Perubatan Translasi Siri 01 | Menggunakan Model NHP untuk Memaklumkan Ramalan Keberkesanan untuk Terapi Autoimun

Pada asalnya diterbitkan dalam bahasa Cina pada 21 Mei 2026. Ulasan ini menggambarkan maklumat yang tersedia pada 21 Mei 2026.

pengenalan

'lembah kematian' antara penyelidikan praklinikal dan ujian klinikal kekal sebagai cabaran utama dalam pembangunan ubat. Calon yang berprestasi baik dalam kajian tikus boleh menghadapi keberkesanan yang tidak mencukupi atau penemuan keselamatan yang tidak dijangka dalam ujian klinikal. Dalam penyakit autoimun dan alahan, perbezaan spesies dalam biologi sasaran dan tindak balas imun menjadikan terjemahan sangat mencabar. Bagaimanakah kita boleh merapatkan jurang ini? Apabila perkaitan farmakologi dan ciri penyakitnya diwujudkan, model primat bukan manusia (NHP) boleh menyediakan jambatan penting ke arah ramalan keberkesanan klinikal yang lebih bermaklumat.

Apabila pasaran global untuk terapi autoimun berkembang, inovasi merangkumi antibodi monoklonal dan bispesifik, perencat Janus kinase (JAK) molekul kecil, perencat allosteric tyrosine kinase 2 (TYK2), chimera penyasaran proteolisis (PROTAC), dan terapi langsung antigen reseptor antigen T-sel (CAR-T). Namun penyakit autoimun dan alahan melibatkan rangkaian imun yang kompleks dengan lebihan yang besar dan biologi khusus spesies. Ciri-ciri ini meletakkan keperluan yang mendesak pada perkaitan fisiologi kajian farmakologi awal.

01 Mengapa model tikus konvensional menghadapi cabaran translasi

Perbezaan evolusi dalam sistem imun

Berjuta-juta tahun evolusi berbeza telah menghasilkan perbezaan penting antara tetikus dan imuniti manusia. Darah periferi tetikus biasanya didominasi limfosit, dengan limfosit menyumbang kira-kira 70-80% daripada leukosit, manakala darah manusia biasanya dominan neutrofil, kira-kira 50-70%. Perbezaan juga meliputi subset sel T dan B, molekul berkaitan keletihan, ekspresi dan ciri pengikatan reseptor gamma Fc (FcγR), dan komponen laluan isyarat sitokin, termasuk IL-4 dan IL-17. Perbezaan dalam ekspresi dan fungsi molekul kostimulasi dan pusat pemeriksaan imun boleh menjejaskan lagi tindak balas kepada terapi yang disasarkan kepada manusia. Kajian tikus memberikan maklumat mekanistik yang berharga, tetapi perbezaan ini boleh mengehadkan penilaian mekanisme ubat tertentu. [1]

Pengecaman sasaran silang spesies

Banyak terapi autoimun kontemporari ialah antibodi monoklonal yang dimanusiakan, antibodi bispecific, atau oligonukleotida khusus jujukan seperti RNA kecil yang mengganggu (siRNA) dan oligonukleotida antisense (ASO). Antibodi mengiktiraf epitop protein yang ditentukan, manakala siRNA dan ASO bertindak melalui jujukan asid nukleik pelengkap. Kekhususan ini boleh menyekat aktiviti merentas spesies. Sesetengah antibodi mengenali sasaran cynomolgus atau rhesus macaque yang sepadan tetapi mengikat lemah, atau tidak sama sekali, kepada rakan tikusnya. Tanpa penglibatan sasaran yang berkaitan, kajian tetikus konvensional tidak dapat mencirikan secara langsung kesan farmakodinamik in vivo yang dimaksudkan atau ketoksikan pengantara sasaran. Oleh itu, aktiviti pengikatan dan kefungsian khusus calon adalah penting untuk mewujudkan perkaitan model NHP. [2]

 Rajah 1. Gen responsif LPS dikongsi merentasi manusia, cimpanzi dan kera rhesus, dengan analisis pengayaan fungsi, laluan dan motif kawal selia yang berkaitan dengan imun. Hasilnya menggambarkan kedua-dua tindak balas yang dipelihara dan khusus spesies. Sumber: Barreiro et al. (2010), Rajah 1 [4], diterbitkan semula daripada artikel Cina yang dibekalkan.

