Translationale Medizin Reihe 01 | Verwendung von NHP-Modellen zur Information über Wirksamkeitsvorhersagen für Autoimmuntherapien

Ursprünglich am 21. Mai 2026 auf Chinesisch veröffentlicht. Dieser Kommentar spiegelt die Informationen wider, die am 21. Mai 2026 verfügbar waren.

Einführung

Das „Tal des Todes“ zwischen präklinischer Forschung und klinischen Studien bleibt eine große Herausforderung bei der Arzneimittelentwicklung. Kandidaten, die in Nagetierstudien gute Ergebnisse erzielen, können in klinischen Studien auf unzureichende Wirksamkeit oder unerwartete Sicherheitsergebnisse stoßen. Bei Autoimmun- und allergischen Erkrankungen erschweren Artenunterschiede in der Zielbiologie und den Immunantworten die Übersetzung besonders. Wie können wir diese Lücke schließen? Wenn ihre pharmakologische Relevanz und Krankheitsmerkmale festgestellt sind, können Modelle nichtmenschlicher Primaten (NHP) eine wichtige Brücke zu aussagekräftigeren Vorhersagen der klinischen Wirksamkeit schlagen.

Da der globale Markt für Autoimmuntherapien wächst, umfasst die Innovation monoklonale und bispezifische Antikörper, kleinmolekulare Januskinase (JAK)-Inhibitoren, allosterische Tyrosinkinase 2 (TYK2)-Inhibitoren, proteolysezielende Chimären (PROTACs) und chimäre Antigenrezeptor-T-Zell-Therapien (CAR-T), die auf Autoimmunkrankheitsziele abzielen. Doch an Autoimmun- und allergischen Erkrankungen sind komplexe Immunnetzwerke mit erheblicher Redundanz und artspezifischer Biologie beteiligt. Diese Merkmale stellen hohe Anforderungen an die physiologische Relevanz früher pharmakologischer Studien.

01 Warum herkömmliche Nagetiermodelle vor translatorischen Herausforderungen stehen

Evolutionäre Unterschiede im Immunsystem

Millionen von Jahren unterschiedlicher Evolution haben zu wichtigen Unterschieden zwischen der Immunität von Mäusen und Menschen geführt. Im peripheren Blut von Mäusen sind in der Regel Lymphozyten vorherrschend, wobei Lymphozyten etwa 70–80 % der Leukozyten ausmachen, während im menschlichen Blut in der Regel Neutrophile vorherrschen (ca. 50–70 %). Unterschiede erstrecken sich auch auf T- und B-Zell-Untergruppen, erschöpfungsassoziierte Moleküle, die Expressions- und Bindungseigenschaften des Fc-Gamma-Rezeptors (FcγR) sowie Komponenten von Zytokin-Signalwegen, einschließlich IL-4 und IL-17. Unterschiede in der Expression und Funktion von kostimulatorischen Molekülen und Immunkontrollpunkten können die Reaktion auf eine auf den Menschen ausgerichtete Therapie weiter beeinflussen. Studien an Nagetieren liefern wertvolle mechanistische Informationen, diese Unterschiede können jedoch die Bewertung bestimmter Arzneimittelmechanismen einschränken. [1]

Artenübergreifende Zielerkennung

Bei vielen modernen Autoimmuntherapien handelt es sich um humanisierte monoklonale Antikörper, bispezifische Antikörper oder sequenzspezifische Oligonukleotide wie Small Interfering RNA (siRNA) und Antisense-Oligonukleotide (ASOs). Antikörper erkennen definierte Proteinepitope, während siRNA und ASOs über komplementäre Nukleinsäuresequenzen wirken. Diese Spezifität kann die Aktivität verschiedener Arten einschränken. Einige Antikörper erkennen das entsprechende Cynomolgus- oder Rhesusaffen-Ziel, binden jedoch nur schwach oder gar nicht an das Nagetier-Gegenstück. Ohne relevanten Target-Eingriff können konventionelle Mausstudien die beabsichtigten pharmakodynamischen Wirkungen in vivo oder die zielvermittelte Toxizität nicht direkt charakterisieren. Kandidatenspezifische Bindung und funktionelle Aktivität sind daher von zentraler Bedeutung für die Feststellung der Relevanz eines NHP-Modells. [2]

 Abbildung 1. LPS-responsive Gene, die bei Menschen, Schimpansen und Rhesusaffen gemeinsam sind, mit Anreicherungsanalysen immunbezogener Funktionen, Signalwege und regulatorischer Motive. Die Ergebnisse veranschaulichen sowohl konservierte als auch artspezifische Reaktionen. Quelle: Barreiro et al. (2010), Abbildung 1 [4], reproduziert aus dem mitgelieferten chinesischen Artikel.

Krankheitspathologie und Gewebearchitektur

Allergisches Asthma und atopische Dermatitis (AD) stellen eine weitere Herausforderung dar. Die Haut von Mäusen hat eine dünnere Epidermis und unterscheidet sich von der menschlichen Haut im Gewebeaufbau und der Mastzellverteilung. Auch die Verzweigung der Atemwege und die Entwicklung chronischer struktureller Umbauten unterscheiden sich zwischen den Arten. Chemisch induzierte oder allergeninduzierte Mausmodelle können ausgewählte Entzündungsreaktionen reproduzieren, erfassen jedoch möglicherweise nicht das vollständige Muster chronischer, rezidivierender Krankheiten, die durch mehrere interagierende Wege reguliert werden. Ziel ist es, jedes Modell auf die Krankheitsmerkmale und Forschungsfragen abzustimmen, die für die Kandidatentherapie von Bedeutung sind. [1,3]

02 Translationale Vorteile von NHP-Modellen

HKeyBio konzentriert sich auf die In-vivo-Pharmakologie bei Autoimmun- und allergischen Erkrankungen und entwickelt NHP-Modelle als wichtigen Bestandteil seiner translationalen Forschungsplattform. Im Vergleich zu herkömmlichen Nagetiermodellen können pharmakologisch relevante NHP-Modelle anatomische, physiologische und immunologische Vorteile bieten. Wenn diese Daten zusammen mit dem Rest des nichtklinischen Pakets interpretiert werden, können diese Daten die Belege für die Einreichung neuer Prüfpräparate (IND) stärken.

Anatomische und physiologische Relevanz

Cynomolgus-Makaken teilen wichtige Merkmale der Hautschichtung, der Bronchialanatomie, der Magen-Darm-Physiologie und der peripheren Immunorgane mit dem Menschen. Mikrobielle Gemeinschaften im Darm sind eine weitere relevante Dimension, obwohl ihre Zusammensetzung durch Ernährung und Umwelt beeinflusst wird. In entsprechend charakterisierten Modellen unterstützen diese Ähnlichkeiten die Beurteilung klinisch relevanter Veränderungen wie Atemwegswiderstand (RL), dynamische Lungencompliance (Cdyn) und Störung der Integrität der Dickdarmschleimhaut. [3]

Muster der Immunantwort

NHP-Modelle ermöglichen die Untersuchung von Th1/Th17-assoziierten Signalwegen bei Krankheiten wie Psoriasis und Darmentzündungen sowie von Typ-2-Immunreaktionen, die für Asthma und AD relevant sind, gegebenenfalls einschließlich der Th22-assoziierten Biologie. Nach der Antigenbelastung können Zytokinprofile und Immunzellkinetiken mit den entsprechenden menschlichen Krankheitsmerkmalen verglichen werden. Ihr Wert liegt in den krankheitsrelevanten Reaktionen, die sie reproduzieren; Die Immunantworten von Primaten behalten auch artspezifische Unterschiede bei. [3,4]

Pharmakokinetische und pharmakodynamische Übersetzung

Ähnlichkeiten in ausgewählten Stoffwechselwegen und im neonatalen Fc-Rezeptor (FcRn)-vermittelten IgG-Recycling können pharmakokinetische und pharmakodynamische (PK/PD)-Daten von NHP für die menschliche Translation aussagekräftig machen. FcRn schützt IgG vor dem Abbau und beeinflusst die Antikörperdisposition. Zusammen mit Daten zur Zielbindung, funktionellen Wirksamkeit, Exposition und Immunogenität können NHP-Studien dazu beitragen, klinische Dosisprognosen zu treffen und die Unsicherheit bei der Auswahl der ersten Dosis beim Menschen zu verringern. Der Beitrag jedes Signalwegs hängt von der therapeutischen Modalität und dem Molekül ab; Die NHP-Ergebnisse allein bestimmen keine klinische Dosis. [2]

03 HKeyBio NHP-Modelle für Autoimmun- und allergische Erkrankungen

Als Spezialist für Autoimmunerkrankungsmodelle kombiniert HKeyBio wissenschaftliches Studiendesign mit präklinischer Auftragsforschungserfahrung, um NHP-Krankheitsmodelle mit relevanten Phänotypen und reproduzierbaren Ergebnissen zu entwickeln. Unser Portfolio deckt wichtige Autoimmun- und Allergieindikationen ab und unterstützt maßgeschneiderte In-vivo-Wirksamkeitsstudien für Pharma- und Biotechnologieunternehmen weltweit.

Atemwegserkrankungen und allergisches Asthma

Die Längsschnittbeurteilung der Atemwegsfunktion, einschließlich der Überempfindlichkeit der Atemwege (AHR), ist ein wichtiger Gesichtspunkt bei der Auswahl des Asthmamodells. HKeyBio verwendet auf Allergene reagierende Javaneraffen mit geplanter Sensibilisierung und wiederholten Atemwegsinfektionen durch Allergene wie Ascaris suum oder Hausstaubmilbe (HDM). Das Modell unterstützt die Beurteilung der Eosinophilen-Infiltration in der bronchoalveolären Lavageflüssigkeit (BALF), des allergenspezifischen Serum-IgE, des Atemwegswiderstands und der dynamischen Lungencompliance. Die Messmethode und die verfahrenstechnischen Anforderungen sind im Studienprotokoll festgelegt.

Diese komplementären entzündlichen und funktionellen Endpunkte unterstützen die Bewertung von monoklonalen Antikörpern, bispezifischen Antikörpern und gezielten kleinen Molekülen, die auf Signalwege wie IL-4Rα, IL-5, IL-13 und Thymus-Stroma-Lymphopoietin (TSLP) gerichtet sind, wobei der Kandidat eine relevante Aktivität in der Spezies aufweist.

Magen-Darm-Erkrankungen und Kolitis

Entzündliche Darmerkrankungen (IBD), einschließlich Colitis ulcerosa (UC) und Morbus Crohn (CD), erfordern Großtiermodelle, die spezifische translationale Fragen beantworten. HKeyBio hat reproduzierbare chemisch induzierte Cynomolgus-Colitis-Modelle entwickelt und nutzt das Induktionsschema, um den Zeitpunkt und das Ausmaß von Läsionen zu kontrollieren. Während der gesamten Studie werden Schleimhautverletzungen und Heilung anhand eines Krankheitsaktivitätsindex (DAI) bewertet, der Durchfall, rektale Blutungen und Gewichtsverlust umfasst; hochauflösende Koloskopie mit endoskopischem Scoring; und Hämatoxylin- und Eosin-Histopathologie (H&E).

Die Plattform unterstützt Studien zu möglichen Therapien, die auf TNF-α, α4β7-Integrin, JAK-Signalisierung und IL-23 abzielen. Um Modellreaktionen mit klinischen Befunden in Beziehung zu setzen, müssen der Induktionsmechanismus, die mögliche Pharmakologie und die Endpunkte berücksichtigt werden. Ein Phänotyp einer induzierten Kolitis sollte nicht so verstanden werden, dass er alle Aspekte von UC oder CD repräsentiert.

Hauterkrankungen einschließlich atopischer Dermatitis und Psoriasis

Lokale Gewebemikroumgebungen sind besonders wichtig bei Autoimmunerkrankungen und allergischen Hauterkrankungen. HKeyBio nutzt die lokale Verabreichung ausgewählter rekombinanter Zytokine, chemische Induktionsansätze und andere Immunstimuli, um bei Javaneraffen Psoriasis-ähnliche Plaques mit Erythem, Schuppung und Hautverdickung oder AD-ähnliche ekzematöse Phänotypen zu entwickeln. Zu den in dieser Plattform diskutierten Induktionsmitteln gehören das Hapten DNCB und MC903, ein Vitamin-D₃-Analogon; Diese gehören zu unterschiedlichen mechanistischen Klassen und erfordern eine protokollspezifische Validierung.

Klinische Erythem- und Läsions-Scores werden mit der Quantifizierung der Gewebe-T-Zell-Infiltration und lokaler Zytokine, einschließlich IL-17A, IL-23, IL-4 und IL-31, kombiniert. Diese Messwerte ermöglichen eine quantitative Bewertung lokaler und systemischer pharmakodynamischer Wirkungen nach einer systemischen Behandlung oder topischen und transdermalen Formulierungen.

HKeyBio hat mehr als 50 standardisierte Cynomolgus-Makaken-Modelle aus den Bereichen Haut, Gelenke, systemische Autoimmunität, Augenheilkunde, Atemwegserkrankungen, Magen-Darm-Erkrankungen und Neurologie etabliert. Ausgewählte Modelle sind unten aufgeführt.

Haut- und Gliedmaßenerkrankungen

Gelenk- und Bindegewebserkrankungen

Systemische Autoimmunerkrankungen

Augenerkrankungen

Atemwegserkrankungen

Magen-Darm- und Stoffwechselstörungen

Neurologische Störungen

04 Qualität und Tierschutz bei CRO-Dienstleistungen

Reproduzierbarkeit, Datenintegrität und die Einhaltung geltender Standards sind von zentraler Bedeutung für zuverlässige präklinische Forschung. HKeyBio kombiniert Aufmerksamkeit für die Modellentwicklung mit Qualitätsmanagement während der gesamten Studiendurchführung.

Wir befolgen Tierschutzstandards und sorgen während des gesamten Lebens der Tiere für eine menschenwürdige Pflege und eine Bereicherung der Umwelt. Unsere Wissenschaftler und Tierärzte bringen Erfahrungen aus führenden Auftragsforschungsorganisationen in China und Übersee mit. Indem wir den Wirkmechanismus jedes Kandidaten verstehen, passen wir Studienprotokolle an, wählen geeignete Endpunkte einschließlich gegebenenfalls nichtinvasiver Bewertungen aus, führen Multiplex-Zytokinanalysen durch und liefern mehrdimensionale Datenpakete. Diese integrierte Unterstützung hilft chinesischen Innovatoren, globale Entwicklungsprogramme voranzutreiben.

Die Arzneimittelentwicklung ist eine anspruchsvolle Reise. Bei Autoimmunerkrankungen und allergischen Erkrankungen bietet die Auswahl des richtigen Wirksamkeitsmodells einen praktischen Kompass für frühe translationale Entscheidungen. Als Ihr Partner bei der Modellierung von Autoimmunerkrankungen kombiniert HKeyBio hochwertige NHP-Modelle mit strenger In-vivo-Pharmakologie, um den weiteren Weg zu klären, das translationale Tal des Todes zu überbrücken und die Entwicklung innovativer Therapien für Patienten weltweit zu unterstützen.

Referenzen

[1] Mestas J, Hughes CCW. Von Mäusen und nicht von Männern: Unterschiede zwischen der Immunologie von Mäusen und Menschen. J Immunol. 2004;172(5):2731–2738. Quelle

[2] Chapman K, Pullen N, Graham M, Ragan I. Präklinische Sicherheitsprüfung monoklonaler Antikörper: die Bedeutung der Artenrelevanz. Nat Rev Drug Discov. 2007;6(2):120–126. Quelle

[3] Coffman RL, Hessel EM. Nichtmenschliche Primatenmodelle für Asthma. J Exp Med. 2005;201(12):1875–1879. Quelle

[4] Barreiro LB, Marioni JC, Blekhman R, Stephens M, Gilad Y. Funktionsvergleich angeborener Immunsignalwege bei Primaten. PLoS Genet. 2010;6(12):e1001249. Quelle

Autor: HKeyBio Marketingabteilung
Herausgeber: Jing Yan

Über HKeyBio

HKeyBio ist eine präklinische Auftragsforschungsorganisation, die sich auf Autoimmun- und allergische Erkrankungen spezialisiert und umfassende In-vivo-Pharmakologiedienstleistungen anbietet. Das technische Kernteam verfügt über mehr als 20 Jahre Erfahrung im gesamten Entwicklungsprozess von Autoimmunmedikamenten. Das Unternehmen ist nach ISO 9001 zertifiziert und betreibt neben NHP-Forschungsstandorten in Suzhou und Guangxi eine integrierte Forschungseinrichtung im Suzhou Industrial Park, die Molekularbiologie, Zellbiologie, Pathologie, Kleintierstudien und analytische Tests abdeckt.

HKeyBio beschäftigt fast 60 Mitarbeiter und seine Projektleiter verfügen über einen Master- oder Doktortitel. Die gemeinsame Erfahrung des Teams umfasst mehr als 300 IND-Einreichungen für Autoimmunerkrankungen und unterstützt Kunden bei der Bewältigung komplexer Herausforderungen während der gesamten Entwicklung und Einreichung.

·  Über 50 NHP-Modelle für Autoimmun- und allergische Erkrankungen

·  Über 500 Tiermodelle für Autoimmun- und allergische Erkrankungen

·  Erfahrung mit über 300 IND-Einreichungen zu Autoimmunerkrankungen

Haftungsausschluss

Dieser Artikel dient Informationszwecken und stellt keine Anlageberatung dar. Der Leser trägt die Verantwortung für seine eigenen Entscheidungen und die damit verbundenen Risiken. Die dargelegten Ansichten und Einschätzungen werden als Referenz bereitgestellt, ohne dass eine ausdrückliche oder stillschweigende Gewährleistung der Richtigkeit, Zuverlässigkeit oder Vollständigkeit erfolgt. Diese Veröffentlichung dient der Weitergabe von Informationen. Wenn Sie glauben, dass Material Ihre Rechte verletzt, kontaktieren Sie uns bitte, damit es überprüft und gegebenenfalls entfernt werden kann.