Comentário da indústria HKeyBio

Ratos humanizados ou modelos NHP: como você deve escolher?

Perguntas e respostas do HKeyBio 51 | Selecionando modelos em torno das evidências necessárias

Publicado originalmente em chinês em 8 de setembro de 2026. Este comentário reflete informações disponíveis em 8 de setembro de 2026.

Q1. Se um candidato não se ligar ao alvo do rato, deveríamos escolher ratos humanizados ou NHPs?

A1. Escolha de acordo com as evidências que faltam na decisão atual, em vez de uma hierarquia de modelos.

Os camundongos humanizados abordam principalmente mecanismos de eficácia e heterogeneidade do paciente no contexto de alvos humanos ou células imunológicas humanas. Os modelos de primatas não humanos (NHP) abordam principalmente a exposição sistêmica, distribuição tecidual, farmacodinâmica sistêmica (PD) e segurança em uma espécie farmacologicamente relevante. Os dois podem complementar-se, mas não são intercambiáveis ​​em vários ambientes críticos.

Q2. O candidato pode atacar o alvo humano e alterar um circuito imunológico humano específico?

A2. Priorize um modelo de camundongo humanizado compatível com o mecanismo, como um modelo de células-tronco hematopoiéticas (HSC), um modelo de células mononucleares do sangue periférico (PBMC) ou um modelo que incorpore tecido humano ou um alvo humano. A chave não é simplesmente a presença de células humanas: as células alvo, o local do tecido, a fonte doadora e o método de indução da doença devem apoiar o mecanismo que está sendo medido. As diferenças entre os modelos humanizados também são importantes.

Os modelos Hu-PBMC podem ser estabelecidos de forma relativamente rápida e suportam predominantemente respostas imunes periféricas maduras, particularmente respostas de células T. No entanto, a doença xenogênica do enxerto contra hospedeiro (xeno-GVHD) pode limitar a janela experimental, tornando esses modelos inadequados para alguns estudos de eficácia ou segurança a longo prazo.

Os modelos Hu-HSC podem gerar células T, células B e algumas células mieloides. A reconstituição mieloide humana, o suporte de citocinas, a maturação imunológica e a restrição do antígeno leucocitário humano (HLA), dependem, no entanto, da cepa hospedeira e do método de humanização. Os modelos Hu-BLT (medula óssea-fígado-timo) incorporam fígado humano e tecido do timo juntamente com HSCs, proporcionando um ambiente de desenvolvimento de células T com restrição de HLA humano. Sua construção é mais complexa, com restrições adicionais envolvendo fornecimento de tecidos, reprodutibilidade e cronogramas de estudo.

 Figura 1. Construção de modelos de camundongos Hu-PBMC/PBL, Hu-HSC e Hu-BLT. PBMC, célula mononuclear do sangue periférico; PBL, linfócito do sangue periférico. Reproduzido de Chen et al. [1], Figura 2, em CC BY. © 2022 Chen et al.

Q3. Uma espécie relevante pode estabelecer uma relação exposição-resposta que informe a seleção da dose, PK/PD e toxicologia sistêmica?

A3. Avalie a relevância das espécies NHP através de ligação, atividade funcional, perfis de expressão, reatividade cruzada, farmacocinética (PK) e risco de imunogenicidade. Quando necessário, inclua a ocupação do receptor, a distribuição nos tecidos e os efeitos dos anticorpos antidrogas (ADAs) ou da imunogenicidade na interpretação. O uso do NHP é cientificamente justificado quando a espécie tem alvo suficiente e relevância farmacológica funcional para o candidato e a questão do estudo requer fisiologia sistêmica intacta.

Q4. Os ratos humanizados ou modelos NHP podem estabelecer diretamente a segurança clínica?

A4. Nenhum dos dois pode responder a essa pergunta de forma independente.

As evidências de segurança devem integrar estudos in vitro de tecidos ou células humanas, relevância da espécie, modelos in vivo, exposição e conhecimento existente do mecanismo ou classe terapêutica. Esta é uma estrutura científica para combinar evidências; isso não significa que todos os programas devam seguir o mesmo pacote de estudos em animais. Para produtos farmacêuticos derivados da biotecnologia, a seleção de espécies regulatórias e o pacote não clínico devem ser considerados à luz do ICH S6(R1), dos atributos do candidato e do estágio de desenvolvimento. [2]

Tabela 1. Camundongos humanizados e NHPs: forças complementares e limites de evidências.

Q5. Quando os ratos humanizados e os NHPs não podem substituir um ao outro?

A5. Cinco situações ilustram por que a seleção do modelo deve seguir a questão e o mecanismo.

1. O candidato liga o alvo humano, mas não a contraparte do NHP

Se o candidato se ligar ao alvo humano, mas não ao seu homólogo NHP, os NHPs geralmente não podem avaliar de forma confiável a eficácia, as alterações de PD ou a toxicidade mediada por esse alvo. Um resultado negativo de NHP, portanto, não estabelece a ausência de atividade farmacológica ou risco no alvo em humanos. Evidências mais apropriadas podem vir de sistemas humanos in vitro, camundongos humanizados com mecanismo compatível ou camundongos alvo humano, e moléculas substitutas ou modelos alternativos apoiados por pontes farmacológicas adequadas.

O objetivo central é integrar evidências que demonstrem se o candidato tem a atividade farmacológica pretendida e os riscos potenciais no contexto alvo humano.

2. O candidato liga-se ao alvo NHP, mas a atividade funcional difere substancialmente

A vinculação à meta dos NHP não estabelece, por si só, que os NHP sejam uma espécie farmacologicamente relevante. Mesmo quando a afinidade de ligação é semelhante para os alvos humanos e NHP, diferenças substanciais na atividade funcional celular, a relação entre a ocupação e o efeito do receptor ou as respostas PD a jusante podem alterar a interpretação da dose in vivo, eficácia e margem de segurança.

A vinculação é, portanto, o primeiro passo na avaliação da relevância das espécies. É também necessário determinar se essa ligação produz uma farmacologia funcional suficientemente comparável à dos seres humanos. Quando a relevância funcional ainda é incerta, uma avaliação de ponte funcional focada pode esclarecer se um estudo maior do NHP é o próximo passo mais informativo. [2]

3. O camundongo humanizado não possui células imunológicas ou componentes de tecido importantes

Humanização não significa que todo o sistema imunológico humano tenha sido reconstruído. Se o candidato depender de células mieloides humanas, células imunes residentes em tecidos ou de um microambiente tecidual específico associado a uma doença, o modelo selecionado deverá reproduzir adequadamente esses componentes. O elevado enxerto global de células imunes humanas por si só não justifica a interpretação de um fenótipo observado como evidência do mecanismo clínico.

Primeiro estabeleça se as células, tecidos e vias de sinalização que determinam a ação da droga estão presentes e funcionais no modelo. Esta é a base para uma interpretação mecanicista mais confiável de suas alterações na DP.

4. O risco envolve ativação imunológica específica para humanos

Mesmo uma espécie de NHP farmacologicamente relevante pode não identificar todos os riscos imunológicos específicos para humanos. As diferenças entre humanos e NHPs na expressão alvo dentro dos principais subconjuntos de células imunes, distribuição de receptores ou limiares de ativação podem limitar a capacidade de uma resposta farmacológica do NHP alertar sobre a ativação imunológica humana ou liberação de citocinas.

Esses programas normalmente exigem evidências in vitro humanas integradas, incluindo ensaios funcionais de sangue total ou PBMC, ensaios de liberação de citocinas e estudos funcionais e de ocupação de receptores. Modelos apropriados de camundongos humanizados podem fornecer evidências in vivo suplementares quando necessário. Estas abordagens abordam diferentes níveis da questão; nenhum modelo pode estabelecer de forma independente a segurança humana.

5. O programa exige uma margem de segurança sistémica a longo prazo

Para exposição a longo prazo, dosagem repetida e riscos sistémicos de segurança em múltiplos órgãos, os ratos humanizados geralmente têm dificuldade em substituir estudos sistémicos numa espécie farmacologicamente relevante. A fisiologia do hospedeiro, a maturidade do sistema imunológico, o microambiente tecidual e a janela limitada pela GVHD em alguns modelos restringem sua capacidade de servir como única base para avaliação de segurança sistêmica a longo prazo.

Por outro lado, os NHPs não podem substituir estudos mecanicistas centrados nas diferenças dos doadores humanos, nos antecedentes do HLA humano ou nos alvos específicos dos humanos. A segurança sistémica a longo prazo e os mecanismos específicos do ser humano requerem frequentemente evidências de diferentes modelos, integradas na avaliação pré-clínica global.

