Seri Kedokteran Translasi 01 | Menggunakan Model NHP untuk Menginformasikan Prediksi Kemanjuran Terapi Autoimun

Awalnya diterbitkan dalam bahasa Mandarin pada tanggal 21 Mei 2026. Komentar ini mencerminkan informasi yang tersedia pada tanggal 21 Mei 2026.

Perkenalan

“Lembah kematian” antara penelitian praklinis dan uji klinis masih menjadi tantangan besar dalam pengembangan obat. Kandidat yang berkinerja baik dalam penelitian hewan pengerat mungkin mengalami kemanjuran yang tidak memadai atau temuan keamanan yang tidak terduga dalam uji klinis. Pada penyakit autoimun dan alergi, perbedaan spesies dalam target biologi dan respon imun membuat penerjemahan menjadi sangat menantang. Bagaimana kita bisa menjembatani kesenjangan ini? Ketika relevansi farmakologis dan gambaran penyakitnya sudah diketahui, model primata bukan manusia (NHP) dapat memberikan jembatan penting menuju prediksi kemanjuran klinis yang lebih informatif.

Seiring dengan berkembangnya pasar global untuk terapi autoimun, inovasi mencakup antibodi monoklonal dan bispesifik, penghambat molekul kecil Janus kinase (JAK), penghambat alosterik tirosin kinase 2 (TYK2), chimera penargetan proteolisis (PROTAC), dan terapi sel T reseptor antigen kimerik (CAR-T) yang diarahkan pada target penyakit autoimun. Namun penyakit autoimun dan alergi melibatkan jaringan kekebalan yang kompleks dengan redundansi yang besar dan biologi yang spesifik pada spesies. Fitur-fitur ini menuntut persyaratan pada relevansi fisiologis studi farmakologi awal.

01 Mengapa model hewan pengerat konvensional menghadapi tantangan translasi

Perbedaan evolusioner dalam sistem kekebalan tubuh

Evolusi yang berbeda selama jutaan tahun telah menghasilkan perbedaan penting antara kekebalan tikus dan manusia. Darah tepi tikus biasanya didominasi oleh limfosit, dengan limfosit menyumbang sekitar 70-80% dari leukosit, sedangkan darah manusia biasanya didominasi oleh neutrofil, sekitar 50-70%. Perbedaan juga meluas pada subset sel T dan B, molekul terkait kelelahan, ekspresi dan karakteristik pengikatan reseptor gamma Fc (FcγR), dan komponen jalur pensinyalan sitokin, termasuk IL-4 dan IL-17. Perbedaan ekspresi dan fungsi molekul kostimulasi dan pos pemeriksaan imun selanjutnya dapat mempengaruhi respons terhadap terapi yang ditargetkan pada manusia. Penelitian pada hewan pengerat memberikan informasi mekanistik yang berharga, namun perbedaan ini dapat membatasi evaluasi mekanisme obat tertentu. [1]

Pengenalan target lintas spesies

Banyak terapi autoimun kontemporer adalah antibodi monoklonal yang dimanusiakan, antibodi bispesifik, atau oligonukleotida spesifik urutan seperti RNA pengganggu kecil (siRNA) dan oligonukleotida antisense (ASO). Antibodi mengenali epitop protein tertentu, sedangkan siRNA dan ASO bertindak melalui rangkaian asam nukleat komplementer. Kekhususan ini dapat membatasi aktivitas antar spesies. Beberapa antibodi mengenali target kera cynomolgus atau kera rhesus yang sesuai, tetapi berikatan lemah, atau tidak sama sekali, dengan hewan pengerat tersebut. Tanpa keterlibatan target yang relevan, penelitian pada tikus konvensional tidak dapat secara langsung mengkarakterisasi efek farmakodinamik in vivo atau toksisitas yang dimediasi target. Oleh karena itu, aktivitas pengikatan dan fungsi spesifik kandidat sangat penting untuk membangun relevansi model NHP. [2]

 Gambar 1. Gen responsif LPS yang terdapat pada manusia, simpanse, dan kera rhesus, dengan analisis pengayaan fungsi, jalur, dan motif regulasi terkait kekebalan. Hasilnya menggambarkan respons yang dilestarikan dan spesifik spesies. Sumber: Barreiro dkk. (2010), Gambar 1 [4], direproduksi dari artikel berbahasa Mandarin yang disediakan.

