Lượt xem: 0 Tác giả: Site Editor Thời gian xuất bản: 2026-11-03 Nguồn gốc: Địa điểm
Y học chuyển tiếp Series 01 | Sử dụng mô hình NHP để đưa ra dự đoán hiệu quả cho các liệu pháp tự miễn dịch
Được xuất bản lần đầu bằng tiếng Trung vào ngày 21 tháng 5 năm 2026. Bài bình luận này phản ánh thông tin có sẵn kể từ ngày 21 tháng 5 năm 2026.
“Thung lũng tử thần” giữa nghiên cứu tiền lâm sàng và thử nghiệm lâm sàng vẫn là thách thức lớn trong việc phát triển thuốc. Các ứng viên thực hiện tốt các nghiên cứu trên loài gặm nhấm có thể gặp phải những kết quả không đủ hiệu quả hoặc những phát hiện về độ an toàn không mong đợi trong các thử nghiệm lâm sàng. Trong các bệnh tự miễn dịch và dị ứng, sự khác biệt về loài trong sinh học mục tiêu và phản ứng miễn dịch khiến cho việc dịch mã trở nên đặc biệt khó khăn. Làm thế nào chúng ta có thể thu hẹp khoảng cách này? Khi các đặc điểm bệnh và mức độ liên quan về dược lý của chúng được thiết lập, các mô hình linh trưởng không phải con người (NHP) có thể cung cấp một cầu nối quan trọng hướng tới những dự đoán có nhiều thông tin hơn về hiệu quả lâm sàng.
Khi thị trường toàn cầu về các liệu pháp tự miễn dịch mở rộng, sự đổi mới bao gồm các kháng thể đơn dòng và đặc hiệu kép, các chất ức chế Janus kinase (JAK) phân tử nhỏ, các chất ức chế tyrosine kinase 2 (TYK2) dị lập thể, các thể khảm nhắm mục tiêu phân giải protein (PROTAC) và các liệu pháp tế bào T thụ thể kháng nguyên khảm (CAR-T) hướng vào các mục tiêu bệnh tự miễn. Tuy nhiên, các bệnh tự miễn dịch và dị ứng liên quan đến mạng lưới miễn dịch phức tạp với sự dư thừa đáng kể và sinh học đặc trưng của loài. Những đặc điểm này đặt ra những yêu cầu khắt khe về mức độ phù hợp về mặt sinh lý của các nghiên cứu dược lý học ban đầu.
Hàng triệu năm tiến hóa khác nhau đã tạo ra những khác biệt quan trọng giữa khả năng miễn dịch của chuột và con người. Máu ngoại vi của chuột thường chiếm ưu thế tế bào lympho, với tế bào lympho chiếm khoảng 70–80% số bạch cầu, trong khi máu người thường chiếm ưu thế bạch cầu trung tính, khoảng 50–70%. Sự khác biệt còn mở rộng đến các tập hợp con tế bào T và B, các phân tử liên quan đến cạn kiệt, biểu hiện và đặc điểm liên kết của thụ thể gamma Fc (FcγR), cũng như các thành phần của con đường truyền tín hiệu cytokine, bao gồm IL-4 và IL-17. Sự khác biệt trong biểu hiện và chức năng của các phân tử có giá trị và các điểm kiểm tra miễn dịch có thể ảnh hưởng hơn nữa đến phản ứng với liệu pháp nhắm mục tiêu vào con người. Các nghiên cứu về loài gặm nhấm cung cấp thông tin cơ học có giá trị, nhưng những khác biệt này có thể hạn chế việc đánh giá các cơ chế thuốc cụ thể. [1]
Nhiều liệu pháp tự miễn dịch hiện đại là kháng thể đơn dòng được nhân hóa, kháng thể đặc hiệu kép hoặc các oligonucleotide đặc hiệu theo trình tự như RNA can thiệp nhỏ (siRNA) và oligonucleotide antisense (ASO). Các kháng thể nhận biết các epitop protein xác định, trong khi siRNA và ASO hoạt động thông qua các chuỗi axit nucleic bổ sung. Tính đặc hiệu này có thể hạn chế hoạt động giữa các loài. Một số kháng thể nhận biết mục tiêu tương ứng của khỉ cynomolgus hoặc khỉ rhesus nhưng liên kết yếu hoặc không liên kết với đối tượng gặm nhấm của nó. Nếu không có sự tham gia của mục tiêu phù hợp, các nghiên cứu trên chuột thông thường không thể mô tả trực tiếp các tác dụng dược lực học dự kiến trên cơ thể hoặc độc tính qua trung gian mục tiêu. Do đó, hoạt động chức năng và ràng buộc dành riêng cho ứng viên là trọng tâm để thiết lập mức độ phù hợp của mô hình NHP. [2]
Hình 1. Các gen phản ứng LPS được chia sẻ ở người, tinh tinh và khỉ rhesus, với các phân tích phong phú về các chức năng, con đường và mô típ điều tiết liên quan đến miễn dịch. Các kết quả minh họa cả phản ứng bảo tồn và phản ứng cụ thể của loài. Nguồn: Barreiro và cộng sự. (2010), Hình 1 [4], sao chép từ bài báo tiếng Trung được cung cấp.
