Série de médecine translationnelle 01 | Utilisation de modèles PSN pour éclairer les prévisions d'efficacité des thérapies auto-immunes

Publié initialement en chinois le 21 mai 2026. Ce commentaire reflète les informations disponibles au 21 mai 2026.

Introduction

La « vallée de la mort » entre la recherche préclinique et les essais cliniques reste un défi majeur dans le développement de médicaments. Les candidats qui obtiennent de bons résultats dans les études sur les rongeurs peuvent rencontrer une efficacité insuffisante ou des résultats de sécurité inattendus lors des essais cliniques. Dans les maladies auto-immunes et allergiques, les différences entre espèces en termes de biologie cible et de réponses immunitaires rendent la traduction particulièrement difficile. Comment pouvons-nous combler cet écart ? Lorsque leur pertinence pharmacologique et les caractéristiques de la maladie sont établies, les modèles de primates non humains (NHP) peuvent constituer un pont important vers des prédictions plus informatives de l’efficacité clinique.

À mesure que le marché mondial des thérapies auto-immunes se développe, l’innovation couvre les anticorps monoclonaux et bispécifiques, les inhibiteurs de la Janus kinase (JAK) à petites molécules, les inhibiteurs de la tyrosine kinase 2 allostérique (TYK2), les chimères ciblant la protéolyse (PROTAC) et les thérapies à base de lymphocytes T du récepteur d’antigène chimérique (CAR-T) dirigées contre des cibles de maladies auto-immunes. Pourtant, les maladies auto-immunes et allergiques impliquent des réseaux immunitaires complexes avec une redondance considérable et une biologie spécifique à l'espèce. Ces caractéristiques imposent des exigences strictes quant à la pertinence physiologique des premières études pharmacologiques.

01 Pourquoi les modèles de rongeurs conventionnels sont confrontés à des défis de translation

Différences évolutives dans le système immunitaire

Des millions d’années d’évolution divergente ont produit des différences importantes entre l’immunité de la souris et celle de l’humain. Le sang périphérique de souris est généralement à prédominance lymphocytaire, les lymphocytes représentant environ 70 à 80 % des leucocytes, alors que le sang humain est généralement à prédominance de neutrophiles, à environ 50 à 70 %. Les différences s’étendent également aux sous-ensembles de lymphocytes T et B, aux molécules associées à l’épuisement, à l’expression et aux caractéristiques de liaison du récepteur gamma Fc (FcγR), ainsi qu’aux composants des voies de signalisation des cytokines, notamment l’IL-4 et l’IL-17. Les différences dans l’expression et la fonction des molécules co-stimulatrices et des points de contrôle immunitaires peuvent affecter davantage la réponse à une thérapie ciblée sur l’humain. Les études sur les rongeurs fournissent des informations mécanistiques précieuses, mais ces différences peuvent limiter l’évaluation de mécanismes médicamenteux particuliers. [1]

Reconnaissance de cibles inter-espèces

De nombreuses thérapies auto-immunes contemporaines sont des anticorps monoclonaux humanisés, des anticorps bispécifiques ou des oligonucléotides spécifiques à une séquence tels que les petits ARN interférents (ARNsi) et les oligonucléotides antisens (ASO). Les anticorps reconnaissent des épitopes protéiques définis, tandis que les siARN et les ASO agissent par l'intermédiaire de séquences d'acides nucléiques complémentaires. Cette spécificité peut restreindre l'activité entre les espèces. Certains anticorps reconnaissent la cible correspondante du macaque cynomolgus ou rhésus mais se lient faiblement, voire pas du tout, à son homologue rongeur. Sans engagement pertinent de la cible, les études conventionnelles sur la souris ne peuvent pas caractériser directement les effets pharmacodynamiques in vivo prévus ou la toxicité médiée par la cible. La liaison et l’activité fonctionnelle spécifiques au candidat sont donc essentielles pour établir la pertinence d’un modèle NHP. [2]

 Figure 1. Gènes sensibles au LPS partagés entre les humains, les chimpanzés et les macaques rhésus, avec analyses d'enrichissement des fonctions, voies et motifs de régulation liés au système immunitaire. Les résultats illustrent à la fois les réponses conservées et spécifiques aux espèces. Source : Barreiro et coll. (2010), figure 1 [4], reproduite à partir de l'article chinois fourni.

