トランスレーショナル医療シリーズ 01 | NHP モデルを使用した自己免疫療法の有効性予測の情報提供

初版は 2026 年 5 月 21 日に中国語で出版されました。この解説は、2026 年 5 月 21 日時点で入手可能な情報を反映しています。

導入

前臨床研究と臨床試験の間にある「死の谷」は、依然として医薬品開発における大きな課題です。げっ歯類の研究で良好な成績を収めた候補者でも、臨床試験では不十分な有効性や予期せぬ安全性の所見に遭遇する可能性があります。自己免疫疾患およびアレルギー疾患では、標的生物学および免疫応答における種の違いにより、翻訳が特に困難になります。このギャップをどのように埋めることができるでしょうか?薬理学的関連性と疾患の特徴が確立されると、非ヒト霊長類 (NHP) モデルは、臨床効果のより有益な予測に向けた重要な橋渡しとなる可能性があります。

自己免疫療法の世界市場が拡大するにつれ、モノクローナル抗体および二重特異性抗体、小分子ヤヌスキナーゼ（JAK）阻害剤、アロステリックチロシンキナーゼ2（TYK2）阻害剤、タンパク質分解標的キメラ（PROTAC）、および自己免疫疾患の標的を対象としたキメラ抗原受容体T細胞（CAR-T）療法にイノベーションが及んでいます。しかし、自己免疫疾患やアレルギー疾患には、かなりの冗長性と種特異的な生物学を備えた複雑な免疫ネットワークが関与しています。これらの機能により、初期の薬理学研究の生理学的関連性に対して厳しい要件が課されます。

01 従来のげっ歯類モデルがトランスレーショナルな課題に直面している理由

免疫系の進化上の違い

何百万年にもわたる多様な進化により、マウスとヒトの免疫の間に重要な違いが生じました。マウスの末梢血は通常、リンパ球が優勢であり、リンパ球が白血球の約 70 ～ 80% を占めますが、ヒトの血液は通常、好中球が優勢で約 50 ～ 70% です。違いは、T 細胞と B 細胞のサブセット、疲労関連分子、Fc ガンマ受容体 (FcγR) の発現と結合特性、IL-4 や IL-17 などのサイトカインシグナル伝達経路の構成要素にも及びます。共刺激分子および免疫チェックポイントの発現と機能の違いは、ヒトを対象とした治療に対する反応にさらに影響を与える可能性があります。げっ歯類の研究は貴重なメカニズムの情報を提供しますが、これらの違いにより、特定の薬物メカニズムの評価が制限される可能性があります。 [1]

異種間のターゲット認識

現在の自己免疫療法の多くは、ヒト化モノクローナル抗体、二重特異性抗体、または低分子干渉 RNA (siRNA) やアンチセンス オリゴヌクレオチド (ASO) などの配列特異的オリゴヌクレオチドです。抗体は定義されたタンパク質エピトープを認識しますが、siRNA と ASO は相補的な核酸配列を通じて作用します。この特異性により、種間の活動が制限される可能性があります。一部の抗体は、対応するカニクイザルまたはアカゲザルの標的を認識しますが、げっ歯類の対応物には弱く結合するか、まったく結合しません。関連する標的の関与がなければ、従来のマウス研究では、目的とする in vivo 薬力学的効果や標的媒介毒性を直接特徴付けることができません。したがって、候補特異的結合と機能活性は、NHP モデルの関連性を確立する上で中心となります。 [2]

 図 1. ヒト、チンパンジー、アカゲザルに共通する LPS 応答遺伝子と、免疫関連機能、経路、調節モチーフの濃縮分析。結果は、保存された応答と種特異的な応答の両方を示しています。出典: Barreiro et al. (2010)、図 1 [4]、提供された中国語の記事から転載。

疾患の病理学と組織構造

アレルギー性喘息とアトピー性皮膚炎（AD）は、別の課題を示しています。マウスの皮膚は表皮が薄く、組織構造やマスト細胞の分布がヒトの皮膚とは異なります。気道の分岐と慢性的な構造リモデリングの進行も種によって異なります。化学的に誘導されたマウスモデルまたはアレルゲン誘導されたマウスモデルは、選択された炎症反応を再現できますが、複数の相互作用経路によって制御される慢性再発性疾患の完全なパターンを捕捉できない可能性があります。目的は、各モデルを疾患の特徴と照合し、候補治療法にとって重要な研究課題を調査することです。 [1,3]

