HKeyBio उद्योग टिप्पणी

मानवीकृत चूहे या एनएचपी मॉडल: आपको कैसे चुनना चाहिए?

HKeyBio Q&A 51 | आवश्यक साक्ष्य के अनुरूप मॉडल का चयन करना

मूल रूप से 8 सितंबर, 2026 को चीनी भाषा में प्रकाशित। यह टिप्पणी 8 सितंबर, 2026 तक उपलब्ध जानकारी को दर्शाती है।

Q1. यदि कोई उम्मीदवार माउस लक्ष्य को नहीं बांधता है, तो क्या हमें मानवीकृत चूहों या एनएचपी को चुनना चाहिए?

ए1. मॉडलों के पदानुक्रम के बजाय वर्तमान निर्णय से गायब साक्ष्य के अनुसार चयन करें।

मानवकृत चूहे मुख्य रूप से मानव लक्ष्य या मानव प्रतिरक्षा कोशिकाओं के संदर्भ में प्रभावकारिता तंत्र और रोगी विविधता को संबोधित करते हैं। नॉनहुमन प्राइमेट (एनएचपी) मॉडल मुख्य रूप से प्रणालीगत जोखिम, ऊतक वितरण, प्रणालीगत फार्माकोडायनामिक्स (पीडी), और औषधीय रूप से प्रासंगिक प्रजातियों में सुरक्षा को संबोधित करते हैं। दोनों एक दूसरे के पूरक हो सकते हैं, लेकिन कई महत्वपूर्ण सेटिंग्स में वे विनिमेय नहीं हैं।

Q2. क्या उम्मीदवार मानव लक्ष्य पर हमला कर सकता है और एक विशिष्ट मानव प्रतिरक्षा सर्किट को बदल सकता है?

ए2. तंत्र से मेल खाने वाले मानवकृत माउस मॉडल को प्राथमिकता दें, जैसे हेमेटोपोएटिक स्टेम सेल (एचएससी) मॉडल, परिधीय रक्त मोनोन्यूक्लियर सेल (पीबीएमसी) मॉडल, या मानव ऊतक या मानव लक्ष्य को शामिल करने वाला मॉडल। कुंजी केवल मानव कोशिकाओं की उपस्थिति नहीं है: लक्ष्य कोशिकाओं, ऊतक साइट, दाता स्रोत, और रोग प्रेरण की विधि को मापे जा रहे तंत्र का समर्थन करना चाहिए। मानवकृत मॉडलों के बीच अंतर भी मायने रखता है।

हू-पीबीएमसी मॉडल अपेक्षाकृत जल्दी से स्थापित किए जा सकते हैं और मुख्य रूप से परिपक्व परिधीय प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं, विशेष रूप से टी-सेल प्रतिक्रियाओं का समर्थन करते हैं। हालाँकि, ज़ेनोजेनिक ग्राफ्ट-बनाम-होस्ट रोग (ज़ेनो-जीवीएचडी) प्रयोगात्मक विंडो को सीमित कर सकता है, जिससे ये मॉडल कुछ दीर्घकालिक प्रभावकारिता या सुरक्षा अध्ययनों के लिए अनुपयुक्त हो जाते हैं।

हू-एचएससी मॉडल टी कोशिकाएं, बी कोशिकाएं और कुछ माइलॉयड कोशिकाएं उत्पन्न कर सकते हैं। मानव माइलॉयड पुनर्गठन, साइटोकिन समर्थन, प्रतिरक्षा परिपक्वता, और मानव ल्यूकोसाइट एंटीजन (एचएलए) प्रतिबंध फिर भी मेजबान तनाव और मानवीकरण विधि पर निर्भर करते हैं। हू-बीएलटी (अस्थि मज्जा-यकृत-थाइमस) मॉडल एचएससी के साथ मानव यकृत और थाइमस ऊतक को शामिल करते हैं, जो मानव एचएलए प्रतिबंध के साथ एक टी-सेल विकासात्मक वातावरण प्रदान करते हैं। उनका निर्माण अधिक जटिल है, जिसमें ऊतक सोर्सिंग, प्रतिलिपि प्रस्तुत करने योग्यता और अध्ययन समयसीमा से जुड़ी अतिरिक्त बाधाएं हैं।

