Трансляционная медицина Серия 01 | Использование моделей NHP для прогнозирования эффективности аутоиммунной терапии

Первоначально опубликовано на китайском языке 21 мая 2026 г. Этот комментарий отражает информацию, доступную по состоянию на 21 мая 2026 г.

Введение

«Долина смерти» между доклиническими исследованиями и клиническими испытаниями остается серьезной проблемой в разработке лекарств. Кандидаты, показавшие хорошие результаты в исследованиях на грызунах, могут столкнуться с недостаточной эффективностью или неожиданными результатами клинических испытаний. При аутоиммунных и аллергических заболеваниях видовые различия в целевой биологии и иммунных реакциях делают трансляцию особенно сложной. Как мы можем преодолеть этот разрыв? Когда будут установлены их фармакологическая значимость и особенности заболевания, модели приматов (NHP) могут стать важным мостом к более информативным прогнозам клинической эффективности.

По мере расширения мирового рынка аутоиммунной терапии инновации охватывают моноклональные и биспецифические антитела, низкомолекулярные ингибиторы Янус-киназы (JAK), ингибиторы аллостерической тирозинкиназы 2 (TYK2), химеры, нацеленные на протеолиз (PROTAC), и терапию Т-клеток химерного антигенного рецептора (CAR-T), направленную на мишени аутоиммунных заболеваний. Тем не менее, аутоиммунные и аллергические заболевания включают в себя сложные иммунные сети со значительной избыточностью и видоспецифичной биологией. Эти особенности предъявляют высокие требования к физиологической значимости ранних фармакологических исследований.

01 Почему традиционные модели грызунов сталкиваются с проблемами трансляции

Эволюционные различия иммунной системы

Миллионы лет дивергентной эволюции привели к важным различиям между иммунитетом мыши и человека. В периферической крови мыши обычно преобладают лимфоциты, при этом лимфоциты составляют примерно 70–80% лейкоцитов, тогда как в крови человека обычно преобладают нейтрофилы, примерно 50–70%. Различия также распространяются на подгруппы Т- и В-клеток, молекулы, связанные с истощением, экспрессию и характеристики связывания гамма-рецептора Fc (FcγR), а также компоненты сигнальных путей цитокинов, включая IL-4 и IL-17. Различия в экспрессии и функции костимулирующих молекул и иммунных контрольных точек могут дополнительно влиять на ответ на терапию, нацеленную на человека. Исследования на грызунах предоставляют ценную информацию о механизмах действия, но эти различия могут ограничивать оценку механизмов действия конкретных препаратов. [1]

Межвидовое распознавание целей

Многие современные аутоиммунные методы лечения представляют собой гуманизированные моноклональные антитела, биспецифические антитела или олигонуклеотиды, специфичные для последовательности, такие как малая интерферирующая РНК (миРНК) и антисмысловые олигонуклеотиды (АСО). Антитела распознают определенные эпитопы белков, тогда как миРНК и АСО действуют через комплементарные последовательности нуклеиновых кислот. Эта специфика может ограничивать активность разных видов. Некоторые антитела распознают соответствующую мишень яванского макака или макаки-резуса, но слабо или вообще не связываются со своим аналогом грызуна. Без соответствующего взаимодействия с мишенью традиционные исследования на мышах не могут напрямую охарактеризовать предполагаемые фармакодинамические эффекты in vivo или токсичность, опосредованную мишенью. Таким образом, специфичное для кандидата связывание и функциональная активность играют центральную роль в установлении актуальности модели NHP. [2]

 Рисунок 1. Гены, чувствительные к ЛПС, общие для людей, шимпанзе и макак-резус, с анализом иммунных функций, путей и регуляторных мотивов. Результаты иллюстрируют как консервативные, так и видоспецифичные реакции. Источник: Баррейро и др. (2010), рисунок 1 [4], воспроизведен из предоставленной китайской статьи.

Патология заболеваний и архитектура тканей

Аллергическая астма и атопический дерматит (АД) иллюстрируют еще одну проблему. Кожа мыши имеет более тонкий эпидермис и отличается от кожи человека архитектурой тканей и распределением тучных клеток. Ветвление дыхательных путей и развитие хронической структурной перестройки также различаются у разных видов. Мышиные модели, индуцированные химическими или аллергенами, могут воспроизводить отдельные воспалительные реакции, но не могут отразить полную картину хронического рецидивирующего заболевания, регулируемого множеством взаимодействующих путей. Цель состоит в том, чтобы сопоставить каждую модель с особенностями заболевания и вопросами исследования, которые имеют значение для терапии-кандидата. [1,3]

02 Трансляционные преимущества моделей NHP

HKeyBio специализируется на фармакологии in vivo при аутоиммунных и аллергических заболеваниях и разрабатывает модели NHP в качестве важного компонента своей трансляционной исследовательской платформы. По сравнению с традиционными моделями на грызунах фармакологически значимые модели NHP могут предложить анатомические, физиологические и иммунологические преимущества. Эти данные могут усилить доказательства, подтверждающие подачу заявок на исследование новых лекарств (IND), если их интерпретировать вместе с остальной частью пакета доклинических исследований.

