  Hơn 500 mô hình động vật mắc các bệnh tự miễn và dị ứng

·  Có kinh nghiệm với hơn 500 bài nộp IND về bệnh tự miễn