 Figura 2. Cinética de reconstituição de células imunes específicas do doador em camundongos NSG enxertados com CD34+ HSC. Os painéis A – G mostram células CD45+ humanas, células B, células T totais, células T CD4+ e CD8+, células NK e células CD56+CD3+ rotuladas como 'NK-T' no estudo original. Reproduzido de Rajagopal et al. [3], Figura 1, em CC BY. © 2026 Rajagopal, Ieong, Mate e Vessillier.

Q6. Se o candidato não se ligar ao alvo do rato, como podemos escolher com confiança entre ratos humanizados e NHPs?

A6. Passo A: Construir um mapa de relevância das espécies

Avalie a sequência, a ligação, a função celular, a expressão tecidual e a exposição esperada em humanos, camundongos e macacos cynomolgus ou rhesus, conforme aplicável. A homologia de sequência ou um resultado de ressonância plasmônica de superfície de ponto único (SPR) por si só não define uma espécie relevante.

B. Em seguida, selecione o pacote de evidências mínimo suficiente

Camundongos humanizados abordam mecanismos humanos e hipóteses de eficácia; Os PNH abordam questões sistémicas numa espécie relevante; os sistemas in vitro humanos acrescentam evidências causais no nível do tecido ou da célula. Cada modelo deve ter uma pergunta primária clara, um desfecho primário e uma interpretação de um resultado negativo ou malsucedido. Todas as três abordagens não são necessariamente necessárias. A questão prática é: quais são as evidências críticas que ainda faltam para a próxima decisão de Avançar/Não Avançar?

C. Definir os limites de evidência de cada modelo antes do estudo

Por exemplo: “Este estudo apoia alterações na DP apenas no contexto da reconstituição de PBMC humanas” ou “Este estudo não apoia inferências sobre a segurança humana a longo prazo”. Definir o que o modelo pode ou não responder antes de um estudo começar é mais importante do que confiar em explicações de resultados positivos ou negativos após o seu término.

A seleção de modelos reúne uma cadeia de evidências coerente em cinco níveis: alvo, células, tecido, exposição e risco. HKeyBio, especialista em modelos de doenças autoimunes, pode combinar estudos humanizados em camundongos, NHP, funcionais humanos in vitro e PK/PD em torno da relevância da espécie do candidato, mecanismo da doença e estágio de desenvolvimento. O objetivo é conceber o pacote de evidências mínimo suficiente para a próxima decisão. Nosso foco vai além de qual modelo animal selecionar, até a questão específica que cada modelo deve responder para o desenvolvimento do candidato.

Referências

[1] Chen J, Liao S, Xiao Z, et al. O desenvolvimento e melhoria de camundongos imunodeficientes e modelos de camundongos com sistema imunológico humanizado. Imunol frontal. 2022;13:1007579. Fonte

[2] ICH. S6(R1): Avaliação de segurança pré-clínica de produtos farmacêuticos derivados da biotecnologia. 2011. Fonte

[3] Rajagopal D, Ieong KS, Mate R, Vessillier S. Avaliação de um painel de anticorpos de referência para previsão da liberação de citocinas em modelos de camundongos humanizados in vivo. Imunol frontal. 2026;17:1736130. Fonte

Autor: Departamento de Marketing HKeyBio | Revisão científica: Jing Yan | Editor: Wang Shuyan

Sobre HKeyBio

HKeyBio, especialista em modelos de doenças autoimunes, é uma organização de pesquisa contratada pré-clínica (CRO) focada em doenças autoimunes e alérgicas, fornecendo serviços de eficácia in vivo de ponta a ponta. Sua equipe técnica principal tem mais de 20 anos de experiência no processo de desenvolvimento de medicamentos autoimunes. A empresa possui certificação ISO 9001 e opera instalações de testes moleculares, celulares, patológicos, de pequenos animais e analíticos no Parque Industrial de Suzhou, juntamente com locais de pesquisa da NHP em Suzhou e Guangxi. Possui cerca de 80 funcionários, com líderes de projetos com mestrado ou doutorado. A equipe acumulou experiência no apoio a mais de 500 aplicações de novos medicamentos em investigação (IND) em doenças autoimunes e ajuda a enfrentar desafios complexos no desenvolvimento de medicamentos e na submissão regulatória.

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