Анатомическая и физиологическая значимость

Яванские макаки имеют общие с людьми важные особенности слоев кожи, анатомии бронхов, физиологии желудочно-кишечного тракта и периферических иммунных органов. Кишечные микробные сообщества являются еще одним важным аспектом, хотя на их состав влияют диета и окружающая среда. В правильно охарактеризованных моделях эти сходства подтверждают оценку клинически значимых изменений, таких как сопротивление дыхательных путей (RL), динамическая податливость легких (Cdyn) и нарушение целостности слизистой оболочки толстой кишки. [3]

Модели иммунного ответа

Модели NHP позволяют исследовать Th1/Th17-ассоциированные пути при таких заболеваниях, как псориаз и воспаление кишечника, а также иммунные реакции 2-го типа, имеющие отношение к астме и AD, включая биологию, связанную с Th22, где это необходимо. После введения антигена профили цитокинов и кинетику иммунных клеток можно сравнить с соответствующими характеристиками заболеваний человека. Их ценность заключается в реакциях, связанных с заболеванием, которые они воспроизводят; Иммунные реакции приматов также сохраняют видоспецифичные различия. [3,4]

Фармакокинетический и фармакодинамический перевод

Сходство в выбранных метаболических путях и в рециркуляции IgG, опосредованной неонатальными рецепторами Fc (FcRn), может сделать данные фармакокинетики и фармакодинамических (PK/PD) NHP информативными для трансляции на человека. FcRn защищает IgG от деградации и влияет на расположение антител. Вместе с данными о целевом воздействии, функциональной активности, воздействии и иммуногенности исследования NHP могут помочь в прогнозировании клинических доз и снизить неопределенность при выборе первой дозы для человека. Вклад каждого пути зависит от терапевтического метода и молекулы; Результаты NHP сами по себе не определяют клиническую дозу. [2]

03 Модели HKeyBio NHP для лечения аутоиммунных и аллергических заболеваний

Будучи специалистом по моделям аутоиммунных заболеваний, HKeyBio сочетает дизайн научных исследований с опытом доклинических контрактных исследований для разработки моделей заболеваний NHP с соответствующими фенотипами и воспроизводимыми показаниями. Наше портфолио охватывает ключевые аутоиммунные и аллергические показания и поддерживает индивидуальные исследования эффективности in vivo для фармацевтических и биотехнологических компаний по всему миру.

Респираторные заболевания и аллергическая астма

Продольная оценка функции дыхательных путей, включая гиперреактивность дыхательных путей (AHR), является важным фактором при выборе модели астмы. HKeyBio использует чувствительных к аллергенам яванских макак с плановой сенсибилизацией и повторными провокациями дыхательных путей с использованием аллергенов, таких как Ascaris suum или клещ домашней пыли (HDM). Модель поддерживает оценку инфильтрации эозинофилов в жидкости бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ), аллерген-специфических сывороточных IgE, сопротивления дыхательных путей и динамической податливости легких. Метод измерения и процедурные требования указаны в протоколе исследования.

Эти взаимодополняющие воспалительные и функциональные конечные точки подтверждают оценку моноклональных антител, биспецифических антител и малых молекул, нацеленных на такие пути, как IL-4Rα, IL-5, IL-13 и тимический стромальный лимфопоэтин (TSLP), где кандидат обладает соответствующей активностью у данного вида.

Желудочно-кишечные заболевания и колит

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), включая язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК), создают потребность в моделях на крупных животных, которые решают конкретные вопросы перевода. Компания HKeyBio разработала воспроизводимые химически индуцированные модели колита яванского макака, используя режим индукции для контроля времени и степени поражения. На протяжении всего исследования повреждение и заживление слизистой оболочки оценивали с использованием индекса активности заболевания (DAI), включающего диарею, ректальное кровотечение и потерю веса; колоноскопия высокого разрешения с эндоскопической оценкой; и гистопатология гематоксилина и эозина (H&E).

Платформа поддерживает исследования потенциальных методов лечения, нацеленных на TNF-α, интегрин α4β7, передачу сигналов JAK и IL-23. Связь реакции модели с клиническими данными требует рассмотрения механизма индукции, потенциальной фармакологии и конечных точек; фенотип индуцированного колита не следует рассматривать как отражающий все аспекты ЯК или БК.

Кожные заболевания, включая атопический дерматит и псориаз.

Локальное тканевое микроокружение особенно важно при аутоиммунных и аллергических заболеваниях кожи. HKeyBio использует местное введение выбранных рекомбинантных цитокинов, подходы химической индукции и другие иммунные стимулы для развития псориазоподобных бляшек с эритемой, шелушением и утолщением кожи или экзематозных фенотипов, подобных БА, у яванских макак. Индуктивные агенты, обсуждаемые на этой платформе, включают гаптен DNCB и MC903, аналог витамина D₃; они принадлежат к разным механистическим классам и требуют проверки для конкретного протокола.

