Siri Modaliti 06 | Pembolehubah Baharu dalam Penurunan Sel B Dalam untuk Penyakit Autoimun

Asalnya diterbitkan dalam bahasa Cina pada 20 Oktober 2026. Ulasan ini menggambarkan maklumat yang tersedia pada 20 Oktober 2026.

Pengambilan HKeyBio. Apa yang berubah secara asas oleh penglibatan sel T in vivo (TCE) bukanlah mekanisme yang melaluinya sel T menghapuskan sel B, tetapi cara pendedahan TCE terapeutik dijana dalam pesakit. RNA Messenger (mRNA) yang dibungkus dalam nanopartikel lipid (LNPs) membolehkan sel pesakit sendiri menghasilkan protein TCE secara sementara, mewujudkan pendedahan yang meningkat secara beransur-ansur yang berterusan untuk satu tempoh masa. ABO2203 menyediakan bukti manusia awal dan kekal dalam perkembangan klinikal awal. Potensinya sebagai produk untuk penyakit autoimun kronik akan bergantung pada sama ada ekspresi in vivo boleh menjana pendedahan yang mencukupi untuk pengurangan sel B yang mendalam dan kekal konsisten, boleh diramal, boleh dihasilkan semula dan mampu menurun seperti yang dimaksudkan.

Pada 2 Oktober 2026, Abogen Biosciences mengumumkan perjanjian pelesenan dan pilihan dengan Novartis yang meliputi terapi berkod RNA. Di bawah perjanjian itu, Novartis akan menerima lesen eksklusif seluruh dunia kepada ABO2203, bersama-sama dengan pilihan untuk melesenkan program tambahan daripada platform RNA Abogen. Perjanjian itu menyediakan bayaran pendahuluan AS$575 juta dan sehingga kira-kira AS$7.2 bilion dalam potensi pembayaran penting jika semua pilihan merentas program dilaksanakan dan pencapaian pembangunan, pengawalseliaan dan komersial yang dipersetujui dipenuhi. Pada pengumuman, urus niaga itu kekal tertakluk kepada syarat penutupan biasa, termasuk pelepasan kawal selia yang diperlukan. Di luar nilai transaksi tajuk, ciri yang membezakan ialah modaliti: ABO2203 menyampaikan pengekodan mRNA CD19 × CD3 TCE dan bukannya protein TCE pra-kilang.

01 Apakah sebenarnya TCE in vivo?

Tegasnya, TCE protein konvensional juga bertindak dalam vivo. Dalam artikel ini, 'in vivo TCE' secara khusus merujuk kepada pentadbiran asid nukleik pengekodan TCE, yang membolehkan sel pesakit mensintesis dan merembeskan molekul untuk masa yang terhad. ABO2203 menyampaikan mRNA melalui LNP. CD19 × CD3 TCE yang terhasil merekrut sel T endogen kepada sel B CD19-positif, membolehkan pengurangan yang disasarkan. Pengumuman pelesenan mengenal pasti modaliti berkod RNA ini sebagai fokus perjanjian Novartis. [1]

Modaliti ini juga mesti dibezakan daripada in vivo CAR-T. In vivo CAR-T menyampaikan maklumat genetik pengekodan reseptor antigen chimeric (CAR) ke dalam sel T, menukar sebahagian daripadanya menjadi sel effector yang mengekspresikan CAR. In vivo TCE tidak merekayasa genetik sel T; sebaliknya, TCE yang dinyatakan membolehkan pembentukan sinaps imun antara sel T endogen dan sel sasaran. Kedua-dua strategi in vivo boleh memintas proses pengilangan sel ex vivo konvensional, tetapi entiti terapeutik aktif, farmakokinetik, kegigihan dan sumber risikonya berbeza.

Jadual 1. Perbezaan utama antara tiga modaliti pengalihan sel T

Perbezaan ini menentukan bagaimana calon harus dinilai. Untuk TCE protein, dos yang ditadbir secara langsung mewakili jumlah protein yang diperkenalkan. Untuk TCE in vivo, dos mRNA hanyalah input permulaan. Pendedahan sebenar bergantung pada sel mana yang mengambil LNP, kecekapan terjemahan, tempoh ekspresi, kecekapan rembesan dan separuh hayat protein TCE itu sendiri. Sehubungan itu, kuantiti mikrogram mRNA tidak boleh dibandingkan secara langsung dengan dos protein TCE atau sel CAR-T.

