تفسیر صنعت HKeyBio

موش های انسانی یا مدل های NHP: چگونه باید انتخاب کنید؟

پرسش و پاسخ HKeyBio 51 | انتخاب مدل ها در مورد شواهد مورد نیاز

در ابتدا در 8 سپتامبر 2026 به زبان چینی منتشر شد. این تفسیر منعکس کننده اطلاعات موجود از 8 سپتامبر 2026 است.

Q1. اگر یک نامزد به هدف موش متصل نشود، آیا باید موش های انسانی یا NHP ها را انتخاب کنیم؟

A1. به جای سلسله مراتبی از مدل ها، بر اساس شواهدی که در تصمیم فعلی وجود ندارد، انتخاب کنید.

موش‌های انسانی در درجه اول به مکانیسم‌های اثربخشی و ناهمگونی بیمار در زمینه اهداف انسانی یا سلول‌های ایمنی انسان می‌پردازند. مدل‌های پستانداران غیرانسانی (NHP) در درجه اول به قرار گرفتن در معرض سیستمیک، توزیع بافت، فارماکودینامیک سیستمیک (PD) و ایمنی در گونه‌های مرتبط دارویی می‌پردازند. این دو می توانند مکمل یکدیگر باشند، اما در چندین موقعیت حیاتی قابل تعویض نیستند.

Q2. آیا نامزد می تواند با هدف انسانی درگیر شود و یک مدار ایمنی انسانی خاص را تغییر دهد؟

A2. یک مدل موش انسانی مطابق با مکانیسم، مانند مدل سلول‌های بنیادی خونساز (HSC)، مدل سلول‌های تک هسته‌ای خون محیطی (PBMC) یا مدلی که بافت انسانی یا هدف انسانی را در بر می‌گیرد، اولویت‌بندی کنید. نکته کلیدی صرفاً حضور سلول‌های انسانی نیست: سلول‌های هدف، محل بافت، منبع اهداکننده و روش القای بیماری باید مکانیسم مورد اندازه‌گیری را پشتیبانی کنند. تفاوت بین مدل های انسانی نیز مهم است.

مدل‌های Hu-PBMC می‌توانند نسبتاً سریع ایجاد شوند و عمدتاً از پاسخ‌های ایمنی محیطی بالغ، به‌ویژه پاسخ‌های سلول T پشتیبانی می‌کنند. با این حال، بیماری پیوند در مقابل میزبان خارجی (xeno-GVHD) می‌تواند پنجره آزمایشی را محدود کند و این مدل‌ها را برای برخی مطالعات درازمدت اثربخشی یا ایمنی نامناسب کند.

مدل های Hu-HSC می توانند سلول های T، سلول های B و برخی سلول های میلوئیدی تولید کنند. بازسازی میلوئید انسانی، حمایت سیتوکین، بلوغ ایمنی، و محدودیت آنتی ژن لکوسیت انسانی (HLA) با این وجود به سویه میزبان و روش انسان سازی بستگی دارد. مدل‌های Hu-BLT (مغز استخوان- کبد- تیموس) بافت کبد و تیموس انسان را با HSC ترکیب می‌کنند و یک محیط رشد سلول T با محدودیت HLA انسانی را فراهم می‌کنند. ساخت آنها پیچیده تر است، با محدودیت های اضافی شامل منابع بافت، تکرارپذیری، و جدول زمانی مطالعه.

 شکل 1. ساخت مدل های موس Hu-PBMC/PBL، Hu-HSC و Hu-BLT. PBMC، سلول تک هسته ای خون محیطی؛ PBL، لنفوسیت خون محیطی. بازتولید شده از چن و همکاران. [1]، شکل 2، تحت CC BY. © 2022 Chen et al.

Q3. آیا یک گونه مربوطه می تواند یک رابطه مواجهه-پاسخ را ایجاد کند که از انتخاب دوز، PK/PD و سم شناسی سیستمیک اطلاع دهد؟

A3. ارتباط گونه های NHP را از طریق اتصال، فعالیت عملکردی، پروفایل های بیان، واکنش متقابل، فارماکوکینتیک (PK) و خطر ایمنی زایی ارزیابی کنید. در صورت نیاز، اشغال گیرنده، توزیع بافت، و اثرات آنتی بادی های ضد دارو (ADAs) یا ایمنی زایی در تفسیر را شامل شود. استفاده از NHP زمانی توجیه علمی دارد که گونه دارای ارتباط فارماکولوژیک هدف و عملکردی کافی برای کاندید باشد و سوال مطالعه نیاز به فیزیولوژی سیستمیک دست نخورده داشته باشد.

