Seri Modalitas 06 | Variabel Baru dalam Penipisan Sel B Dalam untuk Penyakit Autoimun

Awalnya diterbitkan dalam bahasa Mandarin pada tanggal 20 Oktober 2026. Komentar ini mencerminkan informasi yang tersedia pada tanggal 20 Oktober 2026.

Pendapat HKeyBio. Apa yang diubah secara mendasar oleh pengaktif sel T (TCE) in vivo bukanlah mekanisme yang digunakan sel T untuk menghilangkan sel B, namun bagaimana paparan terapeutik TCE dihasilkan di dalam tubuh pasien. Messenger RNA (mRNA) yang dikemas dalam nanopartikel lipid (LNP) memungkinkan sel pasien memproduksi protein TCE secara sementara, sehingga menciptakan paparan yang meningkat secara bertahap dan bertahan selama jangka waktu tertentu. ABO2203 memberikan bukti awal pada manusia dan masih dalam pengembangan klinis awal. Potensinya sebagai produk untuk penyakit autoimun kronis akan bergantung pada apakah ekspresi in vivo dapat menghasilkan paparan yang cukup untuk penipisan sel B yang dalam dan tetap konsisten, dapat diprediksi, dapat direproduksi, dan mampu menurun sesuai keinginan.

Pada tanggal 2 Oktober 2026, Abogen Biosciences mengumumkan perjanjian lisensi dan opsi dengan Novartis yang mencakup terapi berkode RNA. Berdasarkan perjanjian tersebut, Novartis akan menerima lisensi eksklusif di seluruh dunia untuk ABO2203, bersama dengan opsi untuk melisensikan program tambahan dari platform RNA Abogen. Perjanjian tersebut menyediakan pembayaran di muka sebesar US$575 juta dan potensi pembayaran pencapaian sebesar US$7,2 miliar jika semua opsi di seluruh program dilaksanakan dan pencapaian pengembangan, peraturan, dan komersial yang disepakati dipenuhi. Pada saat pengumuman, transaksi tersebut tetap tunduk pada ketentuan penutupan yang lazim, termasuk izin peraturan yang diperlukan. Di luar nilai transaksi utama, fitur yang membedakannya adalah modalitasnya: ABO2203 mengirimkan mRNA yang mengkode TCE CD19 × CD3, bukan protein TCE yang diproduksi sebelumnya.

01 Apa sebenarnya TCE in vivo itu?

Sebenarnya, protein TCE konvensional juga bekerja secara in vivo. Dalam artikel ini, 'in vivo TCE' secara khusus mengacu pada pemberian asam nukleat yang mengkode TCE, sehingga sel pasien dapat mensintesis dan mengeluarkan molekul tersebut dalam waktu terbatas. ABO2203 mengirimkan mRNA melalui LNP. TCE CD19 × CD3 yang dihasilkan merekrut sel T endogen menjadi sel B positif CD19, memungkinkan penipisan yang ditargetkan. Pengumuman lisensi mengidentifikasi modalitas berkode RNA ini sebagai fokus perjanjian Novartis. [1]

Modalitas ini juga harus dibedakan dari CAR-T in vivo. CAR-T in vivo mengirimkan informasi genetik yang mengkode reseptor antigen chimeric (CAR) ke dalam sel T, mengubah beberapa di antaranya menjadi sel efektor yang mengekspresikan CAR. TCE in vivo tidak merekayasa sel T secara genetis; sebaliknya, TCE yang diekspresikan memungkinkan pembentukan sinapsis imun antara sel T endogen dan sel target. Kedua strategi in vivo ini dapat melewati proses pembuatan sel ex vivo yang konvensional, namun entitas terapeutik aktif, farmakokinetik, persistensi, dan sumber risikonya berbeda.

Tabel 1. Perbedaan utama antara tiga modalitas pengarah sel T

Perbedaan ini menentukan bagaimana kandidat harus dinilai. Untuk protein TCE, dosis yang diberikan secara langsung mewakili jumlah protein yang dimasukkan. Untuk TCE in vivo, dosis mRNA hanyalah masukan awal. Paparan sebenarnya bergantung pada sel mana yang mengambil LNP, efisiensi translasi, durasi ekspresi, efisiensi sekresi, dan waktu paruh protein TCE itu sendiri. Oleh karena itu, jumlah mikrogram mRNA tidak dapat dibandingkan secara langsung dengan dosis protein TCE atau sel CAR-T.