Hen suyễn dị ứng và viêm da dị ứng (AD) minh họa cho một thách thức khác. Da chuột có lớp biểu bì mỏng hơn và khác với da người về cấu trúc mô và sự phân bố tế bào mast. Sự phân nhánh đường thở và sự phát triển của quá trình tu sửa cấu trúc mãn tính cũng khác nhau giữa các loài. Các mô hình chuột gây ra bởi hóa chất hoặc chất gây dị ứng có thể tái tạo các phản ứng viêm chọn lọc, nhưng có thể không nắm bắt được mô hình đầy đủ của bệnh tái phát mãn tính được điều chỉnh bởi nhiều con đường tương tác. Mục đích là làm cho mỗi mô hình phù hợp với các đặc điểm của bệnh và các câu hỏi nghiên cứu quan trọng đối với liệu pháp ứng viên. [1,3]
HKeyBio tập trung vào dược lý học in vivo trong các bệnh tự miễn và dị ứng, đồng thời phát triển các mô hình NHP như một thành phần quan trọng của nền tảng nghiên cứu tịnh tiến của nó. So với các mô hình gặm nhấm thông thường, các mô hình NHP liên quan đến dược lý có thể mang lại những lợi ích về mặt giải phẫu, sinh lý và miễn dịch. Những dữ liệu này có thể củng cố bằng chứng ủng hộ việc đệ trình thuốc mới mang tính nghiên cứu (IND) khi được giải thích cùng với phần còn lại của gói phi lâm sàng.
Khỉ Cynomolgus có các đặc điểm quan trọng về phân lớp da, giải phẫu phế quản, sinh lý đường tiêu hóa và các cơ quan miễn dịch ngoại biên với con người. Các cộng đồng vi sinh vật đường ruột là một khía cạnh liên quan khác, mặc dù thành phần của chúng bị ảnh hưởng bởi chế độ ăn uống và môi trường. Trong các mô hình được mô tả phù hợp, những điểm tương đồng này hỗ trợ đánh giá những thay đổi có liên quan đến lâm sàng như sức cản đường thở (RL), độ giãn nở phổi động (Cdyn) và sự phá vỡ tính toàn vẹn của niêm mạc đại tràng. [3]
Các mô hình NHP cho phép điều tra các con đường liên quan đến Th1/Th17 trong các bệnh như bệnh vẩy nến và viêm ruột, cũng như các phản ứng miễn dịch loại 2 liên quan đến bệnh hen suyễn và AD, bao gồm cả sinh học liên quan đến Th22 khi thích hợp. Sau thử thách kháng nguyên, cấu hình cytokine và động học tế bào miễn dịch có thể được so sánh với các đặc điểm bệnh tương ứng ở người. Giá trị của chúng nằm ở những phản ứng liên quan đến bệnh tật mà chúng tạo ra; phản ứng miễn dịch của linh trưởng cũng giữ lại những khác biệt đặc trưng của loài. [3,4]
Những điểm tương đồng trong con đường trao đổi chất đã chọn và trong quá trình tái chế IgG qua trung gian thụ thể Fc (FcRn) ở trẻ sơ sinh có thể làm cho dữ liệu dược động học và dược lực học NHP (PK/PD) trở thành thông tin hữu ích cho việc dịch mã ở người. FcRn bảo vệ IgG khỏi bị thoái hóa và ảnh hưởng đến việc xử lý kháng thể. Cùng với dữ liệu về sự tham gia của mục tiêu, hiệu lực chức năng, mức độ phơi nhiễm và khả năng miễn dịch, các nghiên cứu NHP có thể giúp đưa ra dự đoán về liều lâm sàng và giảm sự không chắc chắn trong việc lựa chọn liều đầu tiên ở người. Sự đóng góp của mỗi con đường phụ thuộc vào phương thức và phân tử trị liệu; Kết quả NHP không tự xác định liều lâm sàng. [2]
Là chuyên gia về mô hình bệnh tự miễn, HKeyBio kết hợp thiết kế nghiên cứu khoa học với kinh nghiệm nghiên cứu hợp đồng tiền lâm sàng để phát triển mô hình bệnh NHP với kiểu hình phù hợp và kết quả có thể tái tạo. Danh mục của chúng tôi bao gồm các chỉ định chính về tự miễn dịch và dị ứng, đồng thời hỗ trợ các nghiên cứu hiệu quả in vivo tùy chỉnh cho các công ty dược phẩm và công nghệ sinh học trên toàn thế giới.
Đánh giá theo chiều dọc chức năng đường thở, bao gồm cả tình trạng tăng phản ứng đường thở (AHR), là một yếu tố quan trọng cần cân nhắc khi lựa chọn mô hình hen. HKeyBio sử dụng khỉ cynomolgus phản ứng với chất gây dị ứng, với khả năng gây mẫn cảm theo lịch trình và thử thách đường thở lặp đi lặp lại bằng cách sử dụng các chất gây dị ứng như Ascaris suum hoặc mạt bụi nhà (HDM). Mô hình này hỗ trợ đánh giá sự thâm nhiễm bạch cầu ái toan trong dịch rửa phế quản phế nang (BALF), IgE huyết thanh đặc hiệu với chất gây dị ứng, sức cản đường thở và độ giãn nở phổi động. Phương pháp đo và các yêu cầu về quy trình được quy định trong đề cương nghiên cứu.
Các điểm cuối chức năng và viêm bổ sung này hỗ trợ đánh giá các kháng thể đơn dòng, kháng thể đặc hiệu kép và các phân tử nhỏ nhắm mục tiêu hướng vào các con đường như IL-4Rα, IL-5, IL-13 và lymphopoietin mô đệm tuyến ức (TSLP), trong đó ứng cử viên có hoạt tính liên quan ở loài.
Bệnh viêm ruột (IBD), bao gồm viêm loét đại tràng (UC) và bệnh Crohn (CD), tạo ra nhu cầu về các mô hình động vật lớn để giải quyết các câu hỏi dịch thuật cụ thể. HKeyBio đã phát triển các mô hình viêm đại tràng cynomolgus có thể tái tạo bằng hóa chất, sử dụng phác đồ cảm ứng để kiểm soát thời gian và mức độ tổn thương. Trong suốt nghiên cứu, tổn thương và chữa lành niêm mạc được đánh giá bằng cách sử dụng chỉ số hoạt động của bệnh (DAI) bao gồm tiêu chảy, chảy máu trực tràng và sụt cân; nội soi có độ phân giải cao với điểm nội soi; và mô bệnh học hematoxylin và eosin (H&E).
Nền tảng này hỗ trợ các nghiên cứu về các liệu pháp ứng cử viên nhắm vào TNF-α, integrin α4β7, tín hiệu JAK và IL-23. Liên quan đến phản ứng của mô hình với các phát hiện lâm sàng đòi hỏi phải xem xét cơ chế cảm ứng, dược lý học và điểm cuối; không nên coi kiểu hình viêm đại tràng gây ra để đại diện cho tất cả các khía cạnh của UC hoặc CD.
Môi trường vi mô mô địa phương đặc biệt quan trọng trong bệnh tự miễn và bệnh da dị ứng. HKeyBio sử dụng chính quyền địa phương các cytokine tái tổ hợp đã chọn, phương pháp cảm ứng hóa học và các kích thích miễn dịch khác để phát triển các mảng giống bệnh vẩy nến với ban đỏ, đóng vảy và dày da hoặc kiểu hình bệnh chàm giống AD ở khỉ cynomolgus. Các tác nhân cảm ứng được thảo luận trong nền tảng này bao gồm hapten DNCB và MC903, một chất tương tự vitamin D₃; chúng thuộc về các lớp cơ học khác nhau và yêu cầu xác thực theo giao thức cụ thể.
Điểm số ban đỏ và tổn thương trên lâm sàng được kết hợp với việc định lượng thâm nhiễm tế bào T ở mô và các cytokine cục bộ, bao gồm IL-17A, IL-23, IL-4 và IL-31. Những kết quả này cho phép đánh giá định lượng tác dụng dược lực học tại chỗ và toàn thân sau khi điều trị toàn thân hoặc các công thức bôi ngoài da và thẩm thấu qua da.
HKeyBio đã thiết lập hơn 50 mô hình khỉ cynomolgus được tiêu chuẩn hóa trên da, khớp, hệ thống tự miễn dịch toàn thân, nhãn khoa, bệnh hô hấp, bệnh đường tiêu hóa và thần kinh. Các mô hình được lựa chọn được liệt kê dưới đây.
Bệnh/chỉ định |
Mô hình NHP/phương pháp cảm ứng |
Bệnh vẩy nến (Pso) |
Bệnh vẩy nến cynomolgus do IMQ gây ra; Bệnh vẩy nến do IMQ + IL-23 gây ra |
Viêm da dị ứng (AD) |
AD do DNCB gây ra; HDM + AD do SEB gây ra |
mày đay |
Mề đay cynomolgus do HDM gây ra |
Sốc phản vệ qua da thụ động (PCA) |
PCA do DNP-IgE- và DNFB gây ra |
Rụng tóc từng vùng (AA) |
AA do IMQ gây ra; AA do IFN-γ + IL-15 + poly(I:C) tạo ra |
Bệnh xơ cứng hệ thống (SSc) |
SSc do Bleomycin gây ra |
Ngứa |
ngứa do chấn thương cơ học; Ngứa do IL-31 gây ra |
Viêm tuyến mồ hôi mưng mủ (HS) |
Mô hình Cynomolgus HS |
Bệnh/chỉ định |
Mô hình NHP/phương pháp cảm ứng |
Viêm khớp dạng thấp (RA) |
cynomolgus RA do collagen gây ra |
Viêm cột sống dính khớp (AS) |
Cynomolgus gây ra collagen AS |
Bệnh/chỉ định |
Mô hình NHP/phương pháp cảm ứng |
Lupus ban đỏ hệ thống (SLE) |
SLE cynomolgus do chất chủ vận TLR7 gây ra |
Lupus ban đỏ ở da (CLE) |
CLE do chất chủ vận UVB + TLR7 gây ra |
Hội chứng Sjögren (SjS) |
Cynomolgus SjS do protein tuyến nước bọt gây ra |
Bệnh nhược cơ (MG) |
cynomolgus MG do AChR gây ra |
Bệnh/chỉ định |
Mô hình NHP/phương pháp cảm ứng |
Viêm màng bồ đào (EAU/EIU) |
Viêm màng bồ đào tự miễn thực nghiệm do IRBP gây ra; Viêm màng bồ đào do LPS |
Bệnh khô mắt |
Bệnh khô mắt cynomolgus do scopolamine gây ra |
Bệnh/chỉ định |
Mô hình NHP/phương pháp cảm ứng |
Hen suyễn |
Hen dị ứng do HDM gây ra; Hen dị ứng do Ascaris suum gây ra |
COPD |
Bệnh cynomolgus do khói thuốc lá gây ra |
Xơ phổi vô căn (IPF) |
IPF cynomolgus do Bleomycin gây ra |
Bệnh/chỉ định |
Mô hình NHP/phương pháp cảm ứng |
Bệnh viêm ruột (IBD) |
IBD cynomolgus do DSS gây ra |
Xơ gan/xơ gan |
Xơ gan/xơ gan do cynomolgus do CCl₄ gây ra |
Bệnh/chỉ định |
Mô hình NHP/phương pháp cảm ứng |
Bệnh đa xơ cứng (MS/EAE) |
EAE cynomolgus do MOG35–55 gây ra; EAE cynomolgus do MOG1–125 gây ra |
Khả năng tái tạo, tính toàn vẹn dữ liệu và tuân thủ các tiêu chuẩn hiện hành là trọng tâm của nghiên cứu tiền lâm sàng đáng tin cậy. HKeyBio kết hợp sự chú ý đến việc phát triển mô hình với quản lý chất lượng trong suốt quá trình thực hiện nghiên cứu.
Chúng tôi tuân theo các tiêu chuẩn phúc lợi động vật và cung cấp dịch vụ chăm sóc nhân đạo cũng như làm giàu môi trường trong suốt cuộc đời của động vật. Các nhà khoa học và bác sĩ thú y của chúng tôi mang kinh nghiệm từ các tổ chức nghiên cứu hợp đồng hàng đầu ở Trung Quốc và nước ngoài. Bằng cách hiểu cơ chế hoạt động của từng ứng viên, chúng tôi điều chỉnh các quy trình nghiên cứu, chọn điểm cuối thích hợp bao gồm các đánh giá không xâm lấn nếu có, thực hiện phân tích đa cytokine và cung cấp các gói dữ liệu đa chiều. Sự hỗ trợ tích hợp này giúp các nhà đổi mới Trung Quốc thúc đẩy các chương trình phát triển toàn cầu.
Phát triển thuốc là một hành trình đầy thử thách. Trong các bệnh tự miễn dịch và dị ứng, việc lựa chọn mô hình hiệu quả phù hợp sẽ cung cấp la bàn thực tế cho các quyết định chuyển dịch sớm. Là đối tác của bạn trong mô hình bệnh tự miễn, HKeyBio kết hợp các mô hình NHP chất lượng cao với dược lý học in vivo nghiêm ngặt để làm rõ con đường phía trước, giúp bắc cầu qua thung lũng tử thần và hỗ trợ phát triển các liệu pháp đổi mới cho bệnh nhân trên toàn thế giới.
[1] Mestas J, Hughes CCW. Của chuột chứ không phải của đàn ông: sự khác biệt giữa miễn dịch học của chuột và con người. J Miễn dịch. 2004;172(5):2731–2738. Nguồn
[2] Chapman K, Pullen N, Graham M, Ragan I. Thử nghiệm độ an toàn tiền lâm sàng của kháng thể đơn dòng: tầm quan trọng của sự liên quan đến loài. Nat Rev Thuốc Discov. 2007;6(2):120–126. Nguồn
[3] Coffman RL, Hessel EM. Các mô hình linh trưởng không phải của con người về bệnh hen suyễn. J Exp Med. 2005;201(12):1875–1879. Nguồn
[4] Barreiro LB, Marioni JC, Blekhman R, Stephens M, Gilad Y. So sánh chức năng của các con đường truyền tín hiệu miễn dịch bẩm sinh ở loài linh trưởng. Xin vui lòng Genet. 2010;6(12):e1001249. Nguồn
Tác giả: Phòng Tiếp thị HKeyBio Biên tập viên
: Jing Yan
HKeyBio là một tổ chức nghiên cứu hợp đồng tiền lâm sàng chuyên về các bệnh tự miễn và dị ứng, đồng thời cung cấp các dịch vụ dược lý in vivo toàn diện. Đội ngũ kỹ thuật cốt lõi của nó có hơn 20 năm kinh nghiệm trong quá trình phát triển thuốc tự miễn dịch. Công ty được chứng nhận ISO 9001 và vận hành một cơ sở nghiên cứu tích hợp tại Khu công nghiệp Tô Châu bao gồm sinh học phân tử, sinh học tế bào, bệnh lý, nghiên cứu động vật nhỏ và thử nghiệm phân tích, cùng với các địa điểm nghiên cứu NHP ở Tô Châu và Quảng Tây.
HKeyBio có gần 60 nhân viên và những người đứng đầu dự án của họ đều có bằng thạc sĩ hoặc tiến sĩ. Kinh nghiệm tập thể của nhóm bao gồm hơn 300 bài gửi IND về bệnh tự miễn, hỗ trợ khách hàng giải quyết những thách thức phức tạp trong suốt quá trình phát triển và gửi.
· Hơn 50 mô hình NHP về bệnh tự miễn và dị ứng
· Hơn 500 mô hình động vật mắc các bệnh tự miễn và dị ứng
· Có kinh nghiệm với hơn 300 bài nộp IND về bệnh tự miễn
Bài viết này được cung cấp cho mục đích thông tin và không phải là lời khuyên đầu tư. Người đọc chịu trách nhiệm về quyết định của riêng mình và mọi rủi ro liên quan. Các quan điểm và đánh giá được trình bày được đưa ra để tham khảo mà không có bất kỳ bảo đảm rõ ràng hay ngụ ý nào về tính chính xác, độ tin cậy hoặc tính đầy đủ. Ấn phẩm này nhằm mục đích chia sẻ thông tin. Nếu bạn cho rằng bất kỳ tài liệu nào vi phạm quyền của bạn, vui lòng liên hệ với chúng tôi để tài liệu đó có thể được xem xét và xóa nếu thích hợp.