Patologi penyakit dan arsitektur jaringan

Asma alergi dan dermatitis atopik (AD) menggambarkan tantangan lain. Kulit tikus memiliki epidermis yang lebih tipis dan berbeda dengan kulit manusia dalam arsitektur jaringan dan distribusi sel mast. Percabangan saluran napas dan perkembangan remodeling struktural kronis juga berbeda antar spesies. Model tikus yang diinduksi secara kimiawi atau yang diinduksi alergen dapat mereproduksi respons inflamasi tertentu, namun mungkin tidak menangkap pola lengkap penyakit kronis dan kambuh yang diatur oleh berbagai jalur yang saling berinteraksi. Tujuannya adalah untuk mencocokkan setiap model dengan ciri-ciri penyakit dan pertanyaan penelitian yang penting bagi calon terapi. [1,3]

02 Keuntungan translasi model NHP

HKeyBio berfokus pada farmakologi in vivo pada penyakit autoimun dan alergi serta mengembangkan model NHP sebagai komponen penting dari platform penelitian translasinya. Dibandingkan dengan model hewan pengerat konvensional, model NHP yang relevan secara farmakologis dapat menawarkan keunggulan anatomis, fisiologis, dan imunologis. Data ini dapat memperkuat bukti yang mendukung pengajuan obat baru yang sedang diselidiki (IND) jika diinterpretasikan bersamaan dengan paket nonklinis lainnya.

Relevansi anatomi dan fisiologis

Kera Cynomolgus memiliki ciri-ciri penting pada lapisan kulit, anatomi bronkus, fisiologi gastrointestinal, dan organ kekebalan perifer dengan manusia. Komunitas mikroba usus adalah dimensi lain yang relevan, meskipun komposisinya dipengaruhi oleh pola makan dan lingkungan. Dalam model yang dikarakterisasi dengan tepat, kesamaan ini mendukung penilaian perubahan yang relevan secara klinis seperti resistensi saluran napas (RL), kepatuhan paru dinamis (Cdyn), dan gangguan integritas mukosa kolon. [3]

Pola respon imun

Model NHP memungkinkan penyelidikan jalur terkait Th1/Th17 pada penyakit seperti psoriasis dan peradangan usus, serta respons imun tipe 2 yang relevan dengan asma dan DA, termasuk biologi terkait Th22 jika diperlukan. Setelah tantangan antigen, profil sitokin dan kinetika sel imun dapat dibandingkan dengan gambaran penyakit manusia yang terkait. Nilainya terletak pada respons terkait penyakit yang dihasilkannya; respons imun primata juga mempertahankan perbedaan spesifik spesies. [3,4]

Terjemahan farmakokinetik dan farmakodinamik

Kesamaan dalam jalur metabolisme yang dipilih dan daur ulang IgG yang dimediasi oleh reseptor Fc neonatal (FcRn) dapat membuat data farmakokinetik dan farmakodinamik (PK/PD) NHP menjadi informatif untuk penerjemahan manusia. FcRn melindungi IgG dari degradasi dan mempengaruhi disposisi antibodi. Bersama dengan data keterlibatan target, potensi fungsional, paparan, dan imunogenisitas, penelitian NHP dapat membantu memberikan informasi proyeksi dosis klinis dan mengurangi ketidakpastian dalam pemilihan dosis pertama pada manusia. Kontribusi setiap jalur bergantung pada modalitas dan molekul terapeutik; Hasil NHP tidak menentukan dosis klinis dengan sendirinya. [2]

03 Model HKeyBio NHP untuk penyakit autoimun dan alergi

Sebagai spesialis dalam model penyakit autoimun, HKeyBio menggabungkan desain studi ilmiah dengan pengalaman penelitian kontrak praklinis untuk mengembangkan model penyakit NHP dengan fenotipe yang relevan dan hasil yang dapat direproduksi. Portofolio kami mencakup indikasi utama autoimun dan alergi serta mendukung studi kemanjuran in vivo yang disesuaikan untuk perusahaan farmasi dan bioteknologi di seluruh dunia.

