Қарау саны: 0 Автор: Сайт редакторы Жариялау уақыты: 2026-11-03 Шығу орны: Сайт
Модальдік сериясы 06 | Аутоиммунды аурулар үшін терең В-жасушасының жойылуындағы жаңа айнымалылар
Бастапқыда қытай тілінде 2026 жылдың 20 қазанында жарияланған. Бұл түсініктеме 2026 жылдың 20 қазанындағы қол жетімді ақпаратты көрсетеді.
HKeyBio нұсқасы. In vivo Т-жасушаларының (TCEs) іргелі өзгеретіні Т-жасушаларының В жасушаларын жою механизмі емес, емделуші ішінде емдік TCE экспозициясы қалай түзілетіні. Липидті нанобөлшектерге (LNPs) оралған хабаршы РНҚ (мРНҚ) пациенттің өз жасушаларына TCE протеинін уақытша өндіруге мүмкіндік береді, бұл белгілі бір уақыт аралығында сақталатын экспозицияның біртіндеп жоғарылауын тудырады. ABO2203 алдын ала адам дәлелдерін береді және ерте клиникалық дамуда қалады. Созылмалы аутоиммунды ауруларға арналған өнім ретінде оның әлеуеті in vivo экспрессиясы В-жасушаларының терең сарқылуы үшін жеткілікті экспозицияны тудыра алатындығына және тұрақты, болжамды, қайталанатын және жоспарланғандай төмендей алатындығына байланысты болады.
2026 жылдың 2 қазанында Abogen Biosciences Novartis компаниясымен РНҚ-кодталған терапияны қамтитын лицензиялық және опциялық келісімді жариялады. Келісім бойынша Novartis компаниясы Abogen RNA платформасынан қосымша бағдарламаларды лицензиялау опцияларымен бірге ABO2203 үшін эксклюзивті дүниежүзілік лицензия алады. Келісім 575 миллион АҚШ долларын алдын ала төлемді және бағдарламалар бойынша барлық опциялар орындалған және келісілген әзірлеу, реттеу және коммерциялық кезеңдерге сәйкес келсе, шамамен 7,2 миллиард АҚШ долларына дейінгі ықтимал кезең төлемдерін қарастырды. Хабарландыру кезінде мәміле талап етілетін реттеуші рұқсаттарды қоса алғанда, әдеттегі жабу шарттарына сәйкес қалды. Тақырыптық транзакция мәнінен басқа, ерекшелік модальділік болып табылады: ABO2203 алдын ала жасалған TCE протеинінен гөрі CD19 × CD3 TCE кодтайтын mRNA береді.
Қатаң айтқанда, кәдімгі протеин TCEs де in vivo әрекет етеді. Бұл мақалада 'in vivo TCE' арнайы TCE кодтайтын нуклеин қышқылын енгізуге қатысты, бұл пациенттің жасушаларына молекуланы шектеулі уақыт ішінде синтездеуге және шығаруға мүмкіндік береді. ABO2203 mRNA LNP арқылы жеткізеді. Алынған CD19 × CD3 TCE эндогендік Т жасушаларын CD19-оң В жасушаларына тартады, бұл мақсатты сарқылуға мүмкіндік береді. Лицензиялау туралы хабарландыруда бұл РНҚ-кодталған модальділік Novartis келісімінің фокусы ретінде анықталады. [1]
Бұл әдісті in vivo CAR-T-ден де ажырату керек. In vivo CAR-T химериялық антигендік рецепторды (CAR) Т-жасушаларына кодтайтын генетикалық ақпаратты жеткізеді, олардың кейбірін CAR-экспрессиялық эффекторлық жасушаларға түрлендіреді. In vivo TCE Т-жасушаларды гендік инженерия жасамайды; оның орнына, экспрессивті TCE эндогендік Т жасушалары мен мақсатты жасушалар арасында иммундық синапстың қалыптасуына мүмкіндік береді. In vivo стратегияларының екеуі де кәдімгі ex vivo жасуша өндіру процесін айналып өтуі мүмкін, бірақ олардың белсенді емдік нысандары, фармакокинетикасы, тұрақтылығы және қауіп көздері әртүрлі.
