Visualizzazioni: 0 Autore: Editor del sito Orario di pubblicazione: 2026-11-03 Origine: Sito
Xiaohe domande e risposte 33 | Valutazione clinica e approcci terapeutici
Pubblicato originariamente in cinese il 4 dicembre 2025. Questo commento riflette le informazioni disponibili al 4 dicembre 2025.
La sclerosi multipla (SM) è una malattia demielinizzante infiammatoria immunomediata del sistema nervoso centrale (SNC). Inizia comunemente in giovane età adulta, spesso tra i 20 e i 40 anni, ed è più comune nelle donne. La frequenza varia a seconda delle regioni geografiche e delle popolazioni, con una maggiore prevalenza generalmente osservata alle latitudini più elevate.
La SM recidivante-remittente (SMRR), la SM secondariamente progressiva (SPMS) e la SM primariamente progressiva (SMPP) descrivono i principali decorsi della malattia. La sindrome radiologicamente isolata (RIS) e la sindrome clinicamente isolata (CIS) descrivono immagini distinte o presentazioni cliniche iniziali che richiedono un'appropriata valutazione diagnostica. I termini storici 'benigno' e 'maligno' descrivono la gravità o il decorso della malattia piuttosto che fenotipi fondamentali equivalenti. [1]
Tabella 1. Presentazioni cliniche e decorso della malattia della SM
Raggruppamento |
Tipo |
Caratteristiche cliniche e patologiche |
Osservazioni di ricerca che richiedono la conferma della fonte |
Presentazioni iniziali |
RIS |
Lesioni alla risonanza magnetica suggestive di demielinizzazione senza un corrispondente evento clinico demielinizzante. |
Aumento dell'espressione di HLA-DRB5 e STAT6 nella regione del chiasma ottico. |
Presentazioni iniziali |
CIS |
Un primo evento clinico demielinizzante della durata di almeno 24 ore, senza altrimenti soddisfare i criteri diagnostici della SM; il rischio successivo varia con la risonanza magnetica, i risultati del liquido cerebrospinale e il follow-up. |
Bande oligoclonali nel liquido cerebrospinale; aumento dell'espressione di CD163 e IGHG1 nella sostanza bianca apparentemente normale (NAWM). |
Principali decorsi della malattia |
RRMS |
Le ricadute si alternano a guarigioni parziali o complete; L'infiltrazione periferica di cellule immunitarie è prominente nelle lesioni infiammatorie precoci. |
Proteine lesionali da shock termico HSPA1A/B e aumento di CXCL12. |
Principali decorsi della malattia |
SPMS |
Invalidità progressiva a seguito di un decorso inizialmente recidivante-remittente; le lesioni croniche si accumulano e la riparazione dei tessuti diventa meno efficace. |
Aumento di CXCL2 e SNHG15 ai margini della lesione; aumento dell’eterogeneità degli oligodendrociti. |
Principali decorsi della malattia |
PPMS |
Progressione dall'esordio, che comunemente si presenta dopo i 40 anni; il coinvolgimento della materia grigia è una caratteristica patologica importante. |
Segnalazione del TNF della materia grigia e perdita selettiva di neuroni CUX2-positivi. |
Descrittori storici |
SM benigna |
Disabilità relativamente piccola dopo una durata prolungata della malattia, spesso valutata dopo circa 15 anni; la descrizione non garantisce un corso futuro stabile. |
Normale metilazione del gene BCL2L2 associato alla sopravvivenza degli oligodendrociti. |
Descrittori storici |
SM maligna |
Un decorso rapidamente aggressivo con grave disabilità e coinvolgimento di più sistemi neurologici. |
Aumento dell'espressione della famiglia HLA e alterazione della segnalazione STAT6-TGF-β. |
Le osservazioni molecolari nella colonna finale sono indizi di ricerca presentati in questo articolo, piuttosto che test diagnostici specifici per sottotipo. La loro interpretazione dipende dal tessuto, dalla coorte e dai metodi sperimentali utilizzati.
Il tasso annualizzato di recidiva (ARR), la scala EDSS (Expanded Disability Status Scale) e la risonanza magnetica (MRI) sono misure centrali dell'attività della malattia e della disabilità. Valutazioni complementari includono il Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC), il test del liquido cerebrospinale (CSF) e misure cognitive come il Symbol Digit Modalities Test (SDMT).
Il monitoraggio clinico e la risonanza magnetica regolari supportano la valutazione dell'assenza di evidenza di attività della malattia (NEDA). La definizione NEDA-3 comunemente utilizzata comprende nessuna recidiva, nessuna progressione confermata della disabilità e nessuna nuova attività di risonanza magnetica. I biomarcatori possono fornire informazioni aggiuntive. Le valutazioni funzionali e cognitive aiutano a caratterizzare gli effetti sulla vita quotidiana e sulla qualità della vita. [2]
Lo sviluppo della SM comprende trattamenti consolidati diretti alle cellule B, approcci sperimentali alla funzione delle cellule B e alla ricostituzione immunitaria, modulazione dell’immunità innata e strategie per la riparazione neurale. La tabella 2 riporta le categorie e i programmi rappresentativi discussi qui, con i meccanismi e lo stato storico chiariti laddove sono disponibili prove. Lo stato si riferisce alle informazioni disponibili entro il 4 dicembre 2025.
Tabella 2. Approcci e programmi terapeutici rappresentativi
Categoria |
Meccanismo e caratteristiche |
Terapia rappresentativa e status storico |
Motivazione della popolazione o dello sviluppo |
Deplezione accertata delle cellule B |
Anticorpo anti-CD20 che distrugge le cellule B CD20-positive. |
Ofatumumab; terapia sottocutanea approvata. [3] |
Forme recidivanti di SM; l'autoamministrazione offre comodità. |
Terapia con cellule g-NK |
Cellule killer naturali allogeniche carenti di FcεRIγ; studiato con trattamento con anticorpi. |
IDP-023; studio di fase 1b con IL-2 e ocrelizumab. [4] |
SM refrattaria primaria e secondaria progressiva; sicurezza e attività biologica in fase di valutazione. |
Modulazione funzionale delle cellule B |
Il co-impegno di CD19 e FcγRIIb inibisce l'attività delle cellule B senza esaurimento. |
Obexelimab; fase 2 Pietra Lunare. Risultati iniziali annunciati nell’ottobre 2025; Risultati a 24 settimane quindi attesi nel primo trimestre del 2026. [5] |
SM recidivante; regolazione funzionale delle cellule B. |
Inibizione del BTK |
Modula la segnalazione delle cellule B e mieloidi; L'attività del sistema nervoso centrale dipende dalla molecola. |
Tolebrutinib, evobrutinib e orelabrutinib; i singoli programmi hanno storie di sviluppo distinte. Gli studi di fase 3 su evobrutinib non hanno raggiunto i loro endpoint primari. [6] |
SM recidivante o progressiva, a seconda del programma; meccanismi immunitari periferici e del sistema nervoso centrale. |
Terapia cellulare CAR-T |
L’esaurimento diretto dal CD19 ha lo scopo di consentire cambiamenti sostenuti nell’immunità delle cellule B. |
YTB323; indagine clinica precoce. |
SM refrattaria o altamente attiva; il profilo rischio-beneficio rimane in fase di valutazione. |
Trapianto autologo di cellule staminali |
Condizionamento seguito da trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (aHSCT) per supportare la ricostituzione immunitaria. |
aHSCT; un'opzione per pazienti selezionati. |
Pazienti accuratamente selezionati con malattia altamente attiva. |
Inibizione del CSF-1R |
Modulazione sperimentale della sopravvivenza o della funzione microgliale. |
AXS-02; l'identità del programma e lo stato clinico iniziale richiedono conferma. |
Proposto un approccio progressivo alla SM mirato ai processi immunitari e neurodegenerativi innati. |
Protezione e riparazione neurale |
Elezanumab lega la molecola guida repulsiva A (RGMa), un regolatore della rigenerazione neurale. |
Elezanumab; gli studi di fase 2 RADIUS-R e RADIUS-P non hanno raggiunto i loro endpoint primari. [7] |
Investigato per il recupero funzionale nella SM recidivante e progressiva. |
Altre vie infiammatorie |
Inibizione orale della via IL-17AA/AF. |
Programma di ricerca Zenas; preclinico, con ingresso clinico previsto per il 2026. [5] |
Potenziale approccio orale all'attività infiammatoria; Il beneficio della SM richiede una valutazione clinica. |
Altre vie infiammatorie |
Inibizione orale di TYK2 penetrante nel cervello, mirata alla segnalazione delle citochine attraverso la via JAK-STAT. |
Programma di ricerca Zenas; preclinico, con ingresso clinico previsto per il 2026. [5] |
Potenziale modulazione immunitaria periferica e del sistema nervoso centrale. |
Per le strategie di riparazione, la differenziazione e la rimielinizzazione delle cellule precursori degli oligodendrociti (OPC) sono importanti obiettivi biologici. I meccanismi specifici del programma e i risultati clinici dovrebbero guidare l’interpretazione del loro contributo al recupero funzionale.
I modelli sperimentali di encefalomielite autoimmune (EAE) vengono valutati attraverso letture neurologiche, patologiche e immunitarie complementari.
1. Punteggio clinico. Il punteggio basato sul comportamento dei deficit neurologici e della gravità della malattia è un endpoint fondamentale di efficacia.