Q4. آیا موش های انسانی یا مدل های NHP می توانند به طور مستقیم ایمنی بالینی را ایجاد کنند؟

A4. هیچ کدام نمی توانند به طور مستقل به این سوال پاسخ دهند.

شواهد ایمنی باید مطالعات بافتی یا سلولی انسانی در شرایط آزمایشگاهی، ارتباط گونه‌ها، مدل‌های in vivo، قرار گرفتن در معرض و دانش موجود در مورد مکانیسم یا کلاس درمانی را ادغام کند. این یک چارچوب علمی برای ترکیب شواهد است. این بدان معنا نیست که هر برنامه باید از یک بسته مطالعه حیوانی پیروی کند. برای داروهای مشتق شده از بیوتکنولوژی، انتخاب گونه های نظارتی و بسته غیر بالینی باید با توجه به ICH S6(R1)، ویژگی های نامزد و مرحله توسعه در نظر گرفته شود. [2]

جدول 1. موش های انسانی و NHP ها: نقاط قوت مکمل و مرزهای شواهد.

Q5. چه زمانی موش های انسانی و NHP نمی توانند جایگزین یکدیگر شوند؟

A5. پنج موقعیت نشان می دهد که چرا انتخاب مدل باید از پرسش و مکانیسم پیروی کند.

1. نامزد به هدف انسانی متصل می شود اما همتای NHP را نه

اگر کاندید هدف انسانی را ببندد اما همتای NHP خود را نه، NHP ها عموماً نمی توانند کارایی، تغییرات PD یا سمیت ناشی از آن هدف را به طور قابل اعتماد ارزیابی کنند. بنابراین یک نتیجه منفی NHP عدم وجود فعالیت دارویی یا خطر هدف را در انسان ثابت نمی کند. شواهد مناسب‌تر ممکن است از سیستم‌های آزمایشگاهی انسانی، موش‌های انسان‌سازی شده با مکانیسم همسان یا موش‌های هدف انسان، و مولکول‌های جایگزین یا مدل‌های جایگزین که با پل‌سازی دارویی کافی پشتیبانی می‌شوند، به دست آید.

هدف اصلی ادغام شواهدی است که نشان می دهد آیا داوطلب فعالیت دارویی مورد نظر و خطرات بالقوه خود را در زمینه انسان هدف دارد یا خیر.

2. نامزد هدف NHP را متصل می کند، اما فعالیت عملکردی به طور قابل توجهی متفاوت است

اتصال به هدف NHP به خودی خود نشان نمی دهد که NHP ها یک گونه مرتبط دارویی هستند. حتی زمانی که میل پیوندی برای اهداف انسان و NHP مشابه است، تفاوت‌های اساسی در فعالیت عملکردی سلولی، رابطه بین اشغال گیرنده و اثر، یا پاسخ‌های PD پایین‌دست می‌تواند تفسیر دوز، کارایی و حاشیه ایمنی را تغییر دهد.

بنابراین اتصال اولین گام در ارزیابی ارتباط گونه است. همچنین لازم است مشخص شود که آیا این اتصال فارماکولوژی عملکردی به اندازه کافی با آنچه در انسان قابل مقایسه است ایجاد می کند یا خیر. هنگامی که ارتباط عملکردی هنوز نامشخص است، یک ارزیابی مبتنی بر پل زدن عملکردی می تواند روشن کند که آیا یک مطالعه بزرگتر NHP آموزنده ترین مرحله بعدی است یا خیر. [2]

3. موش انسانی فاقد سلول های ایمنی کلیدی یا اجزای بافتی است

انسان سازی به این معنا نیست که کل سیستم ایمنی انسان بازسازی شده است. اگر نامزد به سلول‌های میلوئید انسانی، سلول‌های ایمنی مقیم بافت، یا ریزمحیط بافتی مرتبط با بیماری وابسته باشد، مدل انتخاب‌شده باید به اندازه کافی آن اجزا را بازتولید کند. پیوند سلول های ایمنی کلی انسان به تنهایی تفسیر یک فنوتیپ مشاهده شده را به عنوان شواهدی از مکانیسم بالینی توجیه نمی کند.

