Komentar Industri HKeyBio

Model Tikus atau NHP yang Dimanusiakan: Bagaimana Sebaiknya Anda Memilih?

Tanya Jawab HKeyBio 51 | Memilih Model Berdasarkan Bukti yang Dibutuhkan

Awalnya diterbitkan dalam bahasa Mandarin pada tanggal 8 September 2026. Komentar ini mencerminkan informasi yang tersedia pada tanggal 8 September 2026.

Q1. Jika kandidat tidak mengikat target tikus, haruskah kita memilih tikus yang dimanusiakan atau NHP?

A1. Pilih berdasarkan bukti yang hilang dari keputusan saat ini, bukan berdasarkan hierarki model.

Tikus yang dimanusiakan terutama membahas mekanisme kemanjuran dan heterogenitas pasien dalam konteks target manusia atau sel kekebalan manusia. Model primata bukan manusia (NHP) terutama membahas paparan sistemik, distribusi jaringan, farmakodinamik sistemik (PD), dan keamanan pada spesies yang relevan secara farmakologis. Keduanya dapat saling melengkapi, namun tidak dapat dipertukarkan dalam beberapa situasi kritis.

Q2. Bisakah kandidat tersebut menyerang target manusia dan mengubah sirkuit kekebalan tubuh manusia tertentu?

A2. Prioritaskan model tikus manusiawi yang sesuai dengan mekanismenya, seperti model sel induk hematopoietik (HSC), model sel mononuklear darah perifer (PBMC), atau model yang menggabungkan jaringan manusia atau target manusia. Kuncinya bukan sekadar keberadaan sel manusia: sel target, lokasi jaringan, sumber donor, dan metode induksi penyakit harus mendukung mekanisme yang diukur. Perbedaan di antara model-model yang dimanusiakan juga penting.

Model Hu-PBMC dapat dibentuk dengan relatif cepat dan sebagian besar mendukung respons imun perifer yang matang, khususnya respons sel T. Namun, penyakit cangkok versus inang xenogenik (xenogeneic graft-versus-host disease/xeno-GVHD) dapat membatasi masa percobaan, sehingga membuat model ini tidak cocok untuk beberapa studi efikasi atau keamanan jangka panjang.

Model Hu-HSC dapat menghasilkan sel T, sel B, dan beberapa sel myeloid. Pemulihan myeloid manusia, dukungan sitokin, pematangan kekebalan, dan pembatasan antigen leukosit manusia (HLA) bergantung pada strain inang dan metode humanisasi. Model Hu-BLT (sumsum tulang – hati – timus) menggabungkan jaringan hati dan timus manusia bersama dengan HSC, menyediakan lingkungan perkembangan sel T dengan pembatasan HLA manusia. Konstruksinya lebih kompleks, dengan kendala tambahan yang melibatkan sumber jaringan, reproduktifitas, dan jadwal penelitian.

 Gambar 1. Konstruksi model mouse Hu-PBMC/PBL, Hu-HSC, dan Hu-BLT. PBMC, sel mononuklear darah tepi; PBL, limfosit darah tepi. Direproduksi dari Chen dkk. [1], Gambar 2, di bawah CC BY. © 2022 Chen dkk.

Q3. Dapatkah spesies yang relevan membentuk hubungan paparan-respons yang menjadi dasar pemilihan dosis, PK/PD, dan toksikologi sistemik?

A3. Menilai relevansi spesies NHP melalui pengikatan, aktivitas fungsional, profil ekspresi, reaktivitas silang, farmakokinetik (PK), dan risiko imunogenisitas. Jika diperlukan, sertakan okupansi reseptor, distribusi jaringan, dan efek antibodi anti-obat (ADA) atau imunogenisitas pada interpretasi. Penggunaan NHP dibenarkan secara ilmiah ketika spesies tersebut memiliki target yang cukup dan relevansi farmakologis fungsional terhadap kandidat dan pertanyaan penelitian memerlukan fisiologi sistemik yang utuh.

Q4. Bisakah tikus yang dimanusiakan atau model NHP secara langsung menentukan keamanan klinis?

A4. Tidak ada yang bisa menjawab pertanyaan itu secara mandiri.

Bukti keamanan harus mengintegrasikan studi jaringan atau sel manusia secara in vitro, relevansi spesies, model in vivo, paparan, dan pengetahuan yang ada tentang mekanisme atau kelas terapi. Ini adalah kerangka ilmiah untuk menggabungkan bukti; bukan berarti setiap program harus mengikuti paket studi hewan yang sama. Untuk obat-obatan turunan bioteknologi, pemilihan spesies regulasi dan paket nonklinis harus dipertimbangkan dengan mempertimbangkan ICH S6(R1), atribut kandidat, dan tahap pengembangan. [2]

Tabel 1. Tikus dan NHP yang dimanusiakan: kekuatan yang saling melengkapi dan batasan bukti.

Q5. Kapan tikus yang dimanusiakan dan NHP tidak bisa saling menggantikan?

A5. Lima situasi menggambarkan mengapa pemilihan model harus mengikuti pertanyaan dan mekanisme.

1. Kandidat mengikat target manusia tetapi tidak mengikat mitra NHP

Jika kandidat mengikat target manusia tetapi tidak mengikat rekan NHP-nya, NHP umumnya tidak dapat mengevaluasi kemanjuran, perubahan PD, atau toksisitas yang dimediasi oleh target tersebut secara andal. Oleh karena itu, hasil NHP yang negatif tidak menunjukkan tidak adanya aktivitas farmakologis atau risiko yang sesuai target pada manusia. Bukti yang lebih tepat mungkin berasal dari sistem in vitro manusia, tikus yang dimanusiakan dengan mekanisme yang sesuai, atau tikus target manusia, dan molekul pengganti atau model alternatif yang didukung oleh jembatan farmakologis yang memadai.

Tujuan utamanya adalah untuk mengintegrasikan bukti yang menunjukkan apakah kandidat tersebut memiliki aktivitas farmakologis yang diharapkan dan potensi risiko dalam konteks target manusia.

2. Kandidat mengikat target NHP, namun aktivitas fungsionalnya berbeda secara substansial

Mengikat target NHP tidak dengan sendirinya menetapkan bahwa NHP adalah spesies yang relevan secara farmakologis. Bahkan ketika afinitas pengikatan serupa untuk target manusia dan NHP, perbedaan substansial dalam aktivitas fungsional seluler, hubungan antara penggunaan dan efek reseptor, atau respons PD hilir dapat mengubah interpretasi dosis in vivo, kemanjuran, dan batas keamanan.

Oleh karena itu, pengikatan merupakan langkah pertama dalam menilai relevansi spesies. Penting juga untuk menentukan apakah pengikatan tersebut menghasilkan farmakologi fungsional yang cukup sebanding dengan yang terjadi pada manusia. Ketika relevansi fungsional masih belum pasti, penilaian penghubungan fungsional yang terfokus dapat memperjelas apakah studi NHP yang lebih besar merupakan langkah berikutnya yang paling informatif. [2]

3. Tikus yang dimanusiakan tidak memiliki sel kekebalan atau komponen jaringan utama

Humanisasi tidak berarti seluruh sistem kekebalan tubuh manusia telah dibangun kembali. Jika kandidat bergantung pada sel myeloid manusia, sel imun yang tinggal di jaringan, atau lingkungan mikro jaringan terkait penyakit tertentu, model yang dipilih harus mereproduksi komponen-komponen tersebut secara memadai. Keseluruhan pengerjaan sel imun manusia yang tinggi saja tidak membenarkan penafsiran fenotip yang diamati sebagai bukti mekanisme klinis.

Pertama-tama tentukan apakah sel, jaringan, dan jalur sinyal yang menentukan kerja obat ada dan berfungsi dalam model. Ini adalah landasan bagi interpretasi mekanistik yang lebih andal terhadap perubahan PD-nya.

4. Risikonya melibatkan aktivasi kekebalan spesifik manusia

Bahkan spesies NHP yang relevan secara farmakologis mungkin tidak mengidentifikasi setiap risiko kekebalan spesifik manusia. Perbedaan antara manusia dan NHP dalam ekspresi target dalam subset sel imun utama, distribusi reseptor, atau ambang aktivasi dapat membatasi kemampuan respons farmakologis NHP untuk memperingatkan aktivasi kekebalan manusia atau pelepasan sitokin.

Program semacam itu biasanya memerlukan bukti in vitro manusia yang terintegrasi, termasuk uji fungsional darah lengkap atau PBMC, uji pelepasan sitokin, dan studi penggunaan dan fungsi reseptor. Model tikus yang dimanusiakan dapat memberikan bukti in vivo tambahan jika diperlukan. Pendekatan-pendekatan ini menjawab berbagai tingkat pertanyaan; tidak ada satu model pun yang dapat secara mandiri menetapkan keselamatan manusia.

5. Program ini memerlukan margin keamanan sistemik jangka panjang

Untuk paparan jangka panjang, pemberian dosis berulang, dan risiko keamanan sistemik di berbagai organ, tikus yang dimanusiakan umumnya mengalami kesulitan menggantikan penelitian sistemik pada spesies yang relevan secara farmakologi. Fisiologi inang, kematangan sistem kekebalan tubuh, lingkungan mikro jaringan, dan jendela terbatas GVHD di beberapa model membatasi kemampuannya untuk menjadi satu-satunya dasar penilaian keamanan sistemik jangka panjang.

Sebaliknya, NHP tidak dapat menggantikan studi mekanistik yang berpusat pada perbedaan donor manusia, latar belakang HLA manusia, atau target spesifik manusia. Keamanan sistemis jangka panjang dan mekanisme khusus manusia sering kali memerlukan bukti dari berbagai model, yang diintegrasikan ke dalam penilaian praklinis secara keseluruhan.