 चित्र 1. Hu-PBMC/PBL, Hu-HSC, और Hu-BLT माउस मॉडल का निर्माण। पीबीएमसी, परिधीय रक्त मोनोन्यूक्लियर सेल; पीबीएल, परिधीय रक्त लिम्फोसाइट। चेन एट अल से पुनरुत्पादित। [1], चित्र 2, CC BY के अंतर्गत। © 2022 चेन एट अल।

Q3. क्या कोई प्रासंगिक प्रजाति एक्सपोज़र-रिस्पांस संबंध स्थापित कर सकती है जो खुराक चयन, पीके/पीडी और प्रणालीगत विष विज्ञान को सूचित करती है?

ए3. बाइंडिंग, कार्यात्मक गतिविधि, अभिव्यक्ति प्रोफाइल, क्रॉस-रिएक्टिविटी, फार्माकोकाइनेटिक्स (पीके), और इम्युनोजेनेसिटी जोखिम के माध्यम से एनएचपी प्रजातियों की प्रासंगिकता का आकलन करें। जहां आवश्यक हो, रिसेप्टर अधिभोग, ऊतक वितरण, और व्याख्या पर एंटी-ड्रग एंटीबॉडी (एडीए) या इम्युनोजेनेसिटी के प्रभाव को शामिल करें। एनएचपी का उपयोग वैज्ञानिक रूप से उचित है जब प्रजाति के पास उम्मीदवार के लिए पर्याप्त लक्ष्य और कार्यात्मक औषधीय प्रासंगिकता हो और अध्ययन प्रश्न के लिए अक्षुण्ण प्रणालीगत शरीर विज्ञान की आवश्यकता हो।

Q4. क्या मानवकृत चूहे या एनएचपी मॉडल सीधे नैदानिक ​​सुरक्षा स्थापित कर सकते हैं?

ए4. कोई भी स्वतंत्र रूप से उस प्रश्न का उत्तर नहीं दे सकता।

सुरक्षा साक्ष्य में इन विट्रो में मानव ऊतक या कोशिका अध्ययन, प्रजातियों की प्रासंगिकता, इन विवो मॉडल, एक्सपोज़र और तंत्र या चिकित्सीय वर्ग के मौजूदा ज्ञान को एकीकृत किया जाना चाहिए। यह साक्ष्यों के संयोजन के लिए एक वैज्ञानिक रूपरेखा है; इसका मतलब यह नहीं है कि प्रत्येक कार्यक्रम को समान पशु अध्ययन पैकेज का पालन करना चाहिए। जैव प्रौद्योगिकी-व्युत्पन्न फार्मास्यूटिकल्स के लिए, नियामक प्रजातियों के चयन और गैर-नैदानिक ​​​​पैकेज पर ICH S6(R1), उम्मीदवार की विशेषताओं और विकास चरण के प्रकाश में विचार किया जाना चाहिए। [2]

तालिका 1. मानवकृत चूहे और एनएचपी: पूरक ताकत और साक्ष्य सीमाएँ।

Q5. मानवीकृत चूहे और एनएचपी कब एक दूसरे की जगह नहीं ले सकते?

ए5. पांच स्थितियाँ बताती हैं कि मॉडल चयन को प्रश्न और तंत्र का पालन क्यों करना चाहिए।

1. उम्मीदवार मानव लक्ष्य को बांधता है लेकिन एनएचपी समकक्ष को नहीं

यदि उम्मीदवार मानव लक्ष्य को बांधता है, लेकिन उसके एनएचपी समकक्ष को नहीं, तो एनएचपी आम तौर पर उस लक्ष्य द्वारा मध्यस्थता की गई प्रभावकारिता, पीडी परिवर्तन या विषाक्तता का विश्वसनीय मूल्यांकन नहीं कर सकता है। इसलिए एक नकारात्मक एनएचपी परिणाम मनुष्यों में औषधीय गतिविधि या ऑन-टारगेट जोखिम की अनुपस्थिति को स्थापित नहीं करता है। अधिक उपयुक्त साक्ष्य मानव इन विट्रो सिस्टम, तंत्र-मिलान मानवकृत चूहों या मानव-लक्ष्य चूहों, और सरोगेट अणुओं या पर्याप्त फार्माकोलॉजिकल ब्रिजिंग द्वारा समर्थित वैकल्पिक मॉडल से आ सकते हैं।