Patologi penyakit dan seni bina tisu

Asma alahan dan dermatitis atopik (AD) menggambarkan satu lagi cabaran. Kulit tikus mempunyai epidermis yang lebih nipis dan berbeza daripada kulit manusia dalam seni bina tisu dan pengedaran sel mast. Percabangan saluran udara dan perkembangan pembentukan semula struktur kronik juga berbeza antara spesies. Model tetikus yang disebabkan oleh bahan kimia atau alergen boleh menghasilkan semula tindak balas keradangan terpilih, tetapi mungkin tidak menangkap corak penuh penyakit kronik yang berulang yang dikawal oleh berbilang laluan berinteraksi. Matlamatnya adalah untuk memadankan setiap model dengan ciri penyakit dan soalan penyelidikan yang penting untuk terapi calon. [1,3]

02 Kelebihan translasi model NHP

HKeyBio memberi tumpuan kepada farmakologi in vivo dalam penyakit autoimun dan alahan dan membangunkan model NHP sebagai komponen penting dalam platform penyelidikan translasinya. Berbanding dengan model tikus konvensional, model NHP yang berkaitan secara farmakologi boleh menawarkan kelebihan anatomi, fisiologi dan imunologi. Data ini boleh mengukuhkan bukti yang menyokong penyerahan ubat baharu penyiasatan (IND) apabila ditafsirkan bersama pakej bukan klinikal yang lain.

Kaitan anatomi dan fisiologi

Kera Cynomolgus berkongsi ciri penting lapisan kulit, anatomi bronkial, fisiologi gastrousus, dan organ imun periferi dengan manusia. Komuniti mikrob usus adalah satu lagi dimensi yang relevan, walaupun komposisi mereka dipengaruhi oleh pemakanan dan persekitaran. Dalam model yang dicirikan dengan sewajarnya, persamaan ini menyokong penilaian perubahan yang berkaitan secara klinikal seperti rintangan saluran udara (RL), pematuhan paru-paru dinamik (Cdyn), dan gangguan integriti mukosa kolon. [3]

Corak tindak balas imun

Model NHP membolehkan penyiasatan laluan berkaitan Th1/Th17 dalam penyakit seperti psoriasis dan keradangan usus, serta tindak balas imun jenis 2 yang berkaitan dengan asma dan AD, termasuk biologi berkaitan Th22 jika sesuai. Berikutan cabaran antigen, profil sitokin dan kinetik sel imun boleh dibandingkan dengan ciri penyakit manusia yang sepadan. Nilai mereka terletak pada tindak balas berkaitan penyakit yang mereka hasilkan; tindak balas imun primata juga mengekalkan perbezaan spesifik spesies. [3,4]

Terjemahan farmakokinetik dan farmakodinamik

Persamaan dalam laluan metabolik terpilih dan dalam kitar semula IgG pengantara Fc neonatal (FcRn) boleh menjadikan data farmakokinetik dan farmakodinamik (PK/PD) NHP bermaklumat untuk terjemahan manusia. FcRn melindungi IgG daripada degradasi dan mempengaruhi pelupusan antibodi. Bersama-sama dengan penglibatan sasaran, potensi fungsi, pendedahan dan data imunogenisiti, kajian NHP boleh membantu memaklumkan unjuran dos klinikal dan mengurangkan ketidakpastian dalam pemilihan dos pertama dalam manusia. Sumbangan setiap laluan bergantung kepada modaliti dan molekul terapeutik; Keputusan NHP tidak menentukan dos klinikal sendiri. [2]

03 Model NHP HKeyBio untuk penyakit autoimun dan alahan

Sebagai pakar dalam model penyakit autoimun, HKeyBio menggabungkan reka bentuk kajian saintifik dengan pengalaman penyelidikan kontrak praklinikal untuk membangunkan model penyakit NHP dengan fenotip yang berkaitan dan bacaan yang boleh dihasilkan semula. Portfolio kami meliputi tanda-tanda autoimun dan alahan utama serta menyokong kajian keberkesanan in vivo yang disesuaikan untuk syarikat farmaseutikal dan bioteknologi di seluruh dunia.