Pathologie de la maladie et architecture tissulaire

L'asthme allergique et la dermatite atopique (MA) illustrent un autre défi. La peau de la souris a un épiderme plus fin et diffère de la peau humaine par l'architecture tissulaire et la distribution des mastocytes. La ramification des voies respiratoires et le développement d'un remodelage structurel chronique diffèrent également selon les espèces. Les modèles de souris induits chimiquement ou par des allergènes peuvent reproduire des réponses inflammatoires sélectionnées, mais peuvent ne pas capturer l’ensemble des maladies chroniques et récurrentes régulées par de multiples voies d’interaction. L’objectif est de faire correspondre chaque modèle aux caractéristiques de la maladie et aux questions de recherche importantes pour le traitement candidat. [1,3]

02 Avantages translationnels des modèles PSN

HKeyBio se concentre sur la pharmacologie in vivo des maladies auto-immunes et allergiques et développe des modèles NHP en tant que composant important de sa plateforme de recherche translationnelle. Par rapport aux modèles de rongeurs conventionnels, les modèles de PSN pharmacologiquement pertinents peuvent offrir des avantages anatomiques, physiologiques et immunologiques. Ces données peuvent renforcer les preuves à l’appui des présentations de médicaments nouveaux expérimentaux (IND) lorsqu’elles sont interprétées avec le reste de l’ensemble non clinique.

Pertinence anatomique et physiologique

Les macaques Cynomolgus partagent avec les humains des caractéristiques importantes de stratification cutanée, d'anatomie bronchique, de physiologie gastro-intestinale et d'organes immunitaires périphériques. Les communautés microbiennes intestinales constituent une autre dimension pertinente, bien que leur composition soit influencée par le régime alimentaire et l’environnement. Dans des modèles correctement caractérisés, ces similitudes soutiennent l'évaluation de changements cliniquement pertinents tels que la résistance des voies respiratoires (RL), la compliance pulmonaire dynamique (Cdyn) et la perturbation de l'intégrité de la muqueuse colique. [3]

Modèles de réponse immunitaire

Les modèles NHP permettent d'étudier les voies associées aux Th1/Th17 dans des maladies telles que le psoriasis et l'inflammation intestinale, ainsi que les réponses immunitaires de type 2 pertinentes pour l'asthme et la MA, y compris la biologie associée aux Th22, le cas échéant. Après une provocation antigénique, les profils de cytokines et la cinétique des cellules immunitaires peuvent être comparés aux caractéristiques correspondantes de la maladie humaine. Leur valeur réside dans les réponses pertinentes à la maladie qu’ils reproduisent ; les réponses immunitaires des primates conservent également des différences spécifiques à chaque espèce. [3,4]

Traduction pharmacocinétique et pharmacodynamique

Les similitudes dans certaines voies métaboliques et dans le recyclage des IgG médiées par le récepteur Fc néonatal (FcRn) peuvent rendre les données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques (PK/PD) des PSN informatives pour la traduction humaine. Le FcRn protège les IgG de la dégradation et influence la disposition des anticorps. Associées aux données sur l'engagement des cibles, la puissance fonctionnelle, l'exposition et l'immunogénicité, les études sur les PSN peuvent contribuer à éclairer les projections de doses cliniques et à réduire l'incertitude dans la sélection de la première dose chez l'homme. La contribution de chaque voie dépend de la modalité thérapeutique et de la molécule ; Les résultats du PSN ne déterminent pas à eux seuls une dose clinique. [2]

03 modèles HKeyBio NHP pour les maladies auto-immunes et allergiques

En tant que spécialiste des modèles de maladies auto-immunes, HKeyBio combine la conception d'études scientifiques avec une expérience de recherche préclinique sous contrat pour développer des modèles de maladies NHP avec des phénotypes pertinents et des lectures reproductibles. Notre portefeuille couvre les principales indications auto-immunes et allergiques et prend en charge des études d'efficacité in vivo personnalisées pour les sociétés pharmaceutiques et biotechnologiques du monde entier.