केंद्रीय उद्देश्य यह दिखाने वाले साक्ष्य को एकीकृत करना है कि क्या उम्मीदवार के पास मानव-लक्ष्य संदर्भ में अपनी इच्छित औषधीय गतिविधि और संभावित जोखिम हैं।

2. उम्मीदवार एनएचपी लक्ष्य को बांधता है, लेकिन कार्यात्मक गतिविधि काफी भिन्न होती है

एनएचपी लक्ष्य से जुड़ना अपने आप में यह स्थापित नहीं करता है कि एनएचपी एक औषधीय रूप से प्रासंगिक प्रजाति है। यहां तक ​​कि जब बाध्यकारी आत्मीयता मानव और एनएचपी लक्ष्यों के लिए समान है, सेलुलर कार्यात्मक गतिविधि में पर्याप्त अंतर, रिसेप्टर अधिभोग और प्रभाव, या डाउनस्ट्रीम पीडी प्रतिक्रियाओं के बीच संबंध विवो खुराक, प्रभावकारिता और सुरक्षा मार्जिन की व्याख्या को बदल सकता है।

इसलिए बंधन प्रजातियों की प्रासंगिकता का आकलन करने में पहला कदम है। यह स्थापित करना भी आवश्यक है कि क्या वह बंधन मनुष्यों की तुलना में कार्यात्मक औषध विज्ञान को पर्याप्त रूप से उत्पन्न करता है। जब कार्यात्मक प्रासंगिकता अभी भी अनिश्चित है, तो एक केंद्रित कार्यात्मक ब्रिजिंग मूल्यांकन स्पष्ट कर सकता है कि क्या एक बड़ा एनएचपी अध्ययन सबसे जानकारीपूर्ण अगला कदम है। [2]

3. मानवकृत चूहे में प्रमुख प्रतिरक्षा कोशिकाओं या ऊतक घटकों का अभाव होता है

मानवीकरण का मतलब यह नहीं है कि संपूर्ण मानव प्रतिरक्षा प्रणाली का पुनर्निर्माण किया गया है। यदि उम्मीदवार मानव माइलॉयड कोशिकाओं, ऊतक-निवासी प्रतिरक्षा कोशिकाओं, या एक विशिष्ट रोग-संबंधी ऊतक सूक्ष्म वातावरण पर निर्भर करता है, तो चयनित मॉडल को उन घटकों को पर्याप्त रूप से पुन: उत्पन्न करना होगा। अकेले उच्च समग्र मानव प्रतिरक्षा कोशिका संलयन किसी देखे गए फेनोटाइप को नैदानिक ​​तंत्र के साक्ष्य के रूप में व्याख्या करने का औचित्य नहीं है।

पहले यह स्थापित करें कि दवा की क्रिया निर्धारित करने वाली कोशिकाएं, ऊतक और सिग्नलिंग मार्ग मॉडल में मौजूद और कार्यात्मक हैं या नहीं। यह इसके पीडी परिवर्तनों की अधिक विश्वसनीय यंत्रवत व्याख्या का आधार है।

4. जोखिम में मानव-विशिष्ट प्रतिरक्षा सक्रियण शामिल है

यहां तक ​​कि औषधीय रूप से प्रासंगिक एनएचपी प्रजातियां भी प्रत्येक मानव-विशिष्ट प्रतिरक्षा जोखिम की पहचान नहीं कर सकती हैं। प्रमुख प्रतिरक्षा कोशिका उपसमुच्चय, रिसेप्टर वितरण, या सक्रियण सीमा के भीतर लक्ष्य अभिव्यक्ति में मनुष्यों और एनएचपी के बीच अंतर मानव प्रतिरक्षा सक्रियण या साइटोकिन रिलीज की चेतावनी देने के लिए एनएचपी औषधीय प्रतिक्रिया की क्षमता को सीमित कर सकता है।