02 Apakah yang telah ditunjukkan oleh ABO2203 setakat ini?

Pada 18 September, Cell menerbitkan laporan dalam talian ABO2203 dalam trombositopenia imun sekunder refraktori (ITP). Ketiga-tiga pesakit yang dirawat mengalami kekurangan sel B periferi yang cepat dan lengkap, dengan kekurangan yang berterusan juga diperhatikan dalam sumsum tulang. Pada enam bulan, penyiasat melaporkan pemulihan platelet yang berterusan, penanda serologi yang lebih baik dan mengurangkan aktiviti penyakit. Kejadian buruk yang dilaporkan adalah gred 1 atau 2, dan tiada sindrom pelepasan sitokin (CRS) diperhatikan. Sel B yang kembali selepas penyusutan kebanyakannya adalah populasi peralihan dan naif, memberikan tingkap awal kepada penyusunan semula imun.[2]

Pemerhatian ini menandakan pencapaian awal kebolehlaksanaan: sistem mRNA-LNP boleh menjana protein TCE aktif secara farmakologi pada manusia dan mencapai pengurangan sel B yang mendalam dalam kedua-dua darah dan sumsum tulang. Kajian itu juga mencadangkan ciri farmakokinetik (PK) yang berpotensi penting. Pengambilan dan terjemahan selular memperkenalkan kelewatan sebelum pendedahan TCE berkembang; kelewatan itu mungkin memberikan penimbal PK terhadap pelepasan sitokin awal. Kajian perbandingan haiwan dan PK manusia awal dan pemerhatian keselamatan memberikan sokongan awal untuk mekanisme ini. Kohort yang lebih besar akan menjelaskan lagi ciri keselamatan corak pendedahan ini berbanding dengan TCE protein. [2]

Abstrak yang dibentangkan di EULAR 2026 memberikan maklumat awal yang lebih luas. Sehingga 16 Disember 2025, 15 pesakit dengan penyakit autoimun refraktori telah didaftarkan. Kesemua sembilan pesakit yang menerima dos permulaan 120 μg menunjukkan ekspresi TCE yang boleh diukur. Masa yang dilaporkan untuk memuncak kepekatan TCE serum adalah empat hari, dengan separuh hayat terminal 7.3 hari. Abstrak melaporkan tiada CRS, sindrom neurotoksisiti berkaitan sel effector imun (ICANS), atau hepatotoksisiti. Pemerhatian interim ini dari peringkat awal, kajian lengan tunggal yang berterusan melengkapkan hasil enam bulan dalam tiga pesakit ITP yang dilaporkan dalam Sel. [3,4]

Penemuan ini memberikan bukti kebolehlaksanaan klinikal awal yang penting. Tiga kes ITP menyumbang data manusia tentang pengurangan sel B dalam, pemulihan platelet dan penyusunan semula sel B. Kohort yang lebih besar dan susulan yang lebih lama akan membolehkan penilaian yang lebih lengkap tentang pengampunan tahan lama, jangkitan, perubahan imunoglobulin dan pemulihan imun. Apabila kohort tambahan dalam lupus, sindrom Sjögren dan sklerosis sistemik matang, mereka akan memperjelaskan lagi konsistensi farmakologi dan tindak balas khusus penyakit. Kerjasama Novartis-Abogen mencerminkan minat industri dalam pendekatan ini dan potensi platformnya yang lebih luas, sambil membawa perhatian tambahan kepada pembangunan klinikal dan pengembangan platform seterusnya. [1]

03 Peluang dan pembolehubah baharu yang dicipta oleh pengeluaran in vivo

Daya tarikan TCE in vivo ialah cabaran pembuatan dan dos TCE konvensional diterjemahkan ke dalam masalah mengawal ekspresi dalam badan. TCE protein selalunya menggunakan dos peningkatan untuk mengurangkan risiko berkaitan sitokin pada permulaan rawatan. Kerana mRNA mesti memasuki sel terlebih dahulu dan diterjemahkan, kepekatan TCE mungkin meningkat secara beransur-ansur. Jika corak pendedahan ini terbukti boleh dihasilkan semula dengan pasti, ia berpotensi mengurangkan rejimen peningkatan yang kompleks dan pemantauan pesakit dalam sambil mengekalkan fleksibiliti untuk dos berulang.