Penyakit pernafasan dan asma alahan

Penilaian membujur fungsi saluran udara, termasuk hiperresponsif saluran udara (AHR), merupakan pertimbangan penting dalam pemilihan model asma. HKeyBio menggunakan kera cynomolgus yang bertindak balas terhadap alergen, dengan pemekaan berjadual dan cabaran saluran udara berulang menggunakan alergen seperti Ascaris suum atau hama habuk rumah (HDM). Model ini menyokong penilaian penyusupan eosinofil dalam cecair lavage bronchoalveolar (BALF), IgE serum khusus alergen, rintangan saluran pernafasan, dan pematuhan paru-paru dinamik. Kaedah pengukuran dan keperluan prosedur dinyatakan dalam protokol kajian.

Titik akhir keradangan dan fungsian pelengkap ini menyokong penilaian antibodi monoklonal, antibodi bispecific, dan molekul kecil yang disasarkan ke laluan seperti IL-4Rα, IL-5, IL-13 dan thymic stromal lymphopoietin (TSLP), di mana calon mempunyai aktiviti yang relevan dalam spesies.

Penyakit gastrousus dan kolitis

Penyakit usus radang (IBD), termasuk kolitis ulseratif (UC) dan penyakit Crohn (CD), mewujudkan keperluan untuk model haiwan besar yang menangani soalan translasi tertentu. HKeyBio telah membangunkan model kolitis cynomolgus akibat kimia yang boleh dihasilkan semula, menggunakan rejimen induksi untuk mengawal masa dan tahap lesi. Sepanjang kajian, kecederaan dan penyembuhan mukosa dinilai menggunakan indeks aktiviti penyakit (DAI) yang menggabungkan cirit-birit, pendarahan rektum, dan penurunan berat badan; kolonoskopi resolusi tinggi dengan pemarkahan endoskopik; dan histopatologi hematoksilin dan eosin (H&E).

Platform ini menyokong kajian terapi calon yang menyasarkan TNF-α, α4β7 integrin, isyarat JAK dan IL-23. Mengaitkan tindak balas model dengan penemuan klinikal memerlukan pertimbangan mekanisme induksi, farmakologi calon, dan titik akhir; fenotip kolitis teraruh tidak boleh diambil untuk mewakili semua aspek sama ada UC atau CD.

Penyakit kulit termasuk dermatitis atopik dan psoriasis

Persekitaran mikro tisu tempatan amat penting dalam penyakit kulit autoimun dan alahan. HKeyBio menggunakan pentadbiran tempatan sitokin rekombinan terpilih, pendekatan induksi kimia dan rangsangan imun yang lain untuk membangunkan plak seperti psoriasis dengan eritema, bersisik dan penebalan kulit, atau fenotip ekzema seperti AD dalam kera cynomolgus. Ejen aruhan yang dibincangkan dalam platform ini termasuk hapten DNCB dan MC903, analog vitamin D₃; ini tergolong dalam kelas mekanistik yang berbeza dan memerlukan pengesahan khusus protokol.

Skor eritema dan lesi klinikal digabungkan dengan kuantifikasi penyusupan sel T tisu dan sitokin tempatan, termasuk IL-17A, IL-23, IL-4, dan IL-31. Pembacaan ini membolehkan penilaian kuantitatif kesan farmakodinamik tempatan dan sistemik berikutan rawatan sistemik atau formulasi topikal dan transdermal.

HKeyBio telah menubuhkan lebih daripada 50 model kera cynomolgus piawai yang merangkumi kulit, sendi, autoimun sistemik, oftalmologi, penyakit pernafasan, penyakit gastrousus dan neurologi. Model terpilih disenaraikan di bawah.

Gangguan kulit dan lampiran

Gangguan tisu sendi dan penghubung

Gangguan autoimun sistemik

Gangguan oftalmik

Gangguan pernafasan

Gangguan gastrousus dan metabolik

Gangguan neurologi

04 Kualiti dan kebajikan haiwan dalam perkhidmatan CRO

Kebolehulangan, integriti data dan pematuhan piawaian yang berkenaan adalah penting kepada penyelidikan praklinikal yang boleh dipercayai. HKeyBio menggabungkan perhatian kepada pembangunan model dengan pengurusan kualiti sepanjang penyampaian kajian.