02 Apa yang telah ditunjukkan ABO2203 sejauh ini?

Pada tanggal 18 September, Cell menerbitkan laporan online tentang ABO2203 pada trombositopenia imun sekunder (ITP) yang sulit disembuhkan. Ketiga pasien yang diobati mengalami penipisan sel B perifer yang cepat dan lengkap, dengan penipisan berkelanjutan juga diamati pada sumsum tulang. Dalam enam bulan, para peneliti melaporkan pemulihan trombosit yang berkelanjutan, peningkatan penanda serologis, dan penurunan aktivitas penyakit. Efek samping yang dilaporkan adalah tingkat 1 atau 2, dan tidak ada sindrom pelepasan sitokin (CRS) yang diamati. Sel B yang kembali setelah penipisan sebagian besar merupakan populasi transisi dan naif, sehingga memberikan peluang awal menuju pemulihan kekebalan.[2]

Pengamatan ini menandai tonggak kelayakan awal: sistem mRNA-LNP dapat menghasilkan protein TCE yang aktif secara farmakologis pada manusia dan mencapai penipisan sel B yang parah di darah dan sumsum tulang. Studi ini juga menunjukkan fitur farmakokinetik (PK) yang berpotensi penting. Penyerapan dan penerjemahan seluler menimbulkan penundaan sebelum paparan TCE berkembang; penundaan itu dapat memberikan buffer PK terhadap pelepasan sitokin dini. Studi perbandingan pada hewan dan PK awal pada manusia serta pengamatan keamanan memberikan dukungan awal untuk mekanisme ini. Penelitian kohort yang lebih besar akan lebih memperjelas karakteristik keamanan pola paparan ini dibandingkan dengan protein TCE. [2]

Abstrak yang dipresentasikan pada EULAR 2026 memberikan informasi awal yang lebih luas. Pada 16 Desember 2025, 15 pasien dengan penyakit autoimun refrakter telah terdaftar. Kesembilan pasien yang menerima dosis awal 120 μg menunjukkan ekspresi TCE yang terukur. Waktu yang dilaporkan untuk mencapai konsentrasi puncak TCE serum adalah empat hari, dengan waktu paruh terminal 7,3 hari. Abstrak melaporkan tidak ada CRS, sindrom neurotoksisitas terkait sel efektor imun (ICANS), atau hepatotoksisitas. Pengamatan sementara dari penelitian tahap awal yang sedang berlangsung melengkapi hasil enam bulan pada tiga pasien ITP yang dilaporkan di Cell. [3,4]

Temuan ini memberikan bukti kelayakan klinis awal yang penting. Ketiga kasus ITP menyumbangkan data manusia mengenai penipisan sel B yang mendalam, pemulihan trombosit, dan pemulihan sel B. Kohort yang lebih besar dan tindak lanjut yang lebih lama akan memungkinkan penilaian yang lebih lengkap mengenai remisi jangka panjang, infeksi, perubahan imunoglobulin, dan pemulihan kekebalan. Seiring bertambahnya kohort tambahan pada lupus, sindrom Sjögren, dan sklerosis sistemik, mereka akan semakin memperjelas konsistensi farmakologis dan respons spesifik penyakit. Kolaborasi Novartis–Abogen mencerminkan minat industri terhadap pendekatan ini dan potensi platformnya yang lebih luas, sekaligus memberikan perhatian tambahan pada pengembangan klinis selanjutnya dan perluasan platform. [1]

03 Peluang dan variabel baru yang diciptakan oleh produksi in vivo

Daya tarik TCE in vivo adalah bahwa tantangan pembuatan dan pemberian dosis TCE konvensional diterjemahkan ke dalam masalah pengendalian ekspresi di dalam tubuh. Protein TCE sering menggunakan peningkatan dosis untuk mengurangi risiko terkait sitokin pada awal pengobatan. Karena mRNA harus memasuki sel terlebih dahulu dan diterjemahkan, konsentrasi TCE dapat meningkat secara bertahap. Jika pola paparan ini terbukti dapat direproduksi secara andal, hal ini berpotensi mengurangi regimen bertahap yang rumit dan pemantauan rawat inap sambil menjaga fleksibilitas untuk pemberian dosis berulang.