Клинические оценки эритемы и поражений сочетаются с количественной оценкой тканевой инфильтрации Т-клеток и местных цитокинов, включая IL-17A, IL-23, IL-4 и IL-31. Эти показания позволяют количественно оценить местные и системные фармакодинамические эффекты после системного лечения или применения препаратов для местного и трансдермального применения.

HKeyBio создала более 50 стандартизированных моделей яванских макак, охватывающих кожу, суставы, системные аутоиммунные заболевания, офтальмологию, респираторные заболевания, желудочно-кишечные заболевания и неврологию. Выбранные модели перечислены ниже.

Заболевания кожи и придатков

Заболевания суставов и соединительной ткани

Системные аутоиммунные заболевания

Офтальмологические заболевания

Респираторные расстройства

Желудочно-кишечные и метаболические расстройства

Неврологические расстройства

04 Качество и благополучие животных в услугах CRO

Воспроизводимость, целостность данных и соответствие применимым стандартам имеют решающее значение для надежных доклинических исследований. HKeyBio сочетает внимание к разработке моделей с управлением качеством на протяжении всего процесса проведения исследования.

Мы следуем стандартам защиты животных и обеспечиваем гуманный уход и улучшение окружающей среды на протяжении всей жизни животных. Наши ученые и ветеринары привносят опыт ведущих контрактных исследовательских организаций в Китае и за рубежом. Понимая механизм действия каждого кандидата, мы адаптируем протоколы исследования, выбираем подходящие конечные точки, включая неинвазивные оценки, где это применимо, проводим мультиплексный анализ цитокинов и предоставляем многомерные пакеты данных. Эта комплексная поддержка помогает китайским новаторам продвигать глобальные программы развития.

Разработка лекарств – это трудный путь. При аутоиммунных и аллергических заболеваниях выбор правильной модели эффективности обеспечивает практический ориентир для принятия ранних трансляционных решений. Являясь вашим партнером в моделировании аутоиммунных заболеваний, HKeyBio сочетает в себе высококачественные модели NHP со строгой фармакологией in vivo, чтобы прояснить дальнейший путь, помочь преодолеть трансляционную долину смерти и поддержать разработку инновационных методов лечения для пациентов во всем мире.

Ссылки

[1] Местас Дж., Хьюз CCW. О мышах, а не о людях: различия между иммунологией мыши и человека. Дж Иммунол. 2004;172(5):2731–2738. Источник

[2] Чепмен К., Пуллен Н., Грэм М., Раган И. Доклиническое тестирование безопасности моноклональных антител: значение видовой значимости. Nat Rev Drug Discov. 2007;6(2):120–126. Источник

[3] Коффман Р.Л., Хессель Э.М. Модели астмы у нечеловеческих приматов. J Exp Med. 2005;201(12):1875–1879. Источник

[4] Баррейро Л.Б., Мариони Дж.К., Блехман Р., Стивенс М., Гилад Й. Функциональное сравнение сигнальных путей врожденного иммунитета у приматов. ПЛОС Генет. 2010;6(12):e1001249. Источник

Автор: HKeyBio Отдел маркетинга
Редактор: Цзин Янь

О HKeyBio

HKeyBio — это контрактная доклиническая исследовательская организация, специализирующаяся на аутоиммунных и аллергических заболеваниях и предоставляющая комплексные фармакологические услуги in vivo. Основная техническая команда имеет более чем 20-летний опыт разработки аутоиммунных препаратов. Компания сертифицирована по стандарту ISO 9001 и управляет интегрированным исследовательским центром в промышленном парке Сучжоу, занимающимся молекулярной биологией, клеточной биологией, патологией, исследованиями на мелких животных и аналитическими испытаниями, а также исследовательскими центрами NHP в Сучжоу и Гуанси.

В HKeyBio работает около 60 сотрудников, а руководители проектов имеют степени магистра или доктора. Коллективный опыт команды включает более 300 заявок в IND по аутоиммунным заболеваниям, помогая клиентам решать сложные проблемы на протяжении всего процесса разработки и подачи заявок.

·  Более 50 NHP-моделей аутоиммунных и аллергических заболеваний

·  Более 500 животных моделей аутоиммунных и аллергических заболеваний

·  Опыт работы с более чем 300 заявлениями об аутоиммунных заболеваниях в IND

Отказ от ответственности

Данная статья предоставлена ​​в информационных целях и не является инвестиционным советом. Читатели несут ответственность за свои решения и любые связанные с ними риски. Представленные мнения и оценки предлагаются для справки без каких-либо явных или подразумеваемых гарантий точности, надежности или полноты. Данная публикация предназначена для обмена информацией. Если вы считаете, что какой-либо материал нарушает ваши права, свяжитесь с нами, чтобы его можно было просмотреть и при необходимости удалить.