HKeyBio Industry Մեկնաբանություն

Մարդկային մկներ կամ NHP մոդելներ. Ինչպե՞ս ընտրել:

HKeyBio Q&A 51 | Մոդելների ընտրություն՝ անհրաժեշտ ապացույցների շուրջ

Սկզբնապես հրապարակվել է չինարեն լեզվով 2026 թվականի սեպտեմբերի 8-ին: Այս մեկնաբանությունը արտացոլում է 2026 թվականի սեպտեմբերի 8-ի դրությամբ հասանելի տեղեկատվությունը:

Q1. Եթե ​​թեկնածուն չի կապում մկնիկի թիրախը, մենք պետք է ընտրե՞նք մարդասիրական մկներ, թե՞ NHP-ներ:

Ա1. Ընտրեք ըստ ընթացիկ որոշումից բացակայող ապացույցների, այլ ոչ թե մոդելների հիերարխիայի:

Մարդկային մկները հիմնականում անդրադառնում են արդյունավետության մեխանիզմներին և հիվանդների տարասեռությանը մարդու թիրախների կամ մարդու իմունային բջիջների համատեքստում: Ոչ մարդկային պրիմատների (NHP) մոդելները հիմնականում վերաբերում են համակարգային ազդեցությանը, հյուսվածքների բաշխմանը, համակարգային ֆարմակոդինամիկային (PD) և անվտանգությանը դեղաբանական առումով համապատասխան տեսակների համար: Երկուսը կարող են լրացնել մեկը մյուսին, բայց դրանք փոխարինելի չեն մի քանի կարևորագույն պարամետրերում:

Q2. Կարո՞ղ է թեկնածուն ներգրավել մարդու թիրախին և փոխել կոնկրետ մարդու իմունային միացում:

A2. Առաջնահերթություն տվեք մեխանիզմին համապատասխանող մարդկայնացված մկնիկի մոդելին, ինչպիսին է արյունաստեղծ ցողունային բջիջների (HSC) մոդելը, ծայրամասային արյան միամիջուկային բջիջների (PBMC) մոդելը կամ մարդկային հյուսվածքը կամ մարդու թիրախը ներառող մոդելը: Բանալին պարզապես մարդկային բջիջների առկայությունը չէ. թիրախ բջիջները, հյուսվածքի տեղամասը, դոնորի աղբյուրը և հիվանդության առաջացման մեթոդը պետք է աջակցեն չափվող մեխանիզմին: Մարդկային մոդելների միջև եղած տարբերությունները նույնպես կարևոր են:

Hu-PBMC մոդելները կարող են հաստատվել համեմատաբար արագ և հիմնականում աջակցում են հասուն ծայրամասային իմունային պատասխաններին, մասնավորապես՝ T-բջիջների պատասխաններին: Այնուամենայնիվ, քսենոգեն պատվաստում-ընդդեմ հյուրընկալող հիվանդությունը (xeno-GVHD) կարող է սահմանափակել փորձնական պատուհանը՝ այդ մոդելները դարձնելով ոչ պիտանի որոշ երկարաժամկետ արդյունավետության կամ անվտանգության ուսումնասիրությունների համար:

Hu-HSC մոդելները կարող են առաջացնել T բջիջներ, B բջիջներ և որոշ միելոիդ բջիջներ: Մարդու միելոիդի վերականգնումը, ցիտոկինային աջակցությունը, իմունային հասունացումը և մարդու լեյկոցիտային հակագենի (HLA) սահմանափակումը, այնուամենայնիվ, կախված են հյուրընկալող շտամից և մարդկայնացման մեթոդից: Hu-BLT (ոսկրածուծ-լյարդ-տիմուս) մոդելները ներառում են մարդու լյարդը և տիմուս հյուսվածքը HSC-ների հետ միասին՝ ապահովելով T-բջիջների զարգացման միջավայր՝ մարդկային HLA սահմանափակմամբ: Դրանց կառուցումն ավելի բարդ է՝ լրացուցիչ սահմանափակումներով, որոնք ներառում են հյուսվածքների աղբյուրը, վերարտադրելիությունը և ուսումնասիրության ժամկետները:

 Նկար 1. Hu-PBMC/PBL, Hu-HSC և Hu-BLT մկնիկի մոդելների կառուցում: PBMC, ծայրամասային արյան միամիջուկային բջիջ; PBL, ծայրամասային արյան լիմֆոցիտ: Վերարտադրված է Chen et al. [1], Նկար 2, CC BY-ի ներքո: © 2022 Chen et al.

Q3. Կարո՞ղ է համապատասխան տեսակը հաստատել ազդեցություն-արձագանք հարաբերություն, որը կտեղեկացնի դոզայի ընտրության, PK/PD-ի և համակարգային թունաբանության մասին:

A3. Գնահատեք NHP տեսակների համապատասխանությունը կապի, ֆունկցիոնալ ակտիվության, արտահայտման պրոֆիլների, խաչաձև ռեակտիվության, ֆարմակոկինետիկայի (PK) և իմունոգենության ռիսկի միջոցով: Անհրաժեշտության դեպքում ներառեք ընկալիչների զբաղվածությունը, հյուսվածքների բաշխումը և հակաթմրամիջոցների հակամարմինների (ADAs) կամ իմունոգենության ազդեցությունը մեկնաբանության վրա: NHP-ի օգտագործումը գիտականորեն հիմնավորված է, երբ տեսակը բավարար թիրախային և ֆունկցիոնալ դեղաբանական նշանակություն ունի թեկնածուի համար, և ուսումնասիրության հարցը պահանջում է անձեռնմխելի համակարգային ֆիզիոլոգիա:

Q4. Կարո՞ղ են մարդկայնացված մկները կամ NHP մոդելները ուղղակիորեն հաստատել կլինիկական անվտանգությունը:

A4. Ոչ մեկը չի կարող ինքնուրույն պատասխանել այդ հարցին:

Անվտանգության ապացույցները պետք է ներառեն մարդու հյուսվածքների կամ բջիջների ուսումնասիրությունները in vitro, տեսակների համապատասխանությունը, in vivo մոդելները, ազդեցությունը և մեխանիզմի կամ թերապևտիկ դասի վերաբերյալ առկա գիտելիքները: Սա ապացույցների համակցման գիտական ​​շրջանակ է. դա չի նշանակում, որ յուրաքանչյուր ծրագիր պետք է հետևի կենդանիների ուսումնասիրության նույն փաթեթին: Կենսատեխնոլոգիայից ստացված դեղագործական արտադրանքի համար կարգավորող տեսակների ընտրությունը և ոչ կլինիկական փաթեթը պետք է դիտարկվեն՝ հաշվի առնելով ICH S6(R1), թեկնածուի հատկանիշները և զարգացման փուլը: [2]

Աղյուսակ 1. Մարդկայնացված մկներ և NHPs. լրացուցիչ ուժեղ կողմեր ​​և ապացույցների սահմաններ:

Q5. Ե՞րբ չեն կարող մարդկայնացված մկները և NHP-ները փոխարինել միմյանց:

A5. Հինգ իրավիճակները ցույց են տալիս, թե ինչու մոդելի ընտրությունը պետք է հետևի հարցին և մեխանիզմին:

1. Թեկնածուն կապում է մարդու թիրախը, բայց ոչ NHP գործընկերոջը

Եթե ​​թեկնածուն կապում է մարդու թիրախը, բայց ոչ իր NHP գործընկերոջը, NHP-ները սովորաբար չեն կարող հուսալիորեն գնահատել արդյունավետությունը, PD փոփոխությունները կամ թունավորությունը, որոնք միջնորդվում են այդ թիրախով: Հետևաբար, NHP-ի բացասական արդյունքը չի հաստատում մարդկանց մոտ դեղաբանական ակտիվության կամ թիրախային ռիսկի բացակայությունը: Ավելի համապատասխան ապացույցներ կարող են լինել մարդու in vitro համակարգերից, մեխանիզմներով համընկնող հումանիզացված մկներից կամ մարդու թիրախային մկներից և փոխարինող մոլեկուլներից կամ այլընտրանքային մոդելներից, որոնք ապահովված են համապատասխան դեղաբանական կամրջման միջոցով:

Կենտրոնական նպատակն է ինտեգրել ապացույցները, որոնք ցույց են տալիս, թե արդյոք թեկնածուն ունի իր նախատեսված դեղաբանական ակտիվությունը և պոտենցիալ ռիսկերը մարդու թիրախային համատեքստում:

2. Թեկնածուն կապում է NHP-ի թիրախը, սակայն ֆունկցիոնալ գործունեությունը էապես տարբերվում է

NHP-ի թիրախին կապվելը ինքնին չի հաստատում, որ NHP-ները դեղաբանական առումով համապատասխան տեսակ են: Նույնիսկ այն դեպքում, երբ կապակցման կապը նման է մարդու և NHP թիրախներին, բջջային ֆունկցիոնալ ակտիվության էական տարբերությունները, ընկալիչների զբաղվածության և ազդեցության միջև կապը կամ PD արձագանքները կարող են փոխել in vivo դոզայի, արդյունավետության և անվտանգության սահմանի մեկնաբանությունը:

Հետևաբար, կապը տեսակների համապատասխանությունը գնահատելու առաջին քայլն է: Անհրաժեշտ է նաև պարզել, թե արդյոք այդ կապը արտադրում է ֆունկցիոնալ դեղաբանություն, որը բավականաչափ համեմատելի է մարդկանց հետ: Երբ ֆունկցիոնալ համապատասխանությունը դեռևս անորոշ է, կենտրոնացված ֆունկցիոնալ կամրջման գնահատումը կարող է պարզաբանել, թե արդյոք ավելի մեծ NHP ուսումնասիրությունը ամենատեղեկատվական հաջորդ քայլն է: [2]

3. Մարդկայինացված մկնիկը չունի իմունային առանցքային բջիջներ կամ հյուսվածքային բաղադրիչներ

Մարդկայնացումը չի նշանակում, որ մարդու ողջ իմունային համակարգը վերակառուցվել է: Եթե ​​թեկնածուն կախված է մարդու միելոիդ բջիջներից, հյուսվածքի ռեզիդենտ իմունային բջիջներից կամ կոնկրետ հիվանդության հետ կապված հյուսվածքային միկրոմիջավայրից, ընտրված մոդելը պետք է համարժեք կերպով վերարտադրի այդ բաղադրիչները: Մարդու իմունային բջիջների ընդհանուր բարձր փոխպատվաստումը չի արդարացնում դիտարկված ֆենոտիպը որպես կլինիկական մեխանիզմի ապացույց մեկնաբանելը:

Նախ պարզեք, թե արդյոք մոդելում առկա են և ֆունկցիոնալ բջիջները, հյուսվածքները և ազդանշանային ուղիները, որոնք որոշում են դեղամիջոցի գործողությունը: Սա հիմք է հանդիսանում նրա PD փոփոխությունների ավելի հուսալի մեխանիկական մեկնաբանության համար:

4. Ռիսկը ներառում է մարդու հատուկ իմունային ակտիվացում

Նույնիսկ դեղաբանական առումով համապատասխան NHP տեսակը չի կարող բացահայտել մարդուն հատուկ իմունային ռիսկը: Մարդկանց և NHP-ների միջև իմունային բջիջների հիմնական ենթաբազմությունների թիրախային արտահայտման տարբերությունները, ընկալիչների բաշխումը կամ ակտիվացման շեմերը կարող են սահմանափակել NHP-ի դեղաբանական պատասխանի կարողությունը՝ նախազգուշացնել մարդու իմունային ակտիվացման կամ ցիտոկինի ազատման մասին:

Նման ծրագրերը սովորաբար պահանջում են մարդու ինտեգրված in vitro ապացույցներ, ներառյալ ամբողջ արյան կամ PBMC ֆունկցիոնալ անալիզները, ցիտոկինների արտազատման փորձարկումները և ընկալիչների զբաղվածության և ֆունկցիոնալ ուսումնասիրությունները: Համապատասխան մարդկայնացված մկնիկի մոդելները կարող են լրացուցիչ in vivo ապացույցներ տրամադրել, որտեղ անհրաժեշտ է: Այս մոտեցումները վերաբերում են հարցի տարբեր մակարդակներին. ոչ մի մոդել չի կարող ինքնուրույն հաստատել մարդու անվտանգությունը:

5. Ծրագիրը պահանջում է երկարաժամկետ համակարգային անվտանգության մարժա

Երկարատև ազդեցության, կրկնվող չափաբաժինների և բազմաթիվ օրգանների վրա համակարգային անվտանգության ռիսկերի դեպքում մարդկայնացված մկները սովորաբար դժվարանում են փոխարինել համակարգային հետազոտությունները դեղաբանական առումով համապատասխան տեսակների մեջ: Հյուրընկալող ֆիզիոլոգիան, իմունային համակարգի հասունությունը, հյուսվածքների միկրոմիջավայրը և GVHD-ով սահմանափակված պատուհանը որոշ մոդելներում սահմանափակում են նրանց կարողությունը՝ ծառայելու որպես միակ հիմք երկարաժամկետ համակարգային անվտանգության գնահատման համար:

Ընդհակառակը, NHP-ները չեն կարող փոխարինել մեխանիկական ուսումնասիրությունները, որոնք կենտրոնացած են մարդկային դոնորների տարբերությունների, մարդկային HLA նախապատմության կամ մարդու հատուկ թիրախների վրա: Երկարաժամկետ համակարգային անվտանգությունը և մարդուն հատուկ մեխանիզմները հաճախ պահանջում են ապացույցներ տարբեր մոդելներից՝ ինտեգրված ընդհանուր նախակլինիկական գնահատման մեջ:

 Նկար 2. Դոնորին հատուկ իմունային բջիջների վերականգնման կինետիկա CD34+ HSC-փոխպատվաստված NSG մկների մոտ: A–G վահանակները ցույց են տալիս մարդկային CD45+ բջիջները, B բջիջները, ընդհանուր T բջիջները, CD4+ և CD8+ T բջիջները, NK բջիջները և CD56+CD3+ բջիջները, որոնք պիտակավորված են «NK-T» սկզբնական ուսումնասիրության մեջ: Վերարտադրվել է Rajagopal et al. [3], Նկար 1, տակ CC BY: © 2026 Rajagopal, Ieong, Mate և Vessillier:

Q6. Եթե ​​թեկնածուն չի կապում մկնիկի թիրախը, ինչպե՞ս կարող ենք վստահորեն ընտրել մարդկայնացված մկների և NHP-ների միջև:

A6. Քայլ Ա. Կառուցեք տեսակների համապատասխանության քարտեզ

Գնահատեք մարդկանց, մկների և ցինոմոլգուսների կամ ռեզուս մակականների հաջորդականությունը, կապը, բջջային ֆունկցիան, հյուսվածքների արտահայտվածությունը և ակնկալվող ազդեցությունը, ըստ անհրաժեշտության: Հերթականության հոմոլոգիան կամ մեկ կետի մակերեսային պլազմոնային ռեզոնանսի (SPR) արդյունքը միայնակ չի սահմանում համապատասխան տեսակ:

B. Այնուհետև ընտրեք նվազագույն բավարար ապացույցների փաթեթը

Մարդկային մկները անդրադառնում են մարդու մեխանիզմներին և արդյունավետության վարկածներին. NHP-ները պատասխանում են համակարգային հարցերին համապատասխան տեսակի. մարդկային in vitro համակարգերն ավելացնում են պատճառահետևանքային ապացույցներ հյուսվածքների կամ բջիջների մակարդակում: Յուրաքանչյուր մոդել պետք է ունենա հստակ առաջնային հարց, առաջնային վերջնակետ և բացասական կամ այլ կերպ անհաջող արդյունքի մեկնաբանություն: Երեք մոտեցումներն էլ պարտադիր չէ, որ պահանջվեն։ Գործնական հարցն այն է. ո՞ր մի քանի կարևոր ապացույցները դեռևս բացակայում են Գնա/Ոչ գնալ հաջորդ որոշման համար:

Գ. Սահմանեք յուրաքանչյուր մոդելի ապացույցների սահմանները նախքան ուսումնասիրությունը