Кесте 1. Т-жасушасын қайта бағыттаудың үш модальділігі арасындағы негізгі айырмашылықтар
Салыстыру |
Протеин TCE |
In vivo TCE |
In vivo CAR-T |
Жеткізілген материал |
Рекомбинантты TCE протеині |
TCE және оның жеткізу жүйесін кодтайтын мРНҚ |
CAR-кодтаушы нуклеин қышқылы және мақсатты жеткізу жүйесі |
Белсенді агент in vivo |
Экзогенді басқарылатын TCE протеині |
TCE протеині уақытша синтезделеді және пациент жасушалары бөледі |
CAR-экспрессирлеуші Т жасушалары in vivo түзілген |
Т-жасушалық инженерия |
Жоқ |
Жоқ |
Иә |
Экспозицияның детерминанттары |
Енгізілген протеин дозасы және ақуыз PK |
Жеткізу, трансляция, мРНҚ тұрақтылығы және TCE протеині PK |
Трансдукция тиімділігі, CAR экспрессиясы, Т-жасушаның кеңеюі және тұрақтылығы |
Негізгі даму мәселелері |
Дозалау жиілігі, CRS және тіндерде В-жасушаларының азаюы |
Экспрессияның болжамдылығы және бақылануы және қайталанатын дозалаумен сәйкестігі |
Мақсатты трансдукция, жасушаның кеңеюі, тұрақтылық және мақсаттан тыс тәуекелдер |
Бұл айырмашылықтар кандидаттарды қалай бағалау керектігін анықтайды. TCE протеині үшін енгізілген доза енгізілген ақуыз мөлшерін тікелей білдіреді. In vivo TCE үшін мРНҚ дозасы тек бастапқы кіріс болып табылады. Нақты экспозиция қандай жасушалар LNP алатынына, трансляция тиімділігіне, экспрессия ұзақтығына, секреция тиімділігіне және TCE ақуызының жартылай шығарылу кезеңіне байланысты. Тиісінше, мРНҚ микрограммдық мөлшерлерін TCE ақуызының немесе CAR-T жасушаларының дозаларымен тікелей салыстыруға болмайды.
18 қыркүйекте Cell ABO2203 рефрактерлік екіншілік иммундық тромбоцитопения (ITP) туралы онлайн есебін жариялады. Емделген үш емделуші де В-жасушаларының тез және толық перифериялық таусылуын бастан өткерді, тұрақты сарқылу сүйек кемігінде де байқалды. Алты айда зерттеушілер тромбоциттердің тұрақты қалпына келуін, серологиялық маркерлердің жақсарғанын және ауру белсенділігінің төмендеуін хабарлады. Хабарланған жағымсыз әсерлер 1 немесе 2 дәрежелі болды және цитокиндердің бөліну синдромы (CRS) байқалмады. Таусылғаннан кейін қайта оралған В жасушалары негізінен өтпелі және аңғал популяциялар болды, бұл иммундық қалпына келтірудің ерте терезесін қамтамасыз етеді.[2]
Бұл бақылаулар техникалық-экономикалық мүмкіндіктің бастапқы кезеңін белгілейді: mRNA-LNP жүйесі адамдарда фармакологиялық белсенді TCE протеинін генерациялай алады және қанда да, сүйек кемігінде де В-жасушаларының терең сарқылуына қол жеткізе алады. Зерттеу сонымен қатар әлеуетті маңызды фармакокинетикалық (ФК) ерекшелікті ұсынады. Жасушаны қабылдау және трансляция TCE әсерінің дамуы алдында кідіріс тудырады; бұл кідіріс цитокиндердің ерте босап шығуына қарсы PK буферін қамтамасыз етуі мүмкін. Жануарлардың салыстырмалы зерттеулері және ерте адамның ФК және қауіпсіздік бақылаулары осы механизмге бастапқы қолдау көрсетеді. Үлкенірек когорттар ақуыз TCE-ге қатысты осы экспозиция үлгісінің қауіпсіздік сипаттамаларын одан әрі нақтылайды. [2]