Maladie respiratoire et asthme allergique

L'évaluation longitudinale de la fonction des voies respiratoires, y compris l'hyperréactivité des voies respiratoires (AHR), est une considération importante dans la sélection du modèle d'asthme. HKeyBio utilise des macaques cynomolgus sensibles aux allergènes, avec une sensibilisation programmée et des problèmes répétés des voies respiratoires utilisant des allergènes tels que Ascaris suum ou les acariens (HDM). Le modèle prend en charge l'évaluation de l'infiltration des éosinophiles dans le liquide de lavage broncho-alvéolaire (BALF), des IgE sériques spécifiques aux allergènes, de la résistance des voies respiratoires et de la compliance pulmonaire dynamique. La méthode de mesure et les exigences procédurales sont précisées dans le protocole de l’étude.

Ces critères d'évaluation inflammatoires et fonctionnels complémentaires soutiennent l'évaluation des anticorps monoclonaux, des anticorps bispécifiques et des petites molécules ciblées dirigées vers des voies telles que l'IL-4Rα, l'IL-5, l'IL-13 et la lymphopoïétine stromale thymique (TSLP), où le candidat a une activité pertinente dans l'espèce.

Maladie gastro-intestinale et colite

Les maladies inflammatoires de l'intestin (MII), notamment la colite ulcéreuse (CU) et la maladie de Crohn (MC), créent un besoin pour des modèles sur grands animaux qui répondent à des questions translationnelles spécifiques. HKeyBio a développé des modèles reproductibles de colite cynomolgus induite chimiquement, en utilisant le schéma d'induction pour contrôler le moment et l'étendue des lésions. Tout au long de l'étude, les lésions et la cicatrisation de la muqueuse sont évaluées à l'aide d'un indice d'activité de la maladie (DAI) intégrant la diarrhée, les saignements rectaux et la perte de poids ; coloscopie haute résolution avec notation endoscopique ; et histopathologie de l'hématoxyline et de l'éosine (H&E).

La plateforme prend en charge les études de thérapies candidates ciblant le TNF-α, l'intégrine α4β7, la signalisation JAK et l'IL-23. Relier les réponses du modèle aux résultats cliniques nécessite la prise en compte du mécanisme d'induction, de la pharmacologie candidate et des critères d'évaluation ; un phénotype de colite induite ne doit pas être considéré comme représentant tous les aspects de la CU ou de la MC.

Maladie de la peau, notamment dermatite atopique et psoriasis

Les microenvironnements tissulaires locaux sont particulièrement importants dans les maladies cutanées auto-immunes et allergiques. HKeyBio utilise l'administration locale de cytokines recombinantes sélectionnées, des approches d'induction chimique et d'autres stimuli immunitaires pour développer des plaques de type psoriasis avec érythème, desquamation et épaississement de la peau, ou des phénotypes eczémateux de type AD chez les macaques cynomolgus. Les agents d'induction abordés dans cette plateforme comprennent l'haptène DNCB et le MC903, un analogue de la vitamine D₃ ; ceux-ci appartiennent à différentes classes mécanistiques et nécessitent une validation spécifique au protocole.

Les scores cliniques d'érythème et de lésion sont combinés à la quantification de l'infiltration tissulaire des lymphocytes T et des cytokines locales, notamment l'IL-17A, l'IL-23, l'IL-4 et l'IL-31. Ces lectures permettent une évaluation quantitative des effets pharmacodynamiques locaux et systémiques après un traitement systémique ou des formulations topiques et transdermiques.