Penyakit pernafasan dan asma alergi

Penilaian longitudinal terhadap fungsi saluran napas, termasuk hiperresponsif saluran napas (AHR), merupakan pertimbangan penting dalam pemilihan model asma. HKeyBio menggunakan kera cynomolgus yang responsif terhadap alergen, dengan sensitisasi terjadwal dan tantangan saluran napas berulang menggunakan alergen seperti Ascaris suum atau tungau debu rumah (HDM). Model ini mendukung penilaian infiltrasi eosinofil dalam cairan lavage bronkoalveolar (BALF), IgE serum spesifik alergen, resistensi saluran napas, dan kepatuhan paru dinamis. Metode pengukuran dan persyaratan prosedural ditentukan dalam protokol penelitian.

Titik akhir inflamasi dan fungsional komplementer ini mendukung evaluasi antibodi monoklonal, antibodi bispesifik, dan molekul kecil yang ditargetkan yang diarahkan pada jalur seperti IL-4Rα, IL-5, IL-13, dan thymic stromal limfopoietin (TSLP), di mana kandidat tersebut memiliki aktivitas yang relevan dalam spesies tersebut.

Penyakit gastrointestinal dan kolitis

Penyakit radang usus (IBD), termasuk kolitis ulserativa (UC) dan penyakit Crohn (CD), menciptakan kebutuhan akan model hewan besar yang menjawab pertanyaan translasi tertentu. HKeyBio telah mengembangkan model kolitis cynomolgus yang diinduksi secara kimia dan dapat direproduksi, menggunakan rejimen induksi untuk mengontrol waktu dan luasnya lesi. Sepanjang penelitian, cedera dan penyembuhan mukosa dievaluasi menggunakan indeks aktivitas penyakit (DAI) yang mencakup diare, pendarahan dubur, dan penurunan berat badan; kolonoskopi resolusi tinggi dengan penilaian endoskopi; dan histopatologi hematoksilin dan eosin (H&E).

Platform ini mendukung studi tentang kandidat terapi yang menargetkan TNF-α, integrin α4β7, pensinyalan JAK, dan IL-23. Mengaitkan respons model dengan temuan klinis memerlukan pertimbangan mekanisme induksi, kandidat farmakologi, dan titik akhir; fenotip kolitis yang diinduksi tidak boleh dianggap mewakili semua aspek UC atau CD.

Penyakit kulit termasuk dermatitis atopik dan psoriasis

Lingkungan mikro jaringan lokal sangat penting pada penyakit kulit autoimun dan alergi. HKeyBio menggunakan pemberian sitokin rekombinan terpilih secara lokal, pendekatan induksi kimia, dan rangsangan kekebalan lainnya untuk mengembangkan plak mirip psoriasis dengan eritema, bersisik, dan penebalan kulit, atau fenotip eksim mirip AD pada kera cynomolgus. Agen induksi yang dibahas dalam platform ini meliputi hapten DNCB dan MC903, analog vitamin D₃; ini termasuk dalam kelas mekanistik yang berbeda dan memerlukan validasi khusus protokol.

Skor eritema dan lesi klinis dikombinasikan dengan kuantifikasi infiltrasi sel T jaringan dan sitokin lokal, termasuk IL-17A, IL-23, IL-4, dan IL-31. Pembacaan ini memungkinkan penilaian kuantitatif efek farmakodinamik lokal dan sistemik setelah pengobatan sistemik atau formulasi topikal dan transdermal.

HKeyBio telah membuat lebih dari 50 model kera cynomolgus terstandarisasi yang mencakup kulit, persendian, autoimunitas sistemik, oftalmologi, penyakit pernapasan, penyakit gastrointestinal, dan neurologi. Model yang dipilih tercantum di bawah ini.

Kelainan kulit dan pelengkap

Gangguan sendi dan jaringan ikat

Gangguan autoimun sistemik

Gangguan mata

Gangguan pernafasan

Gangguan gastrointestinal dan metabolisme

Gangguan neurologis

04 Kualitas dan kesejahteraan hewan dalam layanan CRO

Reproduksibilitas, integritas data, dan kepatuhan terhadap standar yang berlaku merupakan hal penting dalam penelitian praklinis yang andal. HKeyBio menggabungkan perhatian pada pengembangan model dengan manajemen kualitas selama penyampaian studi.

