Σχόλιο HKeyBio Industry

Εξανθρωπισμένα ποντίκια ή μοντέλα NHP: Πώς πρέπει να επιλέξετε;

HKeyBio Q&A 51 | Επιλογή μοντέλων γύρω από τα στοιχεία που χρειάζονται

Δημοσιεύτηκε αρχικά στα κινέζικα στις 8 Σεπτεμβρίου 2026. Αυτό το σχόλιο αντικατοπτρίζει πληροφορίες που ήταν διαθέσιμες από τις 8 Σεπτεμβρίου 2026.

Q1. Εάν ένας υποψήφιος δεν δεσμεύει τον στόχο του ποντικιού, πρέπει να επιλέξουμε εξανθρωπισμένα ποντίκια ή NHP;

Α1. Επιλέξτε σύμφωνα με τα στοιχεία που λείπουν από την τρέχουσα απόφαση, αντί για μια ιεραρχία μοντέλων.

Τα ανθρωποποιημένα ποντίκια ασχολούνται κυρίως με τους μηχανισμούς αποτελεσματικότητας και την ετερογένεια των ασθενών στο πλαίσιο ανθρώπινων στόχων ή ανθρώπινων ανοσοκυττάρων. Τα μοντέλα μη ανθρώπινων πρωτευόντων (NHP) αφορούν κυρίως τη συστημική έκθεση, την κατανομή στους ιστούς, τη συστημική φαρμακοδυναμική (PD) και την ασφάλεια σε ένα φαρμακολογικά σχετικό είδος. Τα δύο μπορούν να αλληλοσυμπληρώνονται, αλλά δεν είναι εναλλάξιμα σε πολλές κρίσιμες ρυθμίσεις.

Ε2. Μπορεί ο υποψήφιος να εμπλέξει τον ανθρώπινο στόχο και να αλλάξει ένα συγκεκριμένο ανθρώπινο ανοσοποιητικό κύκλωμα;

Α2. Δώστε προτεραιότητα σε ένα εξανθρωπισμένο μοντέλο ποντικού που ταιριάζει με τον μηχανισμό, όπως ένα μοντέλο αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων (HSC), ένα μοντέλο μονοπύρηνων κυττάρων περιφερικού αίματος (PBMC) ή ένα μοντέλο που ενσωματώνει ανθρώπινο ιστό ή ανθρώπινο στόχο. Το κλειδί δεν είναι απλώς η παρουσία ανθρώπινων κυττάρων: τα κύτταρα-στόχοι, η θέση ιστού, η πηγή του δότη και η μέθοδος πρόκλησης ασθένειας πρέπει να υποστηρίζουν τον μηχανισμό που μετράται. Οι διαφορές μεταξύ των ανθρωποποιημένων μοντέλων έχουν επίσης σημασία.

Τα μοντέλα Hu-PBMC μπορούν να δημιουργηθούν σχετικά γρήγορα και υποστηρίζουν κυρίως ώριμες περιφερειακές ανοσοαποκρίσεις, ιδιαίτερα αποκρίσεις Τ-κυττάρων. Ωστόσο, η ξενογενής νόσος μοσχεύματος έναντι ξενιστή (xeno-GVHD) μπορεί να περιορίσει το πειραματικό παράθυρο, καθιστώντας αυτά τα μοντέλα ακατάλληλα για ορισμένες μακροπρόθεσμες μελέτες αποτελεσματικότητας ή ασφάλειας.

Τα μοντέλα Hu-HSC μπορούν να δημιουργήσουν Τ κύτταρα, Β κύτταρα και μερικά μυελοειδή κύτταρα. Η ανασύσταση του ανθρώπινου μυελοειδούς, η υποστήριξη κυτοκίνης, η ανοσολογική ωρίμανση και ο περιορισμός του ανθρώπινου αντιγόνου λευκοκυττάρων (HLA) εξαρτώνται ωστόσο από το στέλεχος ξενιστή και τη μέθοδο εξανθρωπισμού. Τα μοντέλα Hu-BLT (μυελός των οστών-ήπαρ-θύμος) ενσωματώνουν ανθρώπινο ιστό ήπατος και θύμου αδένα μαζί με HSCs, παρέχοντας ένα αναπτυξιακό περιβάλλον Τ-κυττάρων με ανθρώπινο περιορισμό HLA. Η κατασκευή τους είναι πιο περίπλοκη, με πρόσθετους περιορισμούς που περιλαμβάνουν την προμήθεια ιστού, την αναπαραγωγιμότητα και τα χρονοδιαγράμματα μελέτης.

 Εικόνα 1. Κατασκευή μοντέλων ποντικιού Hu-PBMC/PBL, Hu-HSC και Hu-BLT. PBMC, μονοπύρηνα κύτταρα περιφερικού αίματος. PBL, λεμφοκύτταρα περιφερικού αίματος. Αναπαράγεται από Chen et al. [1], Εικόνα 2, κάτω από CC BY. © 2022 Chen et al.

Ε3. Μπορεί ένα σχετικό είδος να δημιουργήσει μια σχέση έκθεσης-απόκρισης που να πληροφορεί την επιλογή δόσης, την PK/PD και τη συστημική τοξικολογία;

Α3. Αξιολογήστε τη συνάφεια των ειδών NHP μέσω της δέσμευσης, της λειτουργικής δραστηριότητας, των προφίλ έκφρασης, της διασταυρούμενης αντιδραστικότητας, της φαρμακοκινητικής (PK) και του κινδύνου ανοσογονικότητας. Όπου χρειάζεται, συμπεριλάβετε την κατάληψη υποδοχέα, την κατανομή των ιστών και τις επιδράσεις των αντισωμάτων κατά των φαρμάκων (ADAs) ή της ανοσογονικότητας στην ερμηνεία. Η χρήση NHP δικαιολογείται επιστημονικά όταν το είδος έχει επαρκή στόχο και λειτουργική φαρμακολογική συνάφεια με τον υποψήφιο και το ερώτημα της μελέτης απαιτεί άθικτη συστημική φυσιολογία.

Q4. Μπορούν τα εξανθρωπισμένα ποντίκια ή τα μοντέλα NHP να αποδείξουν άμεσα την κλινική ασφάλεια;

Α4. Κανένας από τους δύο δεν μπορεί να απαντήσει αυτό το ερώτημα ανεξάρτητα.

Τα στοιχεία ασφάλειας θα πρέπει να ενσωματώνουν μελέτες σε ανθρώπινους ιστούς ή κύτταρα in vitro, τη συνάφεια των ειδών, τα μοντέλα in vivo, την έκθεση και την υπάρχουσα γνώση του μηχανισμού ή της θεραπευτικής κατηγορίας. Αυτό είναι ένα επιστημονικό πλαίσιο για το συνδυασμό στοιχείων. δεν σημαίνει ότι κάθε πρόγραμμα πρέπει να ακολουθεί το ίδιο πακέτο μελέτης σε ζώα. Για τα φαρμακευτικά προϊόντα που προέρχονται από τη βιοτεχνολογία, η ρυθμιστική επιλογή ειδών και η μη κλινική συσκευασία θα πρέπει να εξετάζονται υπό το φως του ICH S6(R1), των ιδιοτήτων του υποψηφίου και του σταδίου ανάπτυξης. [2]

Πίνακας 1. Εξανθρωπισμένα ποντίκια και NHPs: συμπληρωματικές δυνάμεις και όρια αποδεικτικών στοιχείων.

Q5. Πότε τα εξανθρωπισμένα ποντίκια και τα NHP δεν μπορούν να αντικαταστήσουν το ένα το άλλο;

Α5. Πέντε καταστάσεις δείχνουν γιατί η επιλογή μοντέλου πρέπει να ακολουθεί την ερώτηση και τον μηχανισμό.

1. Ο υποψήφιος δεσμεύει τον ανθρώπινο στόχο αλλά όχι τον αντίστοιχο NHP

Εάν ο υποψήφιος δεσμεύει τον ανθρώπινο στόχο αλλά όχι το αντίστοιχο NHP, τα NHP γενικά δεν μπορούν να αξιολογήσουν αξιόπιστα την αποτελεσματικότητα, τις αλλαγές PD ή την τοξικότητα που προκαλείται από αυτόν τον στόχο. Επομένως, ένα αρνητικό αποτέλεσμα NHP δεν τεκμηριώνει την απουσία φαρμακολογικής δραστηριότητας ή επιτόπου κινδύνου στους ανθρώπους. Πιο κατάλληλα στοιχεία μπορεί να προέρχονται από ανθρώπινα in vitro συστήματα, εξανθρωπισμένα ποντίκια που ταιριάζουν με μηχανισμό ή ποντίκια ανθρώπινου στόχου και υποκατάστατα μόρια ή εναλλακτικά μοντέλα που υποστηρίζονται από επαρκή φαρμακολογική γεφύρωση.

Ο κεντρικός στόχος είναι να ενσωματωθούν στοιχεία που δείχνουν εάν ο υποψήφιος έχει την επιδιωκόμενη φαρμακολογική του δραστηριότητα και τους πιθανούς κινδύνους στο πλαίσιο του ανθρώπινου στόχου.

2. Ο υποψήφιος δεσμεύει τον στόχο NHP, αλλά η λειτουργική δραστηριότητα διαφέρει ουσιαστικά

Η δέσμευση με τον στόχο NHP δεν αποδεικνύει, από μόνη της, ότι τα NHP είναι ένα φαρμακολογικά σχετικό είδος. Ακόμη και όταν η συγγένεια δέσμευσης είναι παρόμοια για τον άνθρωπο και τους στόχους NHP, ουσιαστικές διαφορές στην κυτταρική λειτουργική δραστηριότητα, η σχέση μεταξύ κατάληψης και αποτελέσματος υποδοχέα ή κατάντη αποκρίσεων PD μπορεί να αλλάξει την ερμηνεία της in vivo δόσης, αποτελεσματικότητας και του περιθωρίου ασφαλείας.

Η δέσμευση είναι επομένως το πρώτο βήμα για την αξιολόγηση της συνάφειας των ειδών. Είναι επίσης απαραίτητο να εξακριβωθεί εάν αυτή η δέσμευση παράγει λειτουργική φαρμακολογία επαρκώς συγκρίσιμη με αυτή στους ανθρώπους. Όταν η λειτουργική συνάφεια εξακολουθεί να είναι αβέβαιη, μια εστιασμένη αξιολόγηση λειτουργικής γεφύρωσης μπορεί να διευκρινίσει εάν μια μεγαλύτερη μελέτη NHP είναι το πιο κατατοπιστικό επόμενο βήμα. [2]

3. Το εξανθρωπισμένο ποντίκι στερείται βασικών κυττάρων του ανοσοποιητικού ή συστατικών ιστών

Εξανθρωπισμός δεν σημαίνει ότι ολόκληρο το ανθρώπινο ανοσοποιητικό σύστημα έχει ανακατασκευαστεί. Εάν ο υποψήφιος εξαρτάται από ανθρώπινα μυελοειδή κύτταρα, ανοσοκύτταρα που κατοικούν στον ιστό ή ένα συγκεκριμένο μικροπεριβάλλον ιστού που σχετίζεται με ασθένεια, το επιλεγμένο μοντέλο πρέπει να αναπαράγει επαρκώς αυτά τα συστατικά. Η υψηλή συνολική μεταμόσχευση ανθρώπινων ανοσοκυττάρων από μόνη της δεν δικαιολογεί την ερμηνεία ενός παρατηρούμενου φαινοτύπου ως ένδειξη του κλινικού μηχανισμού.

Αρχικά, καθορίστε εάν τα κύτταρα, οι ιστοί και οι οδοί σηματοδότησης που καθορίζουν τη δράση του φαρμάκου είναι παρόντα και λειτουργικά στο μοντέλο. Αυτό είναι το θεμέλιο για μια πιο αξιόπιστη μηχανιστική ερμηνεία των αλλαγών του PD.

4. Ο κίνδυνος περιλαμβάνει ειδική για τον άνθρωπο ανοσολογική ενεργοποίηση

Ακόμη και ένα φαρμακολογικά σχετικό είδος NHP μπορεί να μην προσδιορίζει κάθε ανοσοποιητικό κίνδυνο που σχετίζεται με τον άνθρωπο. Οι διαφορές μεταξύ των ανθρώπων και των NHP στην έκφραση στόχου εντός βασικών υποομάδων ανοσοκυττάρων, της κατανομής υποδοχέα ή των κατωφλίων ενεργοποίησης μπορεί να περιορίσουν την ικανότητα μιας φαρμακολογικής απόκρισης NHP να προειδοποιεί για ενεργοποίηση του ανθρώπινου ανοσοποιητικού ή απελευθέρωση κυτοκίνης.

Τέτοια προγράμματα απαιτούν τυπικά ενσωματωμένες ανθρώπινες in vitro αποδείξεις, συμπεριλαμβανομένων λειτουργικών δοκιμασιών ολικού αίματος ή PBMC, δοκιμών απελευθέρωσης κυτοκίνης και μελετών κατάληψης υποδοχέων και λειτουργικών μελετών. Τα κατάλληλα εξανθρωπισμένα μοντέλα ποντικιών μπορούν να παρέχουν συμπληρωματικά in vivo στοιχεία όπου χρειάζεται. Αυτές οι προσεγγίσεις αντιμετωπίζουν διαφορετικά επίπεδα του ερωτήματος. κανένα μοντέλο δεν μπορεί να θεμελιώσει ανεξάρτητα την ανθρώπινη ασφάλεια.

5. Το πρόγραμμα απαιτεί μακροπρόθεσμο περιθώριο συστημικής ασφάλειας

Για μακροχρόνια έκθεση, επαναλαμβανόμενες δόσεις και κινδύνους συστημικής ασφάλειας σε πολλαπλά όργανα, τα εξανθρωπισμένα ποντίκια γενικά δυσκολεύονται να αντικαταστήσουν τις συστημικές μελέτες σε ένα φαρμακολογικά σχετικό είδος. Η φυσιολογία του ξενιστή, η ωριμότητα του ανοσοποιητικού συστήματος, το μικροπεριβάλλον των ιστών και το παράθυρο περιορισμένο σε GVHD σε ορισμένα μοντέλα περιορίζουν την ικανότητά τους να χρησιμεύουν ως η μοναδική βάση για μακροπρόθεσμη αξιολόγηση συστημικής ασφάλειας.

Αντίθετα, τα NHP δεν μπορούν να αντικαταστήσουν τις μηχανιστικές μελέτες που επικεντρώνονται σε διαφορές σε ανθρώπινους δότες, ανθρώπινο υπόβαθρο HLA ή στόχους ειδικούς για τον άνθρωπο. Η μακροπρόθεσμη συστημική ασφάλεια και οι ειδικοί για τον άνθρωπο μηχανισμοί απαιτούν συχνά στοιχεία από διαφορετικά μοντέλα, ενσωματωμένα στη συνολική προκλινική αξιολόγηση.

 Σχήμα 2. Κινητική ανασύστασης ανοσοκυττάρων ειδική για δότη σε ποντικούς NSG μεταμοσχευμένους με CD34+ HSC. Οι πίνακες A–G δείχνουν ανθρώπινα κύτταρα CD45+, Β κύτταρα, ολικά Τ κύτταρα, CD4+ και CD8+ Τ κύτταρα, NK κύτταρα και CD56+CD3+ κύτταρα με επισήμανση «NK-T» στην αρχική μελέτη. Αναπαράγεται από τους Rajagopal et al. [3], Εικόνα 1, κάτω από CC BY. © 2026 Rajagopal, Ieong, Mate και Vessillier.

Ε6. Εάν ο υποψήφιος δεν δεσμεύει τον στόχο του ποντικιού, πώς μπορούμε να επιλέξουμε ανάμεσα σε εξανθρωπισμένα ποντίκια και NHP με σιγουριά;

Α6. Βήμα Α: Δημιουργήστε έναν χάρτη συνάφειας ειδών

Αξιολογήστε την αλληλουχία, τη δέσμευση, την κυτταρική λειτουργία, την έκφραση των ιστών και την αναμενόμενη έκθεση σε ανθρώπους, ποντίκια και μακάκους cynomolgus ή rhesus, ανάλογα με την περίπτωση. Η ομολογία αλληλουχίας ή το αποτέλεσμα συντονισμού πλασμονίου επιφάνειας ενός σημείου (SPR) από μόνο του δεν καθορίζει ένα σχετικό είδος.

Β. Στη συνέχεια επιλέξτε το ελάχιστο πακέτο επαρκών αποδεικτικών στοιχείων

Τα εξανθρωπισμένα ποντίκια αντιμετωπίζουν τους ανθρώπινους μηχανισμούς και τις υποθέσεις αποτελεσματικότητας. Τα NHP αντιμετωπίζουν συστημικά ερωτήματα σε ένα σχετικό είδος. ανθρώπινα in vitro συστήματα προσθέτουν αιτιολογικές ενδείξεις σε επίπεδο ιστού ή κυττάρου. Κάθε μοντέλο θα πρέπει να έχει μια σαφή κύρια ερώτηση, πρωτεύον τελικό σημείο και ερμηνεία ενός αρνητικού ή άλλως αποτυχημένου αποτελέσματος. Και οι τρεις προσεγγίσεις δεν απαιτούνται απαραίτητα. Το πρακτικό ερώτημα είναι: ποια λίγα κρίσιμα στοιχεία εξακολουθούν να λείπουν για την επόμενη απόφαση Go/No-Go;

Γ. Καθορίστε τα όρια αποδεικτικών στοιχείων κάθε μοντέλου πριν από τη μελέτη

Για παράδειγμα: 'Αυτή η μελέτη υποστηρίζει αλλαγές PD μόνο στο πλαίσιο της ανασύστασης ανθρώπινου PBMC' ή 'Αυτή η μελέτη δεν υποστηρίζει συμπεράσματα σχετικά με τη μακροπρόθεσμη ανθρώπινη ασφάλεια.' Ο καθορισμός του τι μπορεί και τι δεν μπορεί να απαντήσει το μοντέλο πριν από την έναρξη μιας μελέτης είναι πιο σημαντικό από το να βασίζεστε σε εξηγήσεις θετικών ή αρνητικών αποτελεσμάτων μετά το τέλος της.

Η επιλογή μοντέλου συγκεντρώνει μια συνεκτική αλυσίδα στοιχείων σε πέντε επίπεδα: στόχος, κύτταρα, ιστός, έκθεση και κίνδυνος. Η HKeyBio, ο ειδικός στο μοντέλο αυτοάνοσων ασθενειών, μπορεί να συνδυάσει μελέτες εξανθρωπισμένου ποντικού, NHP, ανθρώπινης in vitro λειτουργικής λειτουργίας και PK/PD σχετικά με τη συνάφεια του είδους του υποψηφίου, τον μηχανισμό της νόσου και το στάδιο ανάπτυξης. Ο στόχος είναι να σχεδιαστεί το ελάχιστο πακέτο επαρκών αποδεικτικών στοιχείων για την επόμενη απόφαση. Η εστίασή μας εκτείνεται πέρα ​​από το μοντέλο ζώου που θα επιλέξουμε στη συγκεκριμένη ερώτηση που πρέπει να απαντήσει κάθε μοντέλο για την ανάπτυξη του υποψηφίου.

Αναφορές

[1] Chen J, Liao S, Xiao Z, et al. Η ανάπτυξη και βελτίωση ποντικών με ανοσοανεπάρκεια και μοντέλων ποντικιών εξανθρωπισμένου ανοσοποιητικού συστήματος. Front Immunol. 2022; 13:1007579. Πηγή

[2] ICH. S6(R1): Προκλινική Αξιολόγηση Ασφάλειας Φαρμακευτικών Προϊόντων Βιοτεχνολογίας. 2011. Πηγή

[3] Rajagopal D, Ieong KS, Mate R, Vessillier S. Evaluation of a reference panel antibody for prediction of cytokine release in ανθρωποποιημένα μοντέλα ποντικών in vivo. Front Immunol. 2026; 17:1736130. Πηγή

Συγγραφέας: Τμήμα Μάρκετινγκ HKeyBio | Επιστημονική ανασκόπηση: Jing Yan | Επιμέλεια: Wang Shuyan

Σχετικά με το HKeyBio

Η HKeyBio, ο ειδικός μοντέλων αυτοάνοσων ασθενειών, είναι ένας ερευνητικός οργανισμός προκλινικής σύμβασης (CRO) που επικεντρώνεται σε αυτοάνοσες και αλλεργικές ασθένειες, παρέχοντας υπηρεσίες αποτελεσματικότητας in vivo από άκρο σε άκρο. Η βασική τεχνική ομάδα της έχει περισσότερα από 20 χρόνια εμπειρίας στη διαδικασία ανάπτυξης αυτοάνοσων φαρμάκων. Η εταιρεία είναι πιστοποιημένη κατά ISO 9001 και λειτουργεί εγκαταστάσεις μοριακών, κυτταρικών, παθολογικών, μικρών ζώων και αναλυτικών δοκιμών στο Βιομηχανικό Πάρκο Suzhou, μαζί με ερευνητικούς χώρους NHP στο Suzhou και στο Guangxi. Απασχολεί σχεδόν 80 υπαλλήλους, με επικεφαλής του έργου να κατέχουν μεταπτυχιακά ή διδακτορικά. Η ομάδα έχει συσσωρεύσει εμπειρία υποστηρίζοντας περισσότερες από 500 ερευνητικές εφαρμογές νέων φαρμάκων (IND) σε αυτοάνοσες ασθένειες και βοηθά στην αντιμετώπιση πολύπλοκων προκλήσεων όσον αφορά την ανάπτυξη φαρμάκων και την υποβολή κανονιστικών ρυθμίσεων.

·  50+ μοντέλα NHP αυτοάνοσων και αλλεργικών νοσημάτων

·  500+ ζωικά μοντέλα αυτοάνοσων και αλλεργικών ασθενειών

·  Εμπειρία υποστήριξης 500+ εφαρμογών IND σε αυτοάνοσα νοσήματα