Pada masa yang sama, pengeluaran in vivo memperkenalkan pembolehubah tambahan. Kecekapan pengambilan dan terjemahan LNP boleh berbeza-beza di kalangan pesakit, jadi dos mRNA yang sama mungkin tidak menghasilkan pendedahan TCE yang sama. Menghentikan penyerapan protein menghentikan pentadbiran selanjutnya, manakala ekspresi daripada mRNA yang dihantar diteruskan mengikut kinetik biologinya. Tempoh sebenarnya dikawal bersama oleh kestabilan mRNA, sel-sel yang menerima muatan, dan separuh hayat protein TCE. Pentadbiran berulang juga memerlukan penilaian terhadap tindak balas imun semula jadi yang berkaitan dengan LNP, perubahan dalam kecekapan penghantaran, antibodi anti-ubat dan pendedahan organ.

Terapi autoimun tidak mencari pengaktifan sel T yang tidak ditentukan. Produk yang ideal akan mencapai pengurangan sel B yang cukup dalam dalam tempoh terhad, diikuti dengan penurunan pendedahan TCE dan pengaktifan sel T, sambil membenarkan penilaian komposisi populasi sel B yang menyusun semula. Oleh itu, penilaian nilai produk yang lebih lengkap mengintegrasikan pendedahan puncak dan nadir sel B dengan profil ekspresi yang boleh diramal, pengurangan tisu yang boleh dihasilkan semula, pemulihan selepas rawatan tamat dan pengampunan klinikal yang berterusan.

04 Sempadan kompetitif seterusnya dalam kawalan ekspresi dan bukti

ABO2203 telah mengembangkan landskap kompetitif untuk TCE autoimun daripada seni bina molekul kepada kawalan penghantaran dan ekspresi. Program masa depan perlu menunjukkan empat lapisan bukti yang berkaitan, melangkaui pengurangan sel B darah periferi:

1. Tahap pembawa. Tisu dan sel yang manakah mengambil LNP? Sejauh manakah kecekapan penghantaran? Adakah pengaktifan pelengkap, tindak balas imun semula jadi atau ketoksikan organ diperhatikan? Adakah pengedaran bio berubah selepas dos berulang?

2. Tahap transkrip. Apakah kinetik pengedaran, integriti dan pelepasan mRNA merentas tisu? Bolehkah perbezaan antara pesakit dalam terjemahan dikawal?

3. Tahap protein. Adakah TCE yang disintesis dalam vivo mempunyai struktur dan potensi yang betul? Bagaimanakah pendedahan, imunogenisiti dan pelepasan sitokin berkait antara satu sama lain?

4. Tahap sistem. Bagaimanakah kedalaman dan pemulihan kekurangan sel B dalam darah, sumsum tulang dan tisu limfoid berkaitan dengan status sel T, imunoglobulin, risiko jangkitan dan remisi dalam rangka kerja PK/PD yang boleh ditafsirkan?

Penilaian praklinikal tidak boleh hanya meniru pakej penilaian yang digunakan untuk terapi protein konvensional. Kereaktifan silang spesies pada CD19 dan CD3, perbezaan penghantaran LNP, dan terjemahan mRNA khusus spesies semuanya boleh menjejaskan perkaitan farmakologi. Pengukuran serentak mRNA, protein TCE, subset sel imun, sitokin dan histopatologi diperlukan untuk membezakan kesan berkaitan pembawa, berkaitan ekspresi dan pengantaraan TCE.

HKeyBio menumpukan pada membina pakej bukti yang komprehensif dan berlapis di sekeliling setiap calon TCE in vivo. Penilaian boleh menggunakan sistem sel manusia, model tetikus yang sesuai, dan kajian primat bukan manusia (NHP) dengan sasaran yang berkaitan dan farmakologi CD3, yang sesuai untuk calon. Reka bentuk kajian harus merangkumi penghantaran, ekspresi, pengurangan sel B, pengaktifan sel T, sitokin, imunoglobulin, pengedaran tisu dan pemulihan. Pilihan model dan titik akhir harus dipandu bersama oleh pembawa, sasaran, laluan pentadbiran, dan peringkat pembangunan.