EULAR 2026 көрмесінде ұсынылған аннотация кеңірек алдын ала ақпарат берді. 2025 жылдың 16 желтоқсанындағы жағдай бойынша рефрактерлі аутоиммунды аурулары бар 15 науқас тіркелді. 120 мкг бастапқы дозасын алған тоғыз пациенттің барлығы өлшенетін TCE экспрессиясын көрсетті. Қан сарысуындағы TCE концентрациясының шыңына жету уақыты төрт күн болды, жартылай шығарылу кезеңі 7,3 күнді құрады. Аннотацияда CRS, иммундық эффекторлық жасушалармен байланысты нейроуыттылық синдромы (ICANS) немесе гепатоуыттылық жоқ. Жүргізіліп жатқан ерте кезеңдегі, бір қолды зерттеуден алынған бұл аралық бақылаулар Cell-те хабарланған үш ITP пациентіндегі алты айлық нәтижелерді толықтырады. [3,4]
Бұл нәтижелер маңызды ерте клиникалық орынды дәлелдейді. Үш ITP жағдайы В-жасушаларының терең азаюы, тромбоциттердің қалпына келуі және В-жасушаларының қалпына келуі туралы адам деректеріне ықпал етеді. Үлкен когорттар және ұзағырақ бақылау ұзаққа созылған ремиссияны, инфекцияларды, иммуноглобулиндердің өзгеруін және иммундық қалпына келтіруді толық бағалауға мүмкіндік береді. Лупус, Шегрен синдромы және жүйелі склероздағы қосымша когорттар жетілген сайын, олар фармакологиялық консистенция мен ауруға тән жауаптарды одан әрі нақтылайды. Novartis-Abogen ынтымақтастығы осы тәсілге және оның кең платформалық әлеуетіне салалық қызығушылықты көрсетеді, сонымен бірге кейінгі клиникалық дамуға және платформаны кеңейтуге қосымша назар аударады. [1]
In vivo TCE-нің тартымдылығы - әдеттегі TCE өндіру және мөлшерлеу қиындықтары денедегі экспрессияны бақылау мәселесіне аударылады. Протеин TCE жиі емдеуді бастаған кезде цитокинмен байланысты тәуекелді азайту үшін дозаны арттыруды пайдаланады. mRNA алдымен жасушаларға еніп, аударылуы керек болғандықтан, TCE концентрациясы біртіндеп көтерілуі мүмкін. Егер бұл әсер ету үлгісі сенімді түрде қайталанатын болса, ол қайталанатын дозалау икемділігін сақтай отырып, күрделі күшейту режимдерін және стационарлық бақылауды азайтуы мүмкін.
Сонымен бірге in vivo өндірісі қосымша айнымалыларды енгізеді. LNP қабылдау және трансляция тиімділігі пациенттер арасында әртүрлі болуы мүмкін, сондықтан бірдей мРНҚ дозасы бірдей TCE экспозициясын тудырмауы мүмкін. Ақуыз инфузиясын тоқтату одан әрі енгізуді тоқтатады, ал жеткізілген мРНҚ-дан экспрессия оның биологиялық кинетикасына сәйкес жалғасады. Оның нақты ұзақтығы мРНҚ тұрақтылығымен, пайдалы жүктемені алатын жасушалармен және TCE ақуызының жартылай ыдырау кезеңімен бірге реттеледі. Қайталап енгізу сонымен қатар LNP байланысты туа біткен иммундық жауаптарды, жеткізу тиімділігін өзгертуді, есірткіге қарсы антиденелерді және мүшелердің экспозициясын бағалауды талап етеді.