HKeyBio a établi plus de 50 modèles standardisés de macaques cynomolgus couvrant la peau, les articulations, l'auto-immunité systémique, l'ophtalmologie, les maladies respiratoires, les maladies gastro-intestinales et la neurologie. Les modèles sélectionnés sont répertoriés ci-dessous.

Troubles de la peau et des annexes

Troubles des articulations et du tissu conjonctif

Maladies auto-immunes systémiques

Troubles ophtalmiques

Troubles respiratoires

Troubles gastro-intestinaux et métaboliques

Troubles neurologiques

04 Qualité et bien-être animal dans les services CRO

La reproductibilité, l’intégrité des données et le respect des normes applicables sont essentiels à une recherche préclinique fiable. HKeyBio combine l'attention portée au développement de modèles avec la gestion de la qualité tout au long de la réalisation de l'étude.

Nous respectons les normes de bien-être animal et fournissons des soins sans cruauté et un enrichissement environnemental tout au long de la vie des animaux. Nos scientifiques et vétérinaires apportent l’expérience des principales organisations de recherche sous contrat en Chine et à l’étranger. En comprenant le mécanisme d'action de chaque candidat, nous adaptons les protocoles d'étude, sélectionnons les critères d'évaluation appropriés, y compris les évaluations non invasives le cas échéant, effectuons des analyses multiplex de cytokines et fournissons des ensembles de données multidimensionnelles. Ce soutien intégré aide les innovateurs chinois à faire progresser les programmes de développement mondiaux.

Le développement de médicaments est un parcours exigeant. Dans les maladies auto-immunes et allergiques, la sélection du bon modèle d’efficacité fournit une boussole pratique pour des décisions translationnelles précoces. En tant que partenaire dans la modélisation des maladies auto-immunes, HKeyBio combine des modèles NHP de haute qualité avec une pharmacologie in vivo rigoureuse pour clarifier la voie à suivre, aider à combler la vallée translationnelle de la mort et soutenir le développement de thérapies innovantes pour les patients du monde entier.

Références

[1] Mestas J, Hughes CCW. Des souris et non des hommes : différences entre l’immunologie de la souris et celle de l’humain. J Immunol. 2004;172(5):2731-2738. Source

[2] Chapman K, Pullen N, Graham M, Ragan I. Tests de sécurité précliniques des anticorps monoclonaux : l'importance de la pertinence des espèces. Nat Rev Drug Découverte. 2007;6(2):120-126. Source

[3] Coffman RL, Hessel EM. Modèles d'asthme chez les primates non humains. J Exp Med. 2005;201(12):1875-1879. Source

[4] Barreiro LB, Marioni JC, Blekhman R, Stephens M, Gilad Y. Comparaison fonctionnelle des voies de signalisation immunitaire innée chez les primates. PLoS Genet. 2010;6(12):e1001249. Source

Auteur : Département marketing de HKeyBio
Editeur : Jing Yan

À propos de HKeyBio

HKeyBio est une organisation de recherche préclinique sous contrat spécialisée dans les maladies auto-immunes et allergiques et fournissant des services de pharmacologie in vivo de bout en bout. Son équipe technique de base possède plus de 20 ans d’expérience dans le processus de développement de médicaments auto-immuns. La société est certifiée ISO 9001 et exploite un centre de recherche intégré dans le parc industriel de Suzhou couvrant la biologie moléculaire, la biologie cellulaire, la pathologie, les études sur les petits animaux et les tests analytiques, aux côtés de sites de recherche sur les PSN à Suzhou et dans le Guangxi.

HKeyBio compte près de 60 collaborateurs et ses porteurs de projets sont titulaires d'un master ou d'un doctorat. L'expérience collective de l'équipe comprend plus de 300 soumissions d'IND de maladies auto-immunes, aidant les clients à relever des défis complexes tout au long du développement et de la soumission.

·  Plus de 50 modèles NHP de maladies auto-immunes et allergiques

·  Plus de 500 modèles animaux de maladies auto-immunes et allergiques

·  Expérience avec plus de 300 soumissions IND de maladies auto-immunes

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