Pada saat yang sama, produksi in vivo memperkenalkan variabel tambahan. Penyerapan LNP dan efisiensi translasi dapat bervariasi antar pasien, sehingga dosis mRNA yang identik mungkin tidak menghasilkan paparan TCE yang sama. Penghentian infus protein menghentikan pemberian lebih lanjut, sedangkan ekspresi dari mRNA yang dikirimkan berlanjut sesuai dengan kinetika biologisnya. Durasi sebenarnya diatur bersama oleh stabilitas mRNA, sel yang menerima muatan, dan waktu paruh protein TCE. Pemberian berulang juga memerlukan penilaian respon imun bawaan terkait LNP, perubahan efisiensi pemberian, antibodi anti-obat, dan paparan organ.

Terapi autoimun tidak memerlukan aktivasi sel T yang tidak terbatas. Produk yang ideal akan mencapai penipisan sel B yang cukup dalam dalam jangka waktu terbatas, diikuti dengan penurunan paparan TCE dan aktivasi sel T, sekaligus memungkinkan penilaian komposisi populasi sel B yang sedang dibentuk kembali. Oleh karena itu, penilaian yang lebih lengkap terhadap nilai produk mengintegrasikan paparan puncak dan titik nadir sel B dengan profil ekspresi yang dapat diprediksi, penipisan jaringan yang dapat direproduksi, pemulihan setelah pengobatan berakhir, dan remisi klinis yang berkelanjutan.

04 Batasan kompetitif berikutnya dalam pengendalian ekspresi dan bukti

ABO2203 telah memperluas lanskap kompetitif TCE autoimun mulai dari arsitektur molekuler hingga pengiriman dan kontrol ekspresi. Program-program di masa depan perlu menunjukkan empat lapisan bukti yang saling berhubungan, lebih dari sekadar pengurangan sel B darah tepi:

1. Tingkat pembawa. Jaringan dan sel manakah yang menggunakan LNP? Seberapa efisienkah pengirimannya? Apakah ada aktivasi komplemen, respons imun bawaan, atau toksisitas organ? Apakah biodistribusi berubah setelah pemberian dosis berulang?

2. Tingkat transkrip. Apa distribusi, integritas dan kinetika pembersihan mRNA di seluruh jaringan? Apakah perbedaan penerjemahan antar pasien dapat dikontrol?

3. Kadar protein. Apakah TCE yang disintesis in vivo mempunyai struktur dan potensi yang benar? Bagaimana paparan, imunogenisitas, dan pelepasan sitokin berhubungan satu sama lain?

4. Tingkat sistem. Bagaimana kedalaman dan pemulihan penipisan sel B dalam darah, sumsum tulang, dan jaringan limfoid berhubungan dengan status sel T, imunoglobulin, risiko infeksi, dan remisi dalam kerangka PK/PD yang dapat ditafsirkan?

Evaluasi praklinis tidak bisa begitu saja meniru paket penilaian yang digunakan untuk terapi protein konvensional. Reaktivitas lintas spesies pada CD19 dan CD3, perbedaan pengiriman LNP, dan terjemahan mRNA spesifik spesies semuanya dapat mempengaruhi relevansi farmakologis. Pengukuran mRNA, protein TCE, subset sel imun, sitokin, dan histopatologi secara bersamaan diperlukan untuk membedakan efek yang terkait dengan pembawa, terkait ekspresi, dan yang dimediasi TCE.

HKeyBio fokus membangun paket bukti yang komprehensif dan berlapis untuk setiap kandidat TCE in vivo. Evaluasi dapat memanfaatkan sistem sel manusia, model tikus yang sesuai, dan penelitian primata bukan manusia (NHP) dengan target yang relevan dan farmakologi CD3, yang sesuai untuk kandidat. Desain penelitian harus mencakup pengiriman, ekspresi, penipisan sel B, aktivasi sel T, sitokin, imunoglobulin, distribusi jaringan, dan pemulihan. Pemilihan model dan titik akhir harus dipandu bersama oleh pembawa, target, jalur administrasi, dan tahap pengembangan.

