Serie Medicina Traslazionale 01 | Utilizzo di modelli NHP per fornire previsioni di efficacia per le terapie autoimmuni

Pubblicato originariamente in cinese il 21 maggio 2026. Questo commento riflette le informazioni disponibili al 21 maggio 2026.

Introduzione

La “valle della morte” tra ricerca preclinica e sperimentazioni cliniche rimane una sfida importante nello sviluppo dei farmaci. I candidati che ottengono buoni risultati negli studi sui roditori possono riscontrare un’efficacia insufficiente o risultati inattesi sulla sicurezza negli studi clinici. Nelle malattie autoimmuni e allergiche, le differenze tra le specie nella biologia bersaglio e nelle risposte immunitarie rendono la traduzione particolarmente impegnativa. Come possiamo colmare questo divario? Una volta stabilita la loro rilevanza farmacologica e le caratteristiche della malattia, i modelli di primati non umani (NHP) possono fornire un ponte importante verso previsioni più informative sull’efficacia clinica.

Con l’espansione del mercato globale delle terapie autoimmuni, l’innovazione abbraccia anticorpi monoclonali e bispecifici, inibitori di piccole molecole della Janus chinasi (JAK), inibitori allosterici della tirosina chinasi 2 (TYK2), chimere mirate alla proteolisi (PROTAC) e terapie con cellule T del recettore dell’antigene chimerico (CAR-T) dirette a bersagli di malattie autoimmuni. Tuttavia le malattie autoimmuni e allergiche coinvolgono reti immunitarie complesse con notevole ridondanza e biologia specie-specifica. Queste caratteristiche pongono requisiti impegnativi sulla rilevanza fisiologica dei primi studi di farmacologia.

01 Perché i modelli convenzionali di roditori affrontano sfide traslazionali

Differenze evolutive nel sistema immunitario

Milioni di anni di evoluzione divergente hanno prodotto importanti differenze tra l’immunità dei topi e quella umana. Il sangue periferico del topo è tipicamente a predominanza di linfociti, con i linfociti che rappresentano circa il 70-80% dei leucociti, mentre il sangue umano è tipicamente a predominanza di neutrofili, a circa il 50-70%. Le differenze si estendono anche ai sottoinsiemi di cellule T e B, alle molecole associate all'esaurimento, all'espressione e alle caratteristiche di legame del recettore Fc gamma (FcγR) e ai componenti delle vie di segnalazione delle citochine, tra cui IL-4 e IL-17. Le differenze nell’espressione e nella funzione delle molecole costimolatorie e dei checkpoint immunitari possono influenzare ulteriormente la risposta a una terapia mirata all’uomo. Gli studi sui roditori forniscono preziose informazioni meccanicistiche, ma queste differenze possono limitare la valutazione di particolari meccanismi farmacologici. [1]

Riconoscimento del bersaglio tra specie diverse

Molte terapie autoimmuni contemporanee sono anticorpi monoclonali umanizzati, anticorpi bispecifici o oligonucleotidi sequenza-specifici come il piccolo RNA interferente (siRNA) e gli oligonucleotidi antisenso (ASO). Gli anticorpi riconoscono epitopi proteici definiti, mentre siRNA e ASO agiscono attraverso sequenze di acidi nucleici complementari. Questa specificità può limitare l’attività tra le specie. Alcuni anticorpi riconoscono il corrispondente bersaglio del cynomolgus o del macaco rhesus ma si legano debolmente, o non si legano affatto, alla sua controparte dei roditori. Senza un rilevante coinvolgimento del target, gli studi convenzionali sui topi non possono caratterizzare direttamente gli effetti farmacodinamici in vivo previsti o la tossicità mediata dal target. L'attività legante e funzionale specifica del candidato è quindi fondamentale per stabilire la rilevanza di un modello NHP. [2]

 Figura 1. Geni sensibili all'LPS condivisi tra esseri umani, scimpanzé e macachi rhesus, con analisi di arricchimento di funzioni, percorsi e motivi regolatori legati al sistema immunitario. I risultati illustrano sia le risposte conservate che quelle specie-specifiche. Fonte: Barreiro et al. (2010), Figura 1 [4], riprodotta dall'articolo cinese fornito.