02 NHP モデルのトランスレーショナルな利点

HKeyBio は、自己免疫疾患およびアレルギー疾患における in vivo 薬理学に焦点を当てており、トランスレーショナルリサーチ プラットフォームの重要な要素として NHP モデルを開発しています。従来のげっ歯類モデルと比較して、薬理学的に関連する NHP モデルは、解剖学的、生理学的、免疫学的利点を提供できます。これらのデータは、残りの非臨床パッケージと併せて解釈すると、治験新薬 (IND) 申請を裏付ける証拠を強化できます。

解剖学的および生理学的関連性

カニクイザルは、皮膚の層構造、気管支の解剖学的構造、胃腸の生理機能、および末梢免疫器官の重要な特徴をヒトと共有しています。腸内微生物群集も関連する側面ですが、その組成は食事や環境によって影響されます。適切に特徴付けられたモデルでは、これらの類似性は、気道抵抗 (RL)、動的肺コンプライアンス (Cdyn)、結腸粘膜完全性の破壊などの臨床的に関連する変化の評価をサポートします。 [3]

免疫応答パターン

NHP モデルを使用すると、乾癬や腸炎などの疾患における Th1/Th17 関連経路、および喘息や AD に関連する 2 型免疫応答 (必要に応じて Th22 関連生物学を含む) の調査が可能になります。抗原攻撃の後、サイトカインプロファイルおよび免疫細胞動態を、対応するヒトの疾患の特徴と比較できます。それらの価値は、それらが再現する病気に関連した反応にあります。霊長類の免疫応答にも種固有の違いが残っています。 [3,4]

薬物動態学および薬力学の翻訳

選択された代謝経路と新生児 Fc 受容体 (FcRn) 媒介 IgG リサイクリングの類似性により、NHP の薬物動態および薬力学 (PK/PD) データがヒトへの翻訳に有益となる可能性があります。 FcRn は IgG を分解から保護し、抗体の性質に影響を与えます。 NHP 研究は、標的関与、機能的効力、曝露、および免疫原性データと併せて、臨床用量予測に情報を提供し、初回ヒト用量選択における不確実性を軽減するのに役立ちます。各経路の寄与は治療法と分子によって異なります。 NHP の結果は、それ自体で臨床用量を決定するものではありません。 [2]

03 自己免疫疾患およびアレルギー疾患の HKeyBio NHP モデル

自己免疫疾患モデルの専門家として、HKeyBio は科学的研究デザインと前臨床受託研究の経験を組み合わせて、関連する表現型と再現可能な読み取り値を備えた NHP 疾患モデルを開発します。当社のポートフォリオは、主要な自己免疫疾患およびアレルギー疾患の適応症をカバーしており、世界中の製薬会社およびバイオテクノロジー企業向けにカスタマイズされた in vivo 有効性研究をサポートしています。

呼吸器疾患およびアレルギー性喘息

気道過敏性（AHR）を含む気道機能の縦断的評価は、喘息モデルの選択において重要な考慮事項です。 HKeyBio では、アレルゲン反応性のカニクイザルを使用し、回虫やイエダニ (HDM) などのアレルゲンを使用して計画的に感作し、気道チャレンジを繰り返します。このモデルは、気管支肺胞洗浄液 (BALF) における好酸球浸潤、アレルゲン特異的血清 IgE、気道抵抗、および動的肺コンプライアンスの評価をサポートします。測定方法と手順の要件は研究計画書に指定されています。

これらの相補的な炎症性および機能性エンドポイントは、モノクローナル抗体、二重特異性抗体、およびIL-4Rα、IL-5、IL-13、胸腺間質リンホポエチン（TSLP）などの経路を対象とした標的小分子の評価をサポートしており、候補物質はその種において関連する活性を持っています。

胃腸疾患と大腸炎

潰瘍性大腸炎 (UC) やクローン病 (CD) を含む炎症性腸疾患 (IBD) では、特定のトランスレーショナルな問題に対処する大型動物モデルの必要性が生じています。 HKeyBio は、誘発レジメンを使用して病変のタイミングと範囲を制御する、再現可能な化学誘発カニクイザル大腸炎モデルを開発しました。研究全体を通じて、粘膜損傷と治癒は、下痢、直腸出血、体重減少を組み込んだ疾患活動性指数（DAI）を使用して評価されます。内視鏡スコアリングを備えた高解像度結腸内視鏡検査。およびヘマトキシリンおよびエオシン (H&E) 組織病理学。

このプラットフォームは、TNF-α、α4β7 インテグリン、JAK シグナル伝達、IL-23 を標的とした候補治療法の研究をサポートします。モデル反応を臨床所見に関連付けるには、誘導メカニズム、候補薬理学、およびエンドポイントを考慮する必要があります。誘発された大腸炎の表現型は、UC または CD のすべての側面を表すものとみなされるべきではありません。