ابتدا مشخص کنید که آیا سلول‌ها، بافت‌ها و مسیرهای سیگنالی که عملکرد دارو را تعیین می‌کنند در مدل وجود دارند و عملکردی دارند یا خیر. این پایه و اساس یک تفسیر مکانیکی قابل اعتمادتر از تغییرات PD آن است.

4. خطر شامل فعال شدن سیستم ایمنی خاص انسان است

حتی یک گونه NHP مربوط به فارماکولوژیک ممکن است هر خطر ایمنی خاص انسان را شناسایی نکند. تفاوت بین انسان و NHPها در بیان هدف در زیر مجموعه‌های کلیدی سلول‌های ایمنی، توزیع گیرنده یا آستانه‌های فعال‌سازی می‌تواند توانایی یک پاسخ دارویی NHP را برای هشدار درباره فعال‌سازی ایمنی انسان یا آزادسازی سیتوکین محدود کند.

چنین برنامه‌هایی معمولاً به شواهد انسانی یکپارچه در شرایط آزمایشگاهی نیاز دارند، از جمله سنجش‌های عملکردی خون کامل یا PBMC، سنجش‌های آزادسازی سیتوکین، و اشغال گیرنده و مطالعات عملکردی. مدل‌های موش انسانی‌شده مناسب می‌توانند در صورت نیاز شواهد in vivo تکمیلی را ارائه دهند. این رویکردها به سطوح مختلف سوال می پردازند. هیچ مدل واحدی نمی تواند به طور مستقل ایمنی انسان را ایجاد کند.

5. این برنامه به حاشیه ایمنی سیستمیک طولانی مدت نیاز دارد

برای قرار گرفتن در معرض طولانی‌مدت، تکرار دوز و خطرات ایمنی سیستمیک در چندین اندام، موش‌های انسان‌سازی شده معمولاً در جایگزینی مطالعات سیستمیک در گونه‌های مرتبط دارویی مشکل دارند. فیزیولوژی میزبان، بلوغ سیستم ایمنی، ریزمحیط بافت، و پنجره محدود با GVHD در برخی مدل‌ها، توانایی آن‌ها را برای خدمت به عنوان تنها مبنای ارزیابی ایمنی سیستمیک درازمدت محدود می‌کند.

برعکس، NHP ها نمی توانند جایگزین مطالعات مکانیکی متمرکز بر تفاوت های اهداکننده انسانی، پس زمینه های HLA انسانی یا اهداف خاص انسان شوند. ایمنی سیستمیک بلند مدت و مکانیسم‌های خاص انسان اغلب به شواهدی از مدل‌های مختلف نیاز دارند که در ارزیابی کلی بالینی ادغام شده‌اند.

 شکل 2. سینتیک بازسازی سلول های ایمنی اختصاصی دهنده در موش های NSG پیوند شده با HSC CD34. پانل‌های A-G سلول‌های CD45+ انسان، سلول‌های B، سلول‌های T کل، سلول‌های T CD4+ و CD8+، سلول‌های NK و سلول‌های CD56+CD3+ با برچسب 'NK-T' را در مطالعه اصلی نشان می‌دهند. بازتولید شده از راجاگوپال و همکاران. [3]، شکل 1، تحت CC BY. © 2026 Rajagopal، Ieong، Mate و Vessillier.

Q6. اگر نامزد هدف ماوس را متصل نکند، چگونه می توانیم بین موش های انسانی و NHP با اطمینان یکی را انتخاب کنیم؟

A6. مرحله A: یک نقشه مربوط به گونه بسازید

ارزیابی توالی، اتصال، عملکرد سلولی، بیان بافت، و قرار گرفتن در معرض مورد انتظار در انسان، موش، و سینومولگوس یا ماکاک رزوس، در صورت لزوم. همسانی توالی یا نتیجه تشدید پلاسمون سطحی تک نقطه ای (SPR) به تنهایی یک گونه مرتبط را تعریف نمی کند.