Patologia della malattia e architettura dei tessuti

L’asma allergica e la dermatite atopica (AD) illustrano un’altra sfida. La pelle del topo ha un'epidermide più sottile e differisce dalla pelle umana per l'architettura dei tessuti e la distribuzione dei mastociti. Anche la ramificazione delle vie aeree e lo sviluppo del rimodellamento strutturale cronico differiscono tra le specie. I modelli murini indotti chimicamente o indotti da allergeni possono riprodurre risposte infiammatorie selezionate, ma potrebbero non catturare lo schema completo della malattia cronica e recidivante regolata da molteplici percorsi interagenti. L’obiettivo è abbinare ciascun modello alle caratteristiche della malattia e alle domande di ricerca che contano per la terapia candidata. [1,3]

02 Vantaggi traslazionali dei modelli NHP

HKeyBio si concentra sulla farmacologia in vivo nelle malattie autoimmuni e allergiche e sviluppa modelli NHP come componente importante della sua piattaforma di ricerca traslazionale. Rispetto ai modelli convenzionali di roditori, i modelli NHP farmacologicamente rilevanti possono offrire vantaggi anatomici, fisiologici e immunologici. Questi dati possono rafforzare le prove a sostegno della richiesta di nuovi farmaci sperimentali (IND) se interpretati insieme al resto del pacchetto non clinico.

Rilevanza anatomica e fisiologica

I macachi Cynomolgus condividono con gli esseri umani importanti caratteristiche della stratificazione cutanea, dell’anatomia bronchiale, della fisiologia gastrointestinale e degli organi immunitari periferici. Le comunità microbiche intestinali rappresentano un’altra dimensione rilevante, sebbene la loro composizione sia influenzata dalla dieta e dall’ambiente. In modelli adeguatamente caratterizzati, queste somiglianze supportano la valutazione di cambiamenti clinicamente rilevanti come la resistenza delle vie aeree (RL), la compliance polmonare dinamica (Cdyn) e la rottura dell’integrità della mucosa del colon. [3]

Modelli di risposta immunitaria

I modelli NHP consentono di studiare i percorsi associati a Th1/Th17 in malattie come la psoriasi e l'infiammazione intestinale, nonché le risposte immunitarie di tipo 2 rilevanti per l'asma e l'AD, compresa la biologia associata a Th22, ove appropriato. Dopo il test con l'antigene, i profili delle citochine e la cinetica delle cellule immunitarie possono essere confrontati con le corrispondenti caratteristiche della malattia umana. Il loro valore risiede nelle risposte rilevanti per la malattia che riproducono; anche le risposte immunitarie dei primati mantengono differenze specie-specifiche. [3,4]

Traduzione farmacocinetica e farmacodinamica

Le somiglianze nelle vie metaboliche selezionate e nel riciclo delle IgG mediato dal recettore Fc neonatale (FcRn) possono rendere i dati farmacocinetici e farmacodinamici (PK/PD) dell'NHP informativi per la traduzione umana. FcRn protegge le IgG dalla degradazione e influenza la disposizione degli anticorpi. Insieme ai dati sull’impegno target, sulla potenza funzionale, sull’esposizione e sull’immunogenicità, gli studi NHP possono aiutare a informare le proiezioni della dose clinica e ridurre l’incertezza nella selezione della prima dose nell’uomo. Il contributo di ciascun percorso dipende dalla modalità terapeutica e dalla molecola; I risultati NHP non determinano da soli una dose clinica. [2]

03 Modelli HKeyBio NHP per malattie autoimmuni e allergiche

In qualità di specialista in modelli di malattie autoimmuni, HKeyBio combina la progettazione di studi scientifici con l'esperienza di ricerca preclinica a contratto per sviluppare modelli di malattie NHP con fenotipi rilevanti e letture riproducibili. Il nostro portafoglio copre le principali indicazioni autoimmuni e allergiche e supporta studi personalizzati sull'efficacia in vivo per aziende farmaceutiche e biotecnologiche in tutto il mondo.