Kami mengikuti standar kesejahteraan hewan dan memberikan perawatan manusiawi serta pengayaan lingkungan sepanjang hidup hewan. Ilmuwan dan dokter hewan kami membawa pengalaman dari organisasi penelitian kontrak terkemuka di Tiongkok dan luar negeri. Dengan memahami mekanisme tindakan masing-masing kandidat, kami menyesuaikan protokol penelitian, memilih titik akhir yang sesuai termasuk penilaian non-invasif jika memungkinkan, melakukan analisis sitokin multipleks, dan mengirimkan paket data multidimensi. Dukungan terpadu ini membantu para inovator Tiongkok memajukan program pembangunan global.

Pengembangan obat-obatan adalah sebuah perjalanan yang penuh tantangan. Pada penyakit autoimun dan alergi, pemilihan model kemanjuran yang tepat memberikan pedoman praktis untuk pengambilan keputusan awal. Sebagai mitra Anda dalam pemodelan penyakit autoimun, HKeyBio menggabungkan model NHP berkualitas tinggi dengan farmakologi in vivo yang ketat untuk memperjelas jalur ke depan, membantu menjembatani lembah kematian, dan mendukung pengembangan terapi inovatif untuk pasien di seluruh dunia.

Referensi

[1] Mestas J, Hughes CCW. Tentang tikus dan bukan manusia: perbedaan antara imunologi tikus dan manusia. J Imunol. 2004;172(5):2731–2738. Sumber

[2] Chapman K, Pullen N, Graham M, Ragan I. Uji keamanan praklinis antibodi monoklonal: pentingnya relevansi spesies. Penemuan Narkoba Nat Rev. 2007;6(2):120–126. Sumber

[3] Coffman RL, Hessel EM. Model asma primata bukan manusia. J Exp Med. 2005;201(12):1875–1879. Sumber

[4] Barreiro LB, Marioni JC, Blekhman R, Stephens M, Gilad Y. Perbandingan fungsional jalur sinyal imun bawaan pada primata. Genet PLoS. 2010;6(12):e1001249. Sumber

Penulis: Editor Departemen Pemasaran HKeyBio
: Jing Yan

Tentang HKeyBio

HKeyBio adalah organisasi penelitian kontrak praklinis yang mengkhususkan diri pada penyakit autoimun dan alergi serta menyediakan layanan farmakologi in vivo menyeluruh. Tim teknis intinya memiliki pengalaman lebih dari 20 tahun dalam proses pengembangan obat autoimun. Perusahaan ini bersertifikat ISO 9001 dan mengoperasikan fasilitas penelitian terpadu di Suzhou Industrial Park yang mencakup biologi molekuler, biologi sel, patologi, penelitian pada hewan kecil, dan pengujian analitik, di samping lokasi penelitian NHP di Suzhou dan Guangxi.

HKeyBio memiliki hampir 60 karyawan, dan pimpinan proyeknya memiliki gelar master atau doktoral. Pengalaman kolektif tim mencakup lebih dari 300 pengajuan IND penyakit autoimun, mendukung klien dalam mengatasi tantangan kompleks sepanjang pengembangan dan pengajuan.

·  50+ model NHP penyakit autoimun dan alergi

·  500+ model hewan penyakit autoimun dan alergi

·  Pengalaman dengan 300+ kiriman IND penyakit autoimun

Penafian

Artikel ini disediakan untuk tujuan informasi dan bukan merupakan nasihat investasi. Pembaca bertanggung jawab atas keputusan mereka sendiri dan segala risiko yang terkait. Pandangan dan penilaian yang disajikan ditawarkan sebagai referensi, tanpa jaminan tersurat maupun tersirat mengenai keakuratan, keandalan, atau kelengkapan. Publikasi ini dimaksudkan untuk berbagi informasi. Jika Anda yakin ada materi yang melanggar hak Anda, harap hubungi kami agar materi tersebut dapat ditinjau dan dihapus jika diperlukan.