 Gambar 2. Kinetika pemulihan sel imun spesifik donor pada tikus NSG yang dibuat dengan CD34+ HSC. Panel A–G menunjukkan sel CD45+ manusia, sel B, sel T total, sel T CD4+ dan CD8+, sel NK, dan sel CD56+CD3+ yang diberi label “NK-T” dalam penelitian aslinya. Direproduksi dari Rajagopal dkk. [3], Gambar 1, di bawah CC BY. © 2026 Rajagopal, Ieong, Mate dan Vessillier.

Q6. Jika kandidat tidak mengikat target tikus, bagaimana kita bisa memilih antara tikus yang dimanusiakan atau NHP dengan percaya diri?

A6. Langkah A: Buatlah peta relevansi spesies

Kaji urutan, pengikatan, fungsi seluler, ekspresi jaringan, dan paparan yang diharapkan pada manusia, tikus, dan kera cynomolgus atau rhesus, jika memungkinkan. Homologi urutan atau hasil resonansi plasmon permukaan (SPR) satu titik saja tidak menentukan spesies yang relevan.

B. Kemudian pilih paket bukti minimum yang cukup

Tikus yang dimanusiakan membahas mekanisme manusia dan hipotesis kemanjuran; NHP menjawab pertanyaan sistemik pada spesies yang relevan; sistem in vitro manusia menambahkan bukti sebab akibat pada tingkat jaringan atau sel. Setiap model harus memiliki pertanyaan utama yang jelas, titik akhir utama, dan interpretasi atas hasil yang negatif atau tidak berhasil. Ketiga pendekatan tersebut belum tentu diperlukan. Pertanyaan praktisnya adalah: bukti penting manakah yang masih hilang untuk keputusan Go/No-Go berikutnya?

C. Tentukan batasan bukti masing-masing model sebelum penelitian

Misalnya: 'Studi ini mendukung perubahan PD hanya dalam konteks rekonstitusi PBMC pada manusia,' atau 'Studi ini tidak mendukung kesimpulan tentang keselamatan manusia dalam jangka panjang.' Mendefinisikan apa yang bisa dan tidak bisa dijawab oleh model sebelum studi dimulai lebih penting daripada mengandalkan penjelasan hasil positif atau negatif setelah studi berakhir.

Pemilihan model menyatukan rantai bukti yang koheren di lima tingkatan: target, sel, jaringan, paparan, dan risiko. HKeyBio, spesialis model penyakit autoimun, dapat menggabungkan studi tikus yang dimanusiakan, NHP, fungsi in vitro manusia, dan PK/PD seputar relevansi spesies kandidat, mekanisme penyakit, dan tahap perkembangan. Tujuannya adalah untuk merancang paket bukti minimum yang cukup untuk pengambilan keputusan berikutnya. Fokus kami tidak hanya mencakup model hewan mana yang harus dipilih hingga pertanyaan spesifik yang harus dijawab setiap model untuk pengembangan kandidat.

Referensi

[1] Chen J, Liao S, Xiao Z, dkk. Pengembangan dan peningkatan model tikus yang mengalami imunodefisiensi dan sistem kekebalan tubuh yang dimanusiakan. Imunol Depan. 2022;13:1007579. Sumber

[2] ICH. S6(R1): Evaluasi Keamanan Praklinis Farmasi Berasal dari Bioteknologi. 2011. Sumber

[3] Rajagopal D, Ieong KS, Mate R, Vessillier S. Evaluasi panel antibodi referensi untuk prediksi pelepasan sitokin pada model tikus yang dimanusiakan in vivo. Imunol Depan. 2026;17:1736130. Sumber

Penulis: Departemen Pemasaran HKeyBio | Ulasan ilmiah: Jing Yan | Editor: Wang Shuyan

Tentang HKeyBio

HKeyBio, spesialis model penyakit autoimun, adalah organisasi penelitian kontrak praklinis (CRO) yang berfokus pada penyakit autoimun dan alergi, menyediakan layanan kemanjuran in vivo yang menyeluruh. Tim teknis intinya memiliki pengalaman lebih dari 20 tahun dalam proses pengembangan obat autoimun. Perusahaan ini bersertifikat ISO 9001 dan mengoperasikan fasilitas pengujian molekuler, seluler, patologi, hewan kecil, dan analitik di Suzhou Industrial Park, bersama dengan lokasi penelitian NHP di Suzhou dan Guangxi. Perusahaan ini memiliki hampir 80 karyawan, dengan pemimpin proyek yang memegang gelar master atau doktoral. Tim ini telah mengumpulkan pengalaman dalam mendukung lebih dari 500 aplikasi obat baru yang sedang diselidiki (IND) pada penyakit autoimun dan membantu mengatasi tantangan kompleks dalam pengembangan obat dan pengajuan peraturan.

·  50+ model NHP penyakit autoimun dan alergi

·  500+ model hewan penyakit autoimun dan alergi

·  Pengalaman mendukung 500+ aplikasi IND dalam penyakit autoimun