Malattie respiratorie e asma allergica

La valutazione longitudinale della funzionalità delle vie aeree, inclusa l’iperreattività delle vie aeree (AHR), è una considerazione importante nella selezione del modello di asma. HKeyBio utilizza macachi cynomolgus sensibili agli allergeni, con sensibilizzazione programmata e ripetuti test delle vie aeree utilizzando allergeni come Ascaris suum o acari della polvere domestica (HDM). Il modello supporta la valutazione dell'infiltrazione di eosinofili nel fluido di lavaggio broncoalveolare (BALF), delle IgE sieriche allergene-specifiche, della resistenza delle vie aeree e della compliance polmonare dinamica. Il metodo di misurazione e i requisiti procedurali sono specificati nel protocollo dello studio.

Questi endpoint infiammatori e funzionali complementari supportano la valutazione di anticorpi monoclonali, anticorpi bispecifici e piccole molecole mirate dirette verso percorsi come IL-4Rα, IL-5, IL-13 e linfopoietina stromale timica (TSLP), dove il candidato ha un'attività rilevante nella specie.

Malattie gastrointestinali e colite

Le malattie infiammatorie intestinali (IBD), tra cui la colite ulcerosa (UC) e la malattia di Crohn (CD), creano la necessità di modelli su animali di grandi dimensioni che affrontino specifiche questioni traslazionali. HKeyBio ha sviluppato modelli riproducibili di colite da cynomolgus indotta chimicamente, utilizzando il regime di induzione per controllare i tempi e l'entità delle lesioni. Nel corso dello studio, le lesioni della mucosa e la guarigione vengono valutate utilizzando un indice di attività della malattia (DAI) che comprende diarrea, sanguinamento rettale e perdita di peso; colonscopia ad alta risoluzione con punteggio endoscopico; e istopatologia dell'ematossilina e dell'eosina (H&E).

La piattaforma supporta studi su terapie candidate mirate al TNF-α, all'integrina α4β7, alla segnalazione JAK e all'IL-23. Mettere in relazione le risposte del modello con i risultati clinici richiede la considerazione del meccanismo di induzione, della farmacologia del candidato e degli endpoint; un fenotipo di colite indotta non dovrebbe essere considerato rappresentativo di tutti gli aspetti della CU o della MC.

Malattie della pelle tra cui dermatite atopica e psoriasi

I microambienti tissutali locali sono particolarmente importanti nelle malattie cutanee autoimmuni e allergiche. HKeyBio utilizza la somministrazione locale di citochine ricombinanti selezionate, approcci di induzione chimica e altri stimoli immunitari per sviluppare placche simili alla psoriasi con eritema, desquamazione e ispessimento della pelle o fenotipi eczematosi simili ad AD nei macachi cynomolgus. Gli agenti di induzione discussi in questa piattaforma includono l'aptene DNCB e MC903, un analogo della vitamina D₃; questi appartengono a diverse classi meccanicistiche e richiedono una convalida specifica del protocollo.

I punteggi clinici di eritema e lesioni sono combinati con la quantificazione dell'infiltrazione di cellule T tissutali e delle citochine locali, tra cui IL-17A, IL-23, IL-4 e IL-31. Queste letture consentono la valutazione quantitativa degli effetti farmacodinamici locali e sistemici in seguito al trattamento sistemico o alle formulazioni topiche e transdermiche.

HKeyBio ha creato più di 50 modelli standardizzati di macaco cynomolgus che coprono pelle, articolazioni, autoimmunità sistemica, oftalmologia, malattie respiratorie, malattie gastrointestinali e neurologia. I modelli selezionati sono elencati di seguito.