Օրինակ՝ 'Այս ուսումնասիրությունը աջակցում է PD փոփոխություններին միայն մարդու PBMC-ի վերականգնման համատեքստում' կամ 'Այս ուսումնասիրությունը չի աջակցում մարդու երկարաժամկետ անվտանգության մասին եզրակացություններին': Սահմանել, թե մոդելը ինչ կարող է և ինչ չի կարող պատասխանել մինչև ուսումնասիրությունը սկսելը, ավելի կարևոր է, քան դրա ավարտից հետո դրական կամ բացասական արդյունքների բացատրությունների վրա հիմնվելը:

Մոդելի ընտրությունը միավորում է ապացույցների համահունչ շղթան հինգ մակարդակներում՝ թիրախ, բջիջներ, հյուսվածք, ազդեցություն և ռիսկ: HKeyBio-ն՝ աուտոիմուն հիվանդությունների մոդելի մասնագետը, կարող է համատեղել հումանիտար մկնիկի, NHP-ի, մարդու in vitro ֆունկցիոնալ և PK/PD հետազոտությունները թեկնածուի տեսակների համապատասխանության, հիվանդության մեխանիզմի և զարգացման փուլի շուրջ: Նպատակը հաջորդ որոշման համար նվազագույն բավարար ապացույցների փաթեթ մշակելն է: Մեր ուշադրությունը տարածվում է այն կողմ, թե որ կենդանական մոդելն է ընտրելու, մինչև այն կոնկրետ հարցը, որը յուրաքանչյուր մոդել պետք է պատասխանի թեկնածուի զարգացման համար:

Հղումներ

[1] Chen J, Liao S, Xiao Z, et al. Իմունային անբավարարության մկների և մարդասիրական իմունային համակարգի մկների մոդելների մշակում և կատարելագործում: Առջևի իմունոլ. 2022; 13:1007579. Աղբյուր

[2] ICH. S6(R1). Կենսատեխնոլոգիայից ստացված դեղագործական արտադրանքի նախակլինիկական անվտանգության գնահատում: 2011 թ. Աղբյուր

[3] Rajagopal D, Ieong KS, Mate R, Vessillier S. Հակամարմինների հղման վահանակի գնահատում ցիտոկինի արտազատման կանխատեսման համար մարդասիրական մկների մոդելներում in vivo-ում: Առջևի իմունոլ. 2026; 17: 1736130. Աղբյուր

Հեղինակ՝ HKeyBio Marketing Department | Գիտական ​​ակնարկ՝ Ջին Յան | Խմբագիր՝ Վան Շույան

HKeyBio-ի մասին

HKeyBio-ը՝ աուտոիմուն հիվանդությունների մոդելի մասնագետը, նախակլինիկական պայմանագրային հետազոտական ​​կազմակերպություն է (CRO), որը կենտրոնացած է աուտոիմուն և ալերգիկ հիվանդությունների վրա՝ տրամադրելով վերջնական in vivo արդյունավետության ծառայություններ: Նրա հիմնական տեխնիկական թիմն ունի ավելի քան 20 տարվա փորձ աուտոիմուն դեղերի մշակման գործընթացում: Ընկերությունը ISO 9001 հավաստագրված է և գործում է մոլեկուլային, բջջային, պաթոլոգիայի, փոքր կենդանիների և վերլուծական փորձարկման օբյեկտներ Սուչժոուի արդյունաբերական պարկում, Սուչժոու և Գուանսիի NHP հետազոտական ​​վայրերի հետ միասին: Այն ունի մոտ 80 աշխատակից, որոնց նախագծերի ղեկավարներն ունեն մագիստրոսի կամ դոկտորական աստիճան: Թիմը կուտակել է փորձ՝ աջակցելու ավելի քան 500 հետազոտական ​​նոր դեղամիջոցների (IND) հավելվածներին աուտոիմուն հիվանդությունների դեպքում և օգնում է լուծել բարդ մարտահրավերները դեղերի մշակման և կարգավորող փաստաթղթերի ներկայացման մեջ:

·  Աուտոիմուն և ալերգիկ հիվանդությունների 50+ NHP մոդելներ

·  Աուտոիմուն և ալերգիկ հիվանդությունների 500+ կենդանական մոդելներ

·  Աուտոիմուն հիվանդությունների դեպքում 500+ IND հավելվածներին աջակցելու փորձ