ب. سپس حداقل بسته شواهد کافی را انتخاب کنید

موش‌های انسانی مکانیسم‌های انسانی و فرضیه‌های اثربخشی را بررسی می‌کنند. NHPs به سوالات سیستمیک در یک گونه مرتبط می پردازد. سیستم های آزمایشگاهی انسانی شواهدی را در سطح بافت یا سلول اضافه می کنند. هر مدل باید یک سوال اولیه روشن، نقطه پایانی اولیه و تفسیر یک نتیجه منفی یا ناموفق داشته باشد. هر سه رویکرد لزوماً مورد نیاز نیستند. سوال عملی این است: کدام چند مدرک حیاتی هنوز برای تصمیم بعدی برو/نرو وجود ندارد؟

ج- مرزهای شواهد هر مدل را قبل از مطالعه تعریف کنید

به عنوان مثال: 'این مطالعه از تغییرات PD فقط در زمینه بازسازی PBMC انسانی پشتیبانی می‌کند' یا 'این مطالعه استنتاج در مورد ایمنی طولانی مدت انسان را پشتیبانی نمی‌کند.' تعیین اینکه مدل قبل از شروع مطالعه به چه چیزی می‌تواند پاسخ دهد و نمی‌تواند پاسخ دهد مهم‌تر از تکیه بر توضیحات نتایج مثبت یا منفی پس از پایان آن است.

انتخاب مدل یک زنجیره شواهد منسجم را در پنج سطح گرد هم می آورد: هدف، سلول ها، بافت، قرار گرفتن در معرض و خطر. HKeyBio، متخصص مدل بیماری‌های خودایمنی، می‌تواند موش‌های انسانی، NHP، عملکردهای آزمایشگاهی انسانی و PK/PD را در مورد ارتباط گونه، مکانیسم بیماری و مرحله توسعه ترکیب کند. هدف طراحی حداقل بسته شواهد کافی برای تصمیم گیری بعدی است. تمرکز ما فراتر از اینکه کدام مدل حیوانی را انتخاب کنیم، به سؤال خاصی که هر مدل باید برای توسعه نامزد پاسخ دهد، گسترش می یابد.

مراجع

[1] Chen J، Liao S، Xiao Z، و همکاران. توسعه و بهبود موش‌های دارای نقص ایمنی و مدل‌های موش با سیستم ایمنی انسانی جلو ایمونول. 2022؛ 13:1007579. منبع

[2] ICH. S6 (R1): ارزیابی ایمنی پیش بالینی داروهای مشتق شده از بیوتکنولوژی. 2011. منبع

[3] Rajagopal D، Ieong KS، Mate R، Vessillier S. ارزیابی پانل آنتی بادی مرجع برای پیش‌بینی انتشار سیتوکین در مدل‌های موش انسانی در داخل بدن. جلو ایمونول. 2026؛ 17:1736130. منبع

نویسنده: بخش بازاریابی HKeyBio | بررسی علمی: جینگ یان | ویراستار: وانگ شویان

درباره HKeyBio

HKeyBio، متخصص مدل بیماری‌های خودایمنی، یک سازمان تحقیقاتی قرارداد پیش بالینی (CRO) است که بر بیماری‌های خود ایمنی و آلرژیک متمرکز است و خدمات اثربخشی in vivo را ارائه می‌کند. تیم فنی اصلی آن بیش از 20 سال تجربه در فرآیند تولید داروهای خودایمنی دارد. این شرکت دارای گواهینامه ISO 9001 است و تاسیسات تست مولکولی، سلولی، آسیب شناسی، حیوانات کوچک و تحلیلی را در پارک صنعتی سوژو، همراه با سایت های تحقیقاتی NHP در سوژو و گوانگشی اجرا می کند. نزدیک به 80 کارمند دارد و رهبران پروژه دارای مدرک کارشناسی ارشد یا دکترا هستند. این تیم تجربه حمایت از بیش از 500 کاربرد دارویی جدید (IND) در بیماری‌های خودایمنی را جمع‌آوری کرده است و به رفع چالش‌های پیچیده در توسعه دارو و ارائه مقررات کمک می‌کند.

·  50+ مدل NHP از بیماری های خود ایمنی و آلرژیک

·  بیش از 500 مدل حیوانی بیماری های خود ایمنی و آلرژیک

·  تجربه پشتیبانی از بیش از 500 برنامه IND در بیماری های خودایمنی