Patologie della pelle e degli annessi

Patologie delle articolazioni e del tessuto connettivo

Patologie autoimmuni sistemiche

Disturbi oftalmici

Disturbi respiratori

Patologie gastrointestinali e metaboliche

Disturbi neurologici

04 Qualità e benessere animale nei servizi CRO

Riproducibilità, integrità dei dati e conformità agli standard applicabili sono fondamentali per una ricerca preclinica affidabile. HKeyBio combina l'attenzione allo sviluppo del modello con la gestione della qualità durante tutta la consegna dello studio.

Seguiamo gli standard di benessere degli animali e forniamo cure umane e arricchimento ambientale per tutta la vita degli animali. I nostri scienziati e veterinari portano l'esperienza delle principali organizzazioni di ricerca a contratto in Cina e all'estero. Comprendendo il meccanismo d'azione di ciascun candidato, personalizziamo i protocolli di studio, selezioniamo gli endpoint appropriati comprese le valutazioni non invasive ove applicabile, eseguiamo analisi multiplex di citochine e forniamo pacchetti di dati multidimensionali. Questo supporto integrato aiuta gli innovatori cinesi a portare avanti i programmi di sviluppo globale.

Lo sviluppo di farmaci è un viaggio impegnativo. Nelle malattie autoimmuni e allergiche, la scelta del giusto modello di efficacia fornisce una bussola pratica per decisioni traslazionali precoci. In qualità di partner nella modellazione delle malattie autoimmuni, HKeyBio combina modelli NHP di alta qualità con una rigorosa farmacologia in vivo per chiarire il percorso da percorrere, aiutare a colmare la valle traslazionale della morte e supportare lo sviluppo di terapie innovative per i pazienti in tutto il mondo.

Riferimenti

[1] Mestas J, Hughes CCW. Di topi e non di uomini: differenze tra immunologia murina e umana. J Immunolo. 2004;172(5):2731–2738. Fonte

[2] Chapman K, Pullen N, Graham M, Ragan I. Test preclinici di sicurezza degli anticorpi monoclonali: il significato della rilevanza della specie. Nat Rev Drug Scov. 2007;6(2):120–126. Fonte

[3] Coffman RL, Hessel EM. Modelli di asma nei primati non umani. J Esp Med. 2005;201(12):1875–1879. Fonte

[4] Barreiro LB, Marioni JC, Blekhman R, Stephens M, Gilad Y. Confronto funzionale delle vie di segnalazione immunitaria innata nei primati. PLoS Genet. 2010;6(12):e1001249. Fonte

Autore: Dipartimento marketing di HKeyBio
Redattore: Jing Yan

Informazioni su HKeyBio

HKeyBio è un'organizzazione di ricerca preclinica a contratto specializzata in malattie autoimmuni e allergiche e che fornisce servizi farmacologici in vivo end-to-end. Il suo team tecnico principale ha più di 20 anni di esperienza nel processo di sviluppo di farmaci autoimmuni. L'azienda è certificata ISO 9001 e gestisce una struttura di ricerca integrata nel parco industriale di Suzhou che copre biologia molecolare, biologia cellulare, patologia, studi su piccoli animali e test analitici, insieme ai siti di ricerca NHP a Suzhou e Guangxi.

HKeyBio ha quasi 60 dipendenti e i suoi responsabili di progetto possiedono master o dottorati. L'esperienza collettiva del team comprende più di 300 richieste di IND relative a malattie autoimmuni, supportando i clienti nell'affrontare sfide complesse durante lo sviluppo e la presentazione.

·  Oltre 50 modelli NHP di malattie autoimmuni e allergiche

· Oltre  500 modelli animali di malattie autoimmuni e allergiche

·  Esperienza con oltre 300 richieste di IND per malattie autoimmuni

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