In vivo TCE bukan lagi konsep kejuruteraan semata-mata. ABO2203 menyediakan bukti kebolehlaksanaan manusia awal, dan kerjasama Novartis telah membawa perhatian yang lebih besar kepada pendekatan tersebut. Fasa persaingan seterusnya akan melangkaui pengeluaran TCE di dalam badan untuk mengawal tahap, tempoh, pengedaran tisu, dan kesan imunnya dalam tetingkap terapeutik yang sesuai untuk pesakit dengan penyakit autoimun. Bab klinikal pertama ini baru bermula.

Rujukan

[1] Abogen Biosains. Abogen Mengumumkan Perjanjian Pelesenan dan Opsyen dengan Novartis untuk Memajukan Penglibatan Sel T Berkod mRNA dan Program RNA Berpotensi Lain. 2 Oktober 2026. Sumber

[2] Wang M, et al. Penglibatan sel T yang menyasarkan CD19 pengekodan mRNA untuk trombositopenia imun refraktori. sel. Diterbitkan dalam talian 18 September 2026. doi:10.1016/j.cell.2026.08.039. Sumber

[3] Wang M, et al. Terjemahan praklinikal kepada klinikal ABO2203, RNA messenger (mRNA) yang mengekodkan CD3 × CD19 T-cell engager (TCE), untuk penyakit autoimun refraktori (AID): Keputusan awal daripada percubaan klinikal pertama dalam manusia. EULAR 2026; POS0378. Ann Rheum Dis. 2026;85(Bekalan 1):s603. Pengecam abstrak: annrheumdis-2026-eular.B.404. Sumber

[4] ClinicalTrials.gov . Kajian Pengekodan mRNA CD19 CD3 T Cell Engager ABO2203 dalam Pesakit Dengan Penyakit Autoimun Refraktori. NCT06747156. Sumber

[5] Wang L, et al. ABO2203, RNA pembawa pengekodan penglibat sel CD3 × CD19 T, untuk limfoma bukan Hodgkin sel B berulang/refraktori: Keputusan awal daripada kajian pertama dalam manusia. Kanser Re. 2026;86(8 Bekalan):CT032. doi:10.1158/1538-7445.AM2026-CT032. Bacaan lanjut mengenai program onkologi yang berasingan. Sumber

Nota bukti. Kajian ABO2203 dalam penyakit autoimun kekal pada peringkat awal dan lengan tunggal. Tiga kes ITP yang diterbitkan dalam Sel, pemerhatian sementara daripada 15 pesakit dalam abstrak EULAR, dan pendedahan transaksi komersial dibentangkan sebagai jenis bukti yang berbeza. Artikel ini bertujuan untuk pertukaran maklumat R&D dan bukan merupakan nasihat keputusan klinikal, pelaburan atau perniagaan.

Pengarang: Jabatan Pemasaran HKeyBio
Disemak oleh: Jing Yan
Disunting oleh: Wang Shuyan

Mengenai HKeyBio

HKeyBio ialah organisasi penyelidikan kontrak praklinikal yang mengkhusus dalam penyakit autoimun dan alahan serta menyediakan perkhidmatan farmakologi in vivo hujung ke hujung. Pasukan teknikal terasnya mempunyai lebih daripada 20 tahun pengalaman merentasi proses pembangunan ubat autoimun. Syarikat itu diperakui ISO 9001 dan mengendalikan kemudahan penyelidikan bersepadu di Taman Perindustrian Suzhou yang meliputi biologi molekul, biologi sel, patologi, kajian haiwan kecil dan ujian analitik, bersama tapak penyelidikan NHP di Suzhou dan Guangxi.

HKeyBio mempunyai hampir 80 pekerja, dan peneraju projeknya memegang ijazah sarjana atau kedoktoran. Pengalaman kolektif pasukan termasuk lebih daripada 500 penyerahan IND penyakit autoimun, menyokong pelanggan dalam menangani cabaran yang kompleks sepanjang pembangunan dan penyerahan ubat.

·  50+ model NHP penyakit autoimun dan alahan

·  500+ model haiwan penyakit autoimun dan alahan

·  Pengalaman dengan 500+ penyerahan IND penyakit autoimun