TCE in vivo tidak lagi murni sebuah konsep rekayasa. ABO2203 memberikan bukti awal kelayakan manusia, dan kolaborasi Novartis telah memberikan perhatian lebih besar terhadap pendekatan ini. Fase kompetisi berikutnya akan melampaui produksi TCE di dalam tubuh hingga pengendalian tingkat, durasi, distribusi jaringan, dan efek kekebalan dalam jangka waktu terapi yang sesuai untuk pasien dengan penyakit autoimun. Babak klinis pertama ini baru saja dimulai.

Referensi

[1] Biosains Abogen. Abogen Mengumumkan Perjanjian Lisensi dan Opsi dengan Novartis untuk Memajukan Pengikut Sel T Berkode mRNA dan Program RNA Potensial Lainnya. 2 Oktober 2026. Sumber

[2] Wang M, dkk. Pengkode sel T penargetan CD19 yang mengkode mRNA untuk trombositopenia imun refrakter. Sel. Diterbitkan online 18 September 2026. doi:10.1016/j.cell.2026.08.039. Sumber

[3] Wang M, dkk. Terjemahan praklinis ke klinis ABO2203, messenger RNA (mRNA) yang mengkode CD3 × CD19 T-cell engagement (TCE), untuk penyakit autoimun refrakter (AID): Hasil awal dari uji klinis pertama pada manusia. EULAR 2026; POS0378. Ann Rheum Dis. 2026;85(Tambahan 1):s603. Pengidentifikasi abstrak: annrheumdis-2026-eular.B.404. Sumber

[4] Uji Klinis.gov . Studi Pengkodean mRNA CD19 CD3 T Cell Engager ABO2203 pada Pasien Dengan Penyakit Autoimun Refrakter. NCT06747156. Sumber

[5] Wang L, dkk. ABO2203, RNA pembawa pesan yang mengkode pengaktif sel T CD3 × CD19, untuk limfoma non-Hodgkin sel B yang kambuh/tahan api: Hasil awal dari penelitian pertama pada manusia. Res Kanker. 2026;86(8 Tambahan):CT032. doi:10.1158/1538-7445.AM2026-CT032. Bacaan lebih lanjut tentang program onkologi terpisah. Sumber

Catatan bukti. Studi ABO2203 pada penyakit autoimun masih dalam tahap awal dan dilakukan secara tunggal. Tiga kasus ITP yang dipublikasikan di Cell, pengamatan sementara dari 15 pasien dalam abstrak EULAR, dan pengungkapan transaksi komersial disajikan sebagai jenis bukti yang berbeda. Artikel ini ditujukan untuk pertukaran informasi penelitian dan pengembangan dan bukan merupakan nasihat klinis, investasi, atau keputusan bisnis.

Penulis: Departemen Pemasaran HKeyBio
Ditinjau oleh: Jing Yan
Diedit oleh: Wang Shuyan

Tentang HKeyBio

HKeyBio adalah organisasi penelitian kontrak praklinis yang mengkhususkan diri pada penyakit autoimun dan alergi serta menyediakan layanan farmakologi in vivo menyeluruh. Tim teknis intinya memiliki pengalaman lebih dari 20 tahun dalam proses pengembangan obat autoimun. Perusahaan ini bersertifikat ISO 9001 dan mengoperasikan fasilitas penelitian terpadu di Suzhou Industrial Park yang mencakup biologi molekuler, biologi sel, patologi, penelitian pada hewan kecil, dan pengujian analitik, di samping lokasi penelitian NHP di Suzhou dan Guangxi.

HKeyBio memiliki hampir 80 karyawan, dan pimpinan proyeknya memiliki gelar master atau doktoral. Pengalaman kolektif tim mencakup lebih dari 500 pengajuan IND penyakit autoimun, mendukung klien dalam mengatasi tantangan kompleks sepanjang pengembangan dan penyerahan obat.

·  50+ model NHP penyakit autoimun dan alergi

·  500+ model hewan penyakit autoimun dan alergi

·  Pengalaman dengan 500+ kiriman IND penyakit autoimun