ऐसे कार्यक्रमों के लिए आमतौर पर एकीकृत मानव इन विट्रो साक्ष्य की आवश्यकता होती है, जिसमें संपूर्ण-रक्त या पीबीएमसी कार्यात्मक परख, साइटोकिन रिलीज परख, और रिसेप्टर अधिभोग और कार्यात्मक अध्ययन शामिल हैं। उपयुक्त मानवीकृत माउस मॉडल जहां आवश्यक हो वहां विवो साक्ष्य में पूरक प्रदान कर सकते हैं। ये दृष्टिकोण प्रश्न के विभिन्न स्तरों को संबोधित करते हैं; कोई भी एकल मॉडल स्वतंत्र रूप से मानव सुरक्षा स्थापित नहीं कर सकता है।

5. कार्यक्रम के लिए दीर्घकालिक प्रणालीगत सुरक्षा मार्जिन की आवश्यकता होती है

लंबे समय तक जोखिम, बार-बार खुराक देने और कई अंगों में प्रणालीगत सुरक्षा जोखिमों के लिए, मानवकृत चूहों को आमतौर पर औषधीय रूप से प्रासंगिक प्रजातियों में प्रणालीगत अध्ययन को बदलने में कठिनाई होती है। मेजबान शरीर विज्ञान, प्रतिरक्षा प्रणाली की परिपक्वता, ऊतक सूक्ष्म वातावरण और कुछ मॉडलों में जीवीएचडी-सीमित विंडो दीर्घकालिक प्रणालीगत सुरक्षा मूल्यांकन के लिए एकमात्र आधार के रूप में काम करने की उनकी क्षमता को बाधित करती है।

इसके विपरीत, एनएचपी मानव दाता मतभेदों, मानव एचएलए पृष्ठभूमि या मानव-विशिष्ट लक्ष्यों पर केंद्रित यंत्रवत अध्ययनों की जगह नहीं ले सकता है। दीर्घकालिक प्रणालीगत सुरक्षा और मानव-विशिष्ट तंत्रों को अक्सर विभिन्न मॉडलों से साक्ष्य की आवश्यकता होती है, जो समग्र प्रीक्लिनिकल मूल्यांकन में एकीकृत होते हैं।

 चित्र 2. CD34+ HSC-एनग्रेफ़्टेड NSG चूहों में दाता-विशिष्ट प्रतिरक्षा कोशिका पुनर्गठन कैनेटीक्स। पैनल A-G मूल अध्ययन में मानव CD45+ कोशिकाएँ, B कोशिकाएँ, कुल T कोशिकाएँ, CD4+ और CD8+ T कोशिकाएँ, NK कोशिकाएँ, और CD56+CD3+ कोशिकाएँ दिखाते हैं जिन्हें 'NK-T' लेबल किया गया है। राजगोपाल एट अल से पुनरुत्पादित। [3], चित्र 1, CC BY के अंतर्गत। © 2026 राजगोपाल, आयोंग, मेट और वेसिलियर।

Q6. यदि उम्मीदवार माउस लक्ष्य को नहीं बांधता है, तो हम विश्वास के साथ मानवीकृत चूहों और एनएचपी के बीच कैसे चयन कर सकते हैं?

ए6. चरण ए: एक प्रजाति प्रासंगिकता मानचित्र बनाएं

जैसा लागू हो, मनुष्यों, चूहों और सिनोमोलगस या रीसस मकाक में अनुक्रम, बंधन, सेलुलर फ़ंक्शन, ऊतक अभिव्यक्ति और अपेक्षित जोखिम का आकलन करें। अनुक्रम समरूपता या एकल-बिंदु सतह प्लास्मोन अनुनाद (एसपीआर) परिणाम अकेले एक प्रासंगिक प्रजाति को परिभाषित नहीं करता है।