アトピー性皮膚炎や乾癬などの皮膚疾患

局所組織の微小環境は、自己免疫疾患およびアレルギー性皮膚疾患において特に重要です。 HKeyBio は、選択された組換えサイトカインの局所投与、化学誘導アプローチ、その他の免疫刺激を使用して、カニクイザルに紅斑、鱗屑、皮膚肥厚を伴う乾癬様の斑、または AD 様の湿疹表現型を発症させます。このプラットフォームで議論されている誘導剤には、ハプテン DNCB およびビタミン D3 類似体である MC903 が含まれます。これらは異なる機構クラスに属しており、プロトコル固有の検証が必要です。

臨床紅斑および病変スコアは、組織 T 細胞浸潤および IL-17A、IL-23、IL-4、IL-31 などの局所サイトカインの定量化と組み合わされます。これらの読み取り値により、全身治療または局所および経皮製剤後の局所および全身の薬力学的効果の定量的評価が可能になります。

HKeyBio は、皮膚、関節、全身性自己免疫、眼科、呼吸器疾患、胃腸疾患、神経学にわたる 50 以上の標準化されたカニクイザル モデルを確立しました。選択したモデルを以下に示します。

皮膚および付属器疾患

関節および結合組織の疾患

全身性自己免疫疾患

眼疾患

呼吸器疾患

胃腸障害および代謝障害

神経疾患

04 CRO サービスの品質と動物福祉

再現性、データの完全性、および適用される規格への準拠は、信頼できる前臨床研究の中心となります。 HKeyBio は、モデル開発への注意と研究実施全体にわたる品質管理を組み合わせています。

私たちは動物福祉基準に従い、動物の一生を通じて人道的なケアと環境の充実を提供します。当社の科学者と獣医師は、中国および海外の主要な受託研究機関からの経験をもたらします。各候補者の作用機序を理解することで、研究プロトコルを調整し、該当する場合には非侵襲的評価を含む適切なエンドポイントを選択し、多重サイトカイン分析を実行し、多次元データパッケージを提供します。この統合されたサポートは、中国のイノベーターが世界的な開発プログラムを推進するのに役立ちます。

医薬品開発は困難な道のりです。自己免疫疾患およびアレルギー疾患では、適切な有効性モデルを選択することで、早期のトランスレーショナル決定のための実用的な羅針盤が提供されます。自己免疫疾患モデリングのパートナーとして、HKeyBio は、高品質の NHP モデルと厳密な in vivo 薬理学を組み合わせて、今後の道を明確にし、死の橋渡し谷を橋渡しし、世界中の患者のための革新的な治療法の開発をサポートします。

参考文献

[1] メスタス J、ヒューズ CCW。人間ではなくマウスの免疫学: マウスとヒトの免疫学の違い。 Jイミュノール。 2004;172(5):2731–2738。 ソース

[2] Chapman K、Pullen N、Graham M、Ragan I. モノクローナル抗体の前臨床安全性試験: 種の関連性の重要性。 Nat Rev Drug Discover 。 2007;6(2):120–126。 ソース

[3] コフマン RL、ヘッセル EM。喘息の非ヒト霊長類モデル。 J Exp Med. 2005;201(12):1875–1879。 ソース

[4] Barreiro LB、Marioni JC、Blekhman R、Stephens M、Gilad Y. 霊長類における自然免疫シグナル伝達経路の機能比較。 PLoS ジュネット。 2010;6(12):e1001249。 ソース

著者: HKeyBio マーケティング部
編集者: Jing Yan

HKeyBio について

HKeyBio は、自己免疫疾患およびアレルギー疾患に特化し、エンドツーエンドの in vivo 薬理学サービスを提供する前臨床受託研究組織です。その中核となる技術チームは、自己免疫薬開発プロセス全体にわたって 20 年以上の経験を持っています。同社は ISO 9001 認証を取得しており、蘇州と広西チワン族自治区の NHP 研究施設と並んで、分子生物学、細胞生物学、病理学、小動物研究、分析試験をカバーする総合研究施設を蘇州工業団地で運営しています。

HKeyBio には 60 人近くの従業員がおり、プロジェクト リーダーは修士号または博士号を取得しています。チームの集合的な経験には 300 を超える自己免疫疾患 IND 申請が含まれており、開発と申請を通じてクライアントが複雑な課題に対処できるようサポートしています。

· 自己免疫疾患およびアレルギー疾患の 50 以上の NHP モデル

· 自己免疫疾患およびアレルギー疾患の 500 以上の動物モデル

·  300以上の自己免疫疾患IND申請の経験

免責事項

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