Kami mengikut piawaian kebajikan haiwan dan menyediakan penjagaan yang berperikemanusiaan dan pengayaan alam sekitar sepanjang hayat haiwan. Para saintis dan doktor haiwan kami membawa pengalaman daripada organisasi penyelidikan kontrak terkemuka di China dan luar negara. Dengan memahami mekanisme tindakan setiap calon, kami menyesuaikan protokol kajian, memilih titik akhir yang sesuai termasuk penilaian bukan invasif jika berkenaan, melaksanakan analisis sitokin berganda dan menyampaikan pakej data berbilang dimensi. Sokongan bersepadu ini membantu inovator China memajukan program pembangunan global.

Pembangunan dadah adalah satu perjalanan yang mencabar. Dalam penyakit autoimun dan alahan, pemilihan model keberkesanan yang betul menyediakan kompas praktikal untuk keputusan translasi awal. Sebagai rakan kongsi anda dalam pemodelan penyakit autoimun, HKeyBio menggabungkan model NHP berkualiti tinggi dengan farmakologi in vivo yang ketat untuk menjelaskan laluan ke hadapan, membantu merapatkan lembah translasi kematian dan menyokong pembangunan terapi inovatif untuk pesakit di seluruh dunia.

Rujukan

[1] Mestas J, Hughes CCW. Daripada tikus dan bukan lelaki: perbezaan antara tetikus dan imunologi manusia. J Immunol. 2004;172(5):2731–2738. Sumber

[2] Chapman K, Pullen N, Graham M, Ragan I. Ujian keselamatan praklinikal antibodi monoklonal: kepentingan perkaitan spesies. Nat Rev Drug Discov. 2007;6(2):120–126. Sumber

[3] Coffman RL, Hessel EM. Model asma primata bukan manusia. J Exp Med. 2005;201(12):1875–1879. Sumber

[4] Barreiro LB, Marioni JC, Blekhman R, Stephens M, Gilad Y. Perbandingan fungsian laluan isyarat imun semula jadi dalam primata. Genet PLoS. 2010;6(12):e1001249. Sumber

Pengarang: HKeyBio Jabatan Pemasaran
Editor: Jing Yan

Mengenai HKeyBio

HKeyBio ialah organisasi penyelidikan kontrak praklinikal yang mengkhusus dalam penyakit autoimun dan alahan serta menyediakan perkhidmatan farmakologi in vivo hujung ke hujung. Pasukan teknikal terasnya mempunyai lebih daripada 20 tahun pengalaman merentasi proses pembangunan ubat autoimun. Syarikat itu diperakui ISO 9001 dan mengendalikan kemudahan penyelidikan bersepadu di Taman Perindustrian Suzhou yang meliputi biologi molekul, biologi sel, patologi, kajian haiwan kecil dan ujian analitik, bersama tapak penyelidikan NHP di Suzhou dan Guangxi.

HKeyBio mempunyai hampir 60 pekerja, dan peneraju projeknya memegang ijazah sarjana atau kedoktoran. Pengalaman kolektif pasukan termasuk lebih daripada 300 penyerahan IND penyakit autoimun, menyokong pelanggan dalam menangani cabaran yang kompleks sepanjang pembangunan dan penyerahan.

·  50+ model NHP penyakit autoimun dan alahan

·  500+ model haiwan penyakit autoimun dan alahan

·  Pengalaman dengan 300+ penyerahan IND penyakit autoimun

Penafian

Artikel ini disediakan untuk tujuan maklumat dan bukan merupakan nasihat pelaburan. Pembaca bertanggungjawab ke atas keputusan mereka sendiri dan sebarang risiko yang berkaitan. Pandangan dan penilaian yang dikemukakan ditawarkan untuk rujukan, tanpa sebarang jaminan ketepatan, kebolehpercayaan atau kesempurnaan yang nyata atau tersirat. Penerbitan ini bertujuan untuk berkongsi maklumat. Jika anda percaya apa-apa bahan melanggar hak anda, sila hubungi kami supaya ia boleh disemak dan dialih keluar jika sesuai.