Аутоиммунды терапия Т-жасушаларының шексіз белсендірілуіне ұмтылмайды. Идеал өнім шектеулі мерзім ішінде В-жасушаларының жеткілікті терең сарқылуына қол жеткізеді, содан кейін TCE экспозициясының төмендеуі және Т-жасушаларының белсендірілуі, сонымен бірге қалпына келтірілетін В-жасуша популяциясының құрамын бағалауға мүмкіндік береді. Сондықтан өнім құндылығын толық бағалау ең жоғары экспозицияны және В-жасушасының ең төменгі деңгейін болжамды экспрессиялық профильдермен, қайталанатын тіндердің сарқылуымен, емдеу аяқталғаннан кейін қалпына келтірумен және тұрақты клиникалық ремиссиямен біріктіреді.
ABO2203 аутоиммунды TCE үшін молекулалық архитектурадан жеткізу мен экспрессияны бақылауға дейін бәсекеге қабілетті ландшафтты кеңейтті. Болашақ бағдарламалар перифериялық қан В жасушаларының азаюынан тыс төрт байланыстырылған дәлелдемелерді көрсетуі керек:
1. Тасымалдаушы деңгейі. Қандай ұлпалар мен жасушалар LNP алады? Жеткізу қаншалықты тиімді? Комплементтің белсендіруі, туа біткен иммундық жауаптар немесе органдардың уыттылығы байқалды ма? Қайталап қабылдағаннан кейін биотаралу өзгере ме?
2. Транскрипт деңгейі. Ұлпалар бойынша мРНҚ-ның таралуы, тұтастығы және клиренс кинетикасы қандай? Аудармадағы пациенттер арасындағы айырмашылықтарды бақылауға бола ма?
3. Ақуыз деңгейі. In vivo синтезделген TCE дұрыс құрылымға және потенциалға ие ме? Экспозиция, иммуногендік және цитокиндердің бөлінуі бір-бірімен қалай байланысты?
4. Жүйе деңгейі. Қандағы, сүйек кемігіндегі және лимфоидты тіндердегі В-жасушаларының азаюының тереңдігі мен қалпына келуі Т-жасушасының күйіне, иммуноглобулиндерге, инфекция қаупіне және түсіндірілетін PK/PD шеңберіндегі ремиссияға қалай қатысты?
Клиникаға дейінгі бағалау кәдімгі протеиндік терапия үшін қолданылатын бағалау пакетін қайталай алмайды. CD19 және CD3 түрлеріндегі реактивтілік, LNP жеткізу айырмашылықтары және түрге тән мРНҚ трансляциясы фармакологиялық маңыздылыққа әсер етуі мүмкін. Тасымалдаушымен, экспрессиямен байланысты және TCE-делдалдық әсерлерді ажырату үшін mRNA, TCE протеині, иммундық-жасуша ішкі жиынтықтары, цитокиндер және гистопатологияның бір мезгілде өлшеуі қажет.
HKeyBio әрбір in vivo TCE кандидатының айналасында жан-жақты, көп қабатты дәлелдер пакетін құруға бағытталған. Бағалау кандидатқа сәйкес келетін сәйкес мақсатты және CD3 фармакологиясы бар адамның жасушалық жүйелеріне, қолайлы тінтуір үлгілеріне және адам емес примат (NHP) зерттеулеріне сүйене алады. Зерттеу дизайны жеткізуді, экспрессияны, В-жасушаларының сарқылуын, Т-жасушаларын белсендіруді, цитокиндерді, иммуноглобулиндерді, тіндердің таралуын және қалпына келтіруді қамтуы керек. Модельді және соңғы нүктелерді таңдауда тасымалдаушы, мақсат, енгізу бағыты және даму сатысы бірге басшылыққа алынуы керек.
In vivo TCEs енді тек инженерлік тұжырымдама емес. ABO2203 адамның мүмкіндігінше ертерек дәлелдемелер береді және Novartis ынтымақтастығы тәсілге көбірек көңіл бөлді. Бәсекелестіктің келесі кезеңі аутоиммунды аурулары бар емделушілер үшін қолайлы терапевтік терезеде оның деңгейін, ұзақтығын, тіндердің таралуын және иммундық әсерлерін бақылау үшін денеде TCE өндіруден тыс болады. Бұл бірінші клиникалық тарау енді ғана басталып жатыр.