2. Istopatologia. La colorazione con ematossilina ed eosina (H&E) valuta l'infiltrazione di cellule infiammatorie nel midollo spinale. La colorazione Luxol Fast Blue (LFB) valuta la demielinizzazione. L'immunofluorescenza utilizzando la proteina acida fibrillare gliale (GFAP) e la molecola 1 dell'adattatore legante il calcio ionizzato (IBA1) aiuta a caratterizzare le risposte astrocitiche e microgliali, interpretate con morfologia, distribuzione e misure quantitative.
3. Immunologia e biologia molecolare. Il test di immunoassorbimento enzimatico (ELISA), la PCR quantitativa (qPCR), la citometria a flusso, il Western blotting e il sequenziamento trascrittomico forniscono informazioni meccanicistiche e farmacodinamiche complementari.
HKeyBio sviluppa modelli EAE attraverso una strategia che abbraccia più specie, ceppi, meccanismi e fenotipi del decorso della malattia. Il suo portafoglio comprende modelli di macaco cynomolgus, topo e ratto progettati per rispondere a diverse domande nella ricerca orientata alla SM.
Tabella 3. Portafoglio di modelli EAE HKeyBio
Specie e ceppo |
Modello EAE |
Caratteristiche del modello |
Macaco Cynomolgus |
EAE indotto da MOG35–55 |
Dominanza delle cellule T |
Macaco Cynomolgus |
EAE indotto da MOG1-125 |
Coinvolgimento delle cellule B e T |
Mouse C57BL/6 |
EAE dipendente dalle cellule B indotto da MOG1-125 |
Coinvolgimento delle cellule B e T |
Mouse C57BL/6 |
EAE dipendente dalle cellule T indotto da MOG35–55 |
Dominanza delle cellule T |
Mouse SJL |
EAE recidivante-remittente indotto da PLP |
Decorso recidivante-remittente |
NOD topo |
EAE indotta da MOG con decorso secondario progressivo |
Caratteristiche del decorso progressivo della malattia |
Ratto di Lewis |
EAE indotta da MBP |
Dominanza delle cellule T |
MOG, glicoproteina oligodendrocitaria mielinica; PLP, proteina proteolipide; MBP, proteina basica della mielina. La selezione del modello dovrebbe riflettere il meccanismo terapeutico, la farmacologia della specie, il decorso della malattia e gli endpoint rilevanti per la questione dello sviluppo. Diversi modelli EAE forniscono informazioni complementari sulla SM umana.
Autore: Irene | Revisione scientifica: Ding Ying | Editore: Jing Yan
HKeyBio è un'organizzazione di ricerca preclinica a contratto specializzata in servizi di efficacia in vivo per le malattie autoimmuni. Il suo team tecnico principale vanta oltre 20 anni di esperienza nello sviluppo di farmaci autoimmuni. L'azienda è certificata ISO 9001, con strutture per test molecolari, cellulari, di patologia, su piccoli animali e analitici nel parco industriale di Suzhou e strutture di ricerca sui primati non umani a Guangxi e Suzhou.
HKeyBio ha circa 60 dipendenti, con leader di progetto in possesso di master o dottorato. Il team ha esperienza nel supportare più di 300 richieste di nuovi farmaci sperimentali (IND) e aiuta i partner ad affrontare domande complesse durante lo sviluppo di farmaci autoimmuni e la presentazione normativa.
· Più di 30 modelli di malattie autoimmuni di primati non umani.
· Più di 300 modelli animali di malattie autoimmuni.
· Esperienza nel supportare più di 300 applicazioni IND per malattie autoimmuni.
[1] Lublino FD et al. Definizione del decorso clinico della sclerosi multipla: le revisioni del 2013. Neurologia. 2014. Fonte
[2] Ribasare nessuna evidenza di attività della malattia (NEDA-3) come predittore del decorso della malattia a lungo termine in una popolazione norvegese con sclerosi multipla. Fonte
[3] Novartis. La FDA approva Kesimpta (ofatumumab) per la sclerosi multipla recidivante. 20 agosto 2020. Fonte
[4] Stanford. Cellule g-NK IDP-023 più ocrelizumab nella sclerosi multipla progressiva. NCT06677710. Fonte
[5] Zenas BioPharma. La Fase 2 MoonStone provoca la sclerosi multipla recidivante. 27 ottobre 2025. Fonte
[6] Merck KGaA. Aggiornamento sui risultati di fase III per evobrutinib nella sclerosi multipla recidivante. 5 dicembre 2023. Fonte
[7] Studi randomizzati su elezanumab aggiunti allo standard di cura nella sclerosi multipla recidivante e progressiva. Ann Neurol. 2025;98:590–602. Fonte