बी. फिर न्यूनतम पर्याप्त साक्ष्य पैकेज का चयन करें

मानवीकृत चूहे मानव तंत्र और प्रभावकारिता परिकल्पनाओं को संबोधित करते हैं; एनएचपी प्रासंगिक प्रजातियों में प्रणालीगत प्रश्नों का समाधान करते हैं; मानव इन विट्रो सिस्टम ऊतक या कोशिका स्तर पर कारणात्मक साक्ष्य जोड़ते हैं। प्रत्येक मॉडल में एक स्पष्ट प्राथमिक प्रश्न, प्राथमिक समापन बिंदु और नकारात्मक या अन्यथा असफल परिणाम की व्याख्या होनी चाहिए। सभी तीन दृष्टिकोण अनिवार्य रूप से आवश्यक नहीं हैं। व्यावहारिक प्रश्न यह है: अगले गो/नो-गो निर्णय के लिए कौन से महत्वपूर्ण साक्ष्य अभी भी गायब हैं?

सी. अध्ययन से पहले प्रत्येक मॉडल की साक्ष्य सीमाओं को परिभाषित करें

उदाहरण के लिए: 'यह अध्ययन केवल मानव पीबीएमसी पुनर्गठन के संदर्भ में पीडी परिवर्तनों का समर्थन करता है,' या 'यह अध्ययन दीर्घकालिक मानव सुरक्षा के बारे में अनुमान का समर्थन नहीं करता है।'

मॉडल चयन पांच स्तरों पर एक सुसंगत साक्ष्य श्रृंखला को एक साथ लाता है: लक्ष्य, कोशिकाएं, ऊतक, जोखिम और जोखिम। HKeyBio, ऑटोइम्यून रोग मॉडल विशेषज्ञ, उम्मीदवार की प्रजाति प्रासंगिकता, रोग तंत्र और विकास चरण के आसपास मानवकृत माउस, एनएचपी, मानव इन विट्रो कार्यात्मक और पीके/पीडी अध्ययन को जोड़ सकता है। इसका उद्देश्य अगले निर्णय के लिए न्यूनतम पर्याप्त साक्ष्य पैकेज तैयार करना है। हमारा ध्यान इस बात से परे है कि किस पशु मॉडल का चयन किया जाए और उस विशिष्ट प्रश्न तक, जिसका प्रत्येक मॉडल को उम्मीदवार के विकास के लिए उत्तर देना होगा।

संदर्भ

[1] चेन जे, लियाओ एस, जिओ जेड, एट अल। प्रतिरक्षाविहीन चूहों और मानवीकृत प्रतिरक्षा प्रणाली माउस मॉडल का विकास और सुधार। फ्रंट इम्यूनोल. 2022;13:1007579. स्रोत

[2] आईसीएच। S6(R1): जैव प्रौद्योगिकी-व्युत्पन्न फार्मास्यूटिकल्स का प्रीक्लिनिकल सुरक्षा मूल्यांकन। 2011. स्रोत

[3] राजगोपाल डी, आयोंग केएस, मेट आर, वेसिलियर एस। विवो में मानवकृत माउस मॉडल में साइटोकिन रिलीज की भविष्यवाणी के लिए एक संदर्भ एंटीबॉडी पैनल का मूल्यांकन। फ्रंट इम्यूनोल. 2026;17:1736130। स्रोत

लेखक: HKeyBio विपणन विभाग | वैज्ञानिक समीक्षा: जिंग यान | संपादक: वांग शुयान

HKeyBio के बारे में

HKeyBio, ऑटोइम्यून रोग मॉडल विशेषज्ञ, एक प्रीक्लिनिकल अनुबंध अनुसंधान संगठन (सीआरओ) है जो ऑटोइम्यून और एलर्जी रोगों पर केंद्रित है, जो विवो प्रभावकारिता सेवाओं में शुरू से अंत तक प्रदान करता है। इसकी मुख्य तकनीकी टीम के पास ऑटोइम्यून दवा विकास प्रक्रिया में 20 वर्षों से अधिक का अनुभव है। कंपनी आईएसओ 9001 प्रमाणित है और सूज़ौ और गुआंग्शी में एनएचपी अनुसंधान साइटों के साथ मिलकर सूज़ौ औद्योगिक पार्क में आणविक, सेलुलर, पैथोलॉजी, छोटे-जानवर और विश्लेषणात्मक परीक्षण सुविधाएं संचालित करती है। इसमें लगभग 80 कर्मचारी हैं, जिनमें प्रोजