중개의학 시리즈 01 | NHP 모델을 사용하여 자가면역 치료법에 대한 효능 예측 정보 제공
원래 2026년 5월 21일에 중국어로 출판되었습니다. 이 논평은 2026년 5월 21일 현재 이용 가능한 정보를 반영합니다.
전임상 연구와 임상 시험 사이의 '죽음의 계곡'은 약물 개발에 있어 여전히 주요 과제로 남아 있습니다. 설치류 연구에서 우수한 성과를 보인 응시자는 임상 시험에서 효능이 충분하지 않거나 예상치 못한 안전성 결과를 얻을 수 있습니다. 자가면역 및 알레르기 질환의 경우 표적 생물학 및 면역 반응의 종 차이로 인해 번역이 특히 어려워집니다. 이 격차를 어떻게 메울 수 있습니까? 약리학적 관련성과 질병 특징이 확립되면 비인간 영장류(NHP) 모델은 임상 효능에 대한 보다 유익한 예측을 향한 중요한 가교 역할을 할 수 있습니다.
자가면역 치료제의 글로벌 시장이 확대됨에 따라 혁신은 단일클론 및 이중특이성 항체, 소분자 야누스 키나제(JAK) 억제제, 알로스테릭 티로신 키나제 2(TYK2) 억제제, 단백질 분해 표적화 키메라(PROTAC), 자가면역 질환 표적을 겨냥한 키메라 항원 수용체 T세포(CAR-T) 치료제에 걸쳐 있습니다. 그러나 자가면역 및 알레르기 질환에는 상당한 중복성과 종별 생물학이 포함된 복잡한 면역 네트워크가 관련되어 있습니다. 이러한 기능은 초기 약리학 연구의 생리학적 관련성에 대한 까다로운 요구 사항을 제시합니다.
수백만 년에 걸친 다양한 진화를 통해 쥐와 인간의 면역 사이에 중요한 차이가 생겼습니다. 쥐 말초 혈액은 일반적으로 림프구가 우세하며 림프구가 백혈구의 약 70~80%를 차지하는 반면, 인간 혈액은 일반적으로 호중구가 우세하여 약 50~70%를 차지합니다. 차이점은 또한 T 세포 및 B 세포 하위 집합, 피로 관련 분자, Fc 감마 수용체(FcγR) 발현 및 결합 특성, IL-4 및 IL-17을 포함한 사이토카인 신호 전달 경로의 구성 요소까지 확장됩니다. 공동자극 분자와 면역 체크포인트의 발현과 기능의 차이는 인간 표적 치료법에 대한 반응에 추가로 영향을 미칠 수 있습니다. 설치류 연구는 귀중한 메커니즘 정보를 제공하지만 이러한 차이로 인해 특정 약물 메커니즘에 대한 평가가 제한될 수 있습니다. [1]
현대의 많은 자가면역 치료법은 인간화 단일클론 항체, 이중특이성 항체 또는 소형 간섭 RNA(siRNA) 및 안티센스 올리고뉴클레오티드(ASO)와 같은 서열 특이적 올리고뉴클레오티드입니다. 항체는 정의된 단백질 에피토프를 인식하는 반면, siRNA와 ASO는 상보적인 핵산 서열을 통해 작용합니다. 이러한 특이성은 종 전체의 활동을 제한할 수 있습니다. 일부 항체는 해당 시노몰구스 또는 붉은털원숭이 표적을 인식하지만 설치류 대응물에는 약하게 결합하거나 전혀 결합하지 않습니다. 관련 표적 참여가 없으면 기존의 마우스 연구에서는 의도된 생체 내 약력학 효과 또는 표적 매개 독성을 직접적으로 특성화할 수 없습니다. 따라서 후보별 결합 및 기능적 활동은 NHP 모델의 관련성을 확립하는 데 핵심입니다. [2]
그림 1. 면역 관련 기능, 경로 및 조절 모티프에 대한 농축 분석을 통해 인간, 침팬지, 붉은털 원숭이에서 공유되는 LPS 반응 유전자. 결과는 보존된 반응과 종별 반응을 모두 보여줍니다. 출처: Barreiro et al. (2010), 그림 1 [4], 제공된 중국 기사에서 재현됨.
알레르기성 천식과 아토피성 피부염(AD)은 또 다른 문제를 보여줍니다. 쥐의 피부는 표피가 더 얇으며 조직 구조와 비만세포 분포가 인간 피부와 다릅니다. 기도 분기와 만성 구조 리모델링의 발달도 종마다 다릅니다. 화학적으로 유도되거나 알레르기 유발 항원에 의해 유도된 마우스 모델은 선택된 염증 반응을 재현할 수 있지만, 다중 상호작용 경로에 의해 조절되는 만성 재발성 질환의 전체 패턴을 포착하지 못할 수도 있습니다. 목표는 각 모델을 후보 치료법에 중요한 질병 특징 및 연구 질문에 연결하는 것입니다. [1,3]
HKeyBio는 자가면역 및 알레르기 질환의 생체 내 약리학에 중점을 두고 중개 연구 플랫폼의 중요한 구성 요소로 NHP 모델을 개발합니다. 기존 설치류 모델과 비교하여 약리학적으로 관련된 NHP 모델은 해부학적, 생리학적, 면역학적 이점을 제공할 수 있습니다. 이러한 데이터는 나머지 비임상 패키지와 함께 해석될 때 임상시험용 신약(IND) 제출을 뒷받침하는 증거를 강화할 수 있습니다.
시노몰구스 원숭이는 피부층, 기관지 해부학, 위장 생리학 및 말초 면역 기관의 중요한 특징을 인간과 공유합니다. 장내 미생물 군집은 그 구성이 식이요법과 환경에 의해 영향을 받기는 하지만 또 다른 관련 차원입니다. 적절하게 특성화된 모델에서 이러한 유사성은 기도 저항(RL), 동적 폐 유연성(Cdyn) 및 결장 점막 완전성 붕괴와 같은 임상적으로 관련된 변화의 평가를 지원합니다. [3]
NHP 모델을 사용하면 건선 및 장 염증과 같은 질병의 Th1/Th17 관련 경로뿐만 아니라 적절한 경우 Th22 관련 생물학을 포함하여 천식 및 AD와 관련된 제2형 면역 반응을 조사할 수 있습니다. 항원 공격 후 사이토카인 프로필과 면역 세포 동역학을 해당 인간 질병 특징과 비교할 수 있습니다. 그들의 가치는 그들이 재현하는 질병 관련 반응에 있습니다. 영장류의 면역 반응은 또한 종 특유의 차이를 유지합니다. [3,4]
선택된 대사 경로와 신생아 Fc 수용체(FcRn) 매개 IgG 재활용의 유사성은 NHP 약동학 및 약력학(PK/PD) 데이터를 인간 번역에 유익하게 만들 수 있습니다. FcRn은 IgG가 분해되지 않도록 보호하고 항체 배치에 영향을 미칩니다. 표적 참여, 기능적 효능, 노출 및 면역원성 데이터와 함께 NHP 연구는 임상 용량 예측에 대한 정보를 제공하고 최초 인간 용량 선택의 불확실성을 줄이는 데 도움이 될 수 있습니다. 각 경로의 기여는 치료 방식과 분자에 따라 달라집니다. NHP 결과는 자체적으로 임상 용량을 결정하지 않습니다. [2]
자가면역 질환 모델의 전문가인 HKeyBio는 과학적 연구 설계와 전임상 계약 연구 경험을 결합하여 관련 표현형과 재현 가능한 판독값을 갖춘 NHP 질환 모델을 개발합니다. 당사의 포트폴리오는 주요 자가면역 및 알레르기 징후를 다루며 전 세계 제약 및 생명공학 기업을 위한 맞춤형 생체 내 효능 연구를 지원합니다.
기도 과민반응(AHR)을 포함한 기도 기능의 종단적 평가는 천식 모델 선택에서 중요한 고려 사항입니다. HKeyBio는 회충이나 집 먼지 진드기(HDM)와 같은 알레르기 항원을 사용하여 예정된 감작 및 반복적인 기도 문제와 함께 알레르기 항원 반응성 시노몰구스 원숭이를 사용합니다. 이 모델은 기관지폐포세척액(BALF)의 호산구 침윤, 알레르기 특이적 혈청 IgE, 기도 저항 및 동적 폐 순응도 평가를 지원합니다. 측정 방법 및 절차 요구 사항은 연구 프로토콜에 명시되어 있습니다.
이러한 보완적인 염증 및 기능적 평가변수는 단일클론 항체, 이중특이성 항체 및 IL-4Rα, IL-5, IL-13 및 흉선 간질 림프포이에틴(TSLP)과 같은 경로를 겨냥한 표적 소분자의 평가를 지원하며, 여기서 후보는 종에서 관련 활성을 가지고 있습니다.
궤양성 대장염(UC) 및 크론병(CD)을 포함한 염증성 장 질환(IBD)은 특정 번역 문제를 해결하는 대형 동물 모델에 대한 필요성을 만듭니다. HKeyBio는 병변의 시기와 범위를 제어하기 위한 유도 요법을 사용하여 재현 가능한 화학적으로 유도된 사이노몰거스 대장염 모델을 개발했습니다. 연구 전반에 걸쳐 설사, 직장 출혈 및 체중 감소를 포함하는 질병 활성 지수(DAI)를 사용하여 점막 손상 및 치유를 평가합니다. 내시경 채점을 포함한 고해상도 대장내시경 검사; 및 헤마톡실린 및 에오신(H&E) 조직병리학.
이 플랫폼은 TNF-α, α4β7 인테그린, JAK 신호 전달 및 IL-23을 표적으로 하는 후보 치료법에 대한 연구를 지원합니다. 모델 반응을 임상 결과와 연관시키려면 유도 메커니즘, 후보 약리학 및 종말점을 고려해야 합니다. 유도된 대장염 표현형이 UC나 CD의 모든 측면을 나타내는 것으로 간주되어서는 안 됩니다.
국소 조직 미세환경은 자가면역 및 알레르기성 피부질환에서 특히 중요합니다. HKeyBio는 선택된 재조합 사이토카인의 국소 투여, 화학적 유도 접근법 및 기타 면역 자극을 사용하여 시노몰구스 원숭이에서 홍반, 각질, 피부 비후 또는 AD 유사 습진 표현형이 있는 건선 유사 플라크를 발생시킵니다. 이 플랫폼에서 논의되는 유도제는 합텐 DNCB와 비타민 D₃ 유사체인 MC903; 이들은 서로 다른 기계적 클래스에 속하며 프로토콜별 검증이 필요합니다.
임상적 홍반 및 병변 점수는 IL-17A, IL-23, IL-4 및 IL-31을 포함한 조직 T 세포 침윤 및 국소 사이토카인의 정량화와 결합됩니다. 이러한 판독값을 통해 전신 치료 또는 국소 및 경피 제제 후 국소 및 전신 약력학 효과를 정량적으로 평가할 수 있습니다.
HKeyBio는 피부, 관절, 전신 자가면역, 안과, 호흡기 질환, 위장 질환 및 신경학을 포괄하는 50개 이상의 표준화된 사이노몰거스 원숭이 모델을 확립했습니다. 선택된 모델은 다음과 같습니다.
질병 / 적응증 |
NHP 모델/유도 접근법 |
건선(Pso) |
IMQ 유발 사이노몰거스 건선; IMQ + IL-23 유발 건선 |
아토피성 피부염(AD) |
DNCB 유발 AD; HDM + SEB 유발 AD |
두드러기 |
HDM 유발 사이노몰구스 두드러기 |
수동적 피부 아나필락시스(PCA) |
DNP-IgE- 및 DNFB-유도 PCA |
원형 탈모증(AA) |
IMQ 유발 AA; IFN-γ + IL-15 + 폴리(I:C) 유도 AA |
전신 경화증(SSc) |
블레오마이신 유발 SSc |
가려움증 |
기계적 손상으로 인한 소양증; IL-31 유발 소양증 |
화농땀샘염(HS) |
사이노몰거스 HS 모델 |
질병 / 적응증 |
NHP 모델/유도 접근법 |
류마티스 관절염(RA) |
콜라겐 유발 시노몰구스 RA |
강직성 척추염(AS) |
콜라겐 유도 사이노몰구스 AS |
질병 / 적응증 |
NHP 모델/유도 접근법 |
전신홍반루푸스(SLE) |
TLR7 작용제 유발 시노몰구스 SLE |
피부홍반루푸스(CLE) |
UVB + TLR7 작용제 유발 시노몰구스 CLE |
쇼그렌 증후군(SjS) |
타액선 단백질 유발 시노몰구스 SjS |
중증근육무력증(MG) |
AChR 유발 시노몰구스 MG |
질병 / 적응증 |
NHP 모델/유도 접근법 |
포도막염(EAU/EIU) |
IRBP 유발 실험적 자가면역 포도막염; LPS 유발 포도막염 |
안구건조증 |
스코폴라민 유발 사이노몰거스 안구건조증 |
질병 / 적응증 |
NHP 모델/유도 접근법 |
천식 |
HDM 유발 알레르기 천식; Ascaris suum 유발 알레르기 천식 |
COPD |
담배 연기로 인한 사이노몰구스 COPD |
특발성 폐섬유증(IPF) |
블레오마이신 유발 시노몰구스 IPF |
질병 / 적응증 |
NHP 모델/유도 접근법 |
염증성 장질환(IBD) |
DSS 유발 시노몰구스 IBD |
간 섬유증 / 간경변 |
CCl₄ 유발 사이노몰거스 간 섬유증/간경화 |
질병 / 적응증 |
NHP 모델/유도 접근법 |
다발성 경화증(MS/EAE) |
MOG35-55 유발 시노몰구스 EAE; MOG1-125 유발 시노몰구스 EAE |
재현성, 데이터 무결성 및 해당 표준 준수는 신뢰할 수 있는 전임상 연구의 핵심입니다. HKeyBio는 연구 제공 전반에 걸쳐 모델 개발에 대한 관심과 품질 관리를 결합합니다.
우리는 동물 복지 기준을 준수하고 동물의 삶 전반에 걸쳐 인간적인 보살핌과 환경을 풍요롭게 제공합니다. 우리의 과학자와 수의사는 중국과 해외의 선도적인 계약 연구 기관에서 얻은 경험을 가지고 있습니다. 각 후보자의 작용 메커니즘을 이해함으로써 우리는 연구 프로토콜을 맞춤화하고, 해당되는 경우 비침습적 평가를 포함한 적절한 종료점을 선택하고, 다중 사이토카인 분석을 수행하고, 다차원 데이터 패키지를 제공합니다. 이러한 통합 지원은 중국 혁신가들이 글로벌 개발 프로그램을 발전시키는 데 도움이 됩니다.
신약 개발은 힘든 여정입니다. 자가면역 및 알레르기 질환에서 올바른 효능 모델을 선택하면 조기 중개 결정을 위한 실용적인 나침반이 제공됩니다. 자가면역 질환 모델링의 파트너인 HKeyBio는 고품질 NHP 모델과 엄격한 생체 내 약리학을 결합하여 앞으로의 길을 명확히 하고, 죽음의 계곡을 연결하는 데 도움을 주며, 전 세계 환자를 위한 혁신적인 치료법 개발을 지원합니다.
[1] 메스타스 J, 휴즈 CCW. 사람이 아닌 생쥐의 경우: 생쥐와 인간 면역학의 차이점. J Immunol. 2004;172(5):2731-2738. 원천
[2] Chapman K, Pullen N, Graham M, Ragan I. 단클론 항체의 전임상 안전성 테스트: 종 관련성의 중요성. Nat Rev 약물 발견. 2007;6(2):120–126. 원천
[3] 코프만 RL, 헤셀 EM. 인간이 아닌 영장류 천식 모델. J Exp Med. 2005;201(12):1875~1879. 원천
[4] Barreiro LB, Marioni JC, Blekhman R, Stephens M, Gilad Y. 영장류의 선천적 면역 신호 전달 경로의 기능적 비교. PLoS Genet. 2010;6(12):e1001249. 원천
저자: HKeyBio 마케팅 부서
편집자: Jing Yan
HKeyBio는 자가면역 및 알레르기 질환을 전문으로 하며 end-to-end in vivo 약리 서비스를 제공하는 전임상 수탁 연구 기관입니다. 핵심 기술팀은 자가면역 약물 개발 과정 전반에 걸쳐 20년 이상의 경험을 보유하고 있습니다. 이 회사는 ISO 9001 인증을 받았으며 쑤저우 및 광시의 NHP 연구 사이트와 함께 분자 생물학, 세포 생물학, 병리학, 소동물 연구 및 분석 테스트를 다루는 쑤저우 공업 단지에서 통합 연구 시설을 운영하고 있습니다.
HKeyBio에는 약 60명의 직원이 있으며 프로젝트 리더는 석사 또는 박사 학위를 보유하고 있습니다. 팀의 집단적 경험에는 300개 이상의 자가면역 질환 IND 제출이 포함되어 있으며, 개발 및 제출 전반에 걸쳐 고객이 복잡한 문제를 해결할 수 있도록 지원합니다.
· 자가면역 및 알레르기 질환에 대한 50개 이상의 NHP 모델
· 500종 이상의 자가면역 및 알레르기 질환 동물 모델
· 300개 이상의 자가면역 질환 IND 제출 경험
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