[1] Abogen Biosciences. Abogen mRNA-кодталған T-Cell Engager және басқа әлеуетті РНҚ бағдарламаларын ілгерілету үшін Novartis компаниясымен лицензиялық және опциондық келісімді жариялайды. 2 қазан 2026 ж. Дереккөз
[2] Ван М, т.б. mRNA-кодтаушы CD19-нысаналы Т-жасушасына төзімді иммундық тромбоцитопения үшін. Ұяшық. Интернетте жарияланған 18 қыркүйек 2026. doi:10.1016/j.cell.2026.08.039. Дереккөз
[3] Ван М, т.б. Аутоиммундық рефрактерлік ауруларға (ЖИТС) CD3 × CD19 Т-жасушасын (TCE) кодтайтын хабаршы РНҚ (мРНҚ) ABO2203 клиникаға дейінгі трансляциясы: адамдағы бірінші клиникалық сынақтың алдын ала нәтижелері. EULAR 2026; POS0378. Энн Реум Дис. 2026;85(1-қосымша):s603. Реферат идентификаторы: annrheumdis-2026-eular.B.404. Дереккөз
[4] ClinicalTrials.gov . Рефрактерлі аутоиммунды аурулары бар емделушілерде CD19 CD3 T Cell Engager ABO2203 кодтаушы мРНҚ зерттеуі. NCT06747156. Дереккөз
[5] Ван Л, т.б. ABO2203, CD3 × CD19 Т-жасуша ингагерін кодтайтын хабаршы РНҚ, қайталанатын/рефрактерлі В-жасушалық Ходжкиндік емес лимфома үшін: адамда алғаш рет зерттеудің алғашқы нәтижелері. Cancer Res. 2026;86(8 Suppl):CT032. doi: 10.1158/1538-7445.AM2026-CT032. Бөлек онкологиялық бағдарлама бойынша қосымша оқу. Дереккөз
Дәлелдеме жазбасы. Аутоиммунды аурулардағы ABO2203 зерттеулері ерте сатыда және бір қолды болып қалады. Cell-де жарияланған үш ITP жағдайы, EULAR рефератындағы 15 пациенттің аралық бақылаулары және коммерциялық транзакцияның ашылуы дәлелдемелердің ерекше түрлері ретінде ұсынылған. Бұл мақала ҒЗТКЖ бойынша ақпарат алмасуға арналған және клиникалық, инвестициялық немесе іскерлік шешім қабылдау бойынша кеңес болып табылмайды.
Авторы: HKeyBio маркетинг бөлімі
Тексерген: Цзин Ян
Өңдеген: Ван Шуян
HKeyBio - аутоиммунды және аллергиялық ауруларға маманданған және in vivo фармакология қызметтерін ұсынатын клиникаға дейінгі келісімшарттық зерттеу ұйымы. Оның негізгі техникалық командасының аутоиммунды препараттарды әзірлеу процесінде 20 жылдан астам тәжірибесі бар. Компания ISO 9001 сертификатына ие және Сучжоу индустриялық паркінде молекулалық биология, жасуша биологиясы, патология, ұсақ жануарларды зерттеу және аналитикалық тестілеуді қамтитын интеграцияланған зерттеу мекемесін басқарады, Сучжоу мен Гуансидегі NHP зерттеу алаңдарымен қатар.
HKeyBio-да 80-ге жуық қызметкер бар және оның жоба жетекшілері магистр немесе докторлық дәрежеге ие. Команданың ұжымдық тәжірибесі 500-ден астам аутоиммундық ауруды IND жіберуді қамтиды, бұл дәрі-дәрмекті әзірлеу және ұсыну кезінде күрделі мәселелерді шешуде клиенттерге қолдау көрсетеді.
· Аутоиммунды және аллергиялық аурулардың 50+ NHP үлгілері
· Аутоиммунды және аллергиялық аурулардың 500+ жануарлар үлгілері
· 500+ аутоиммунды ауру IND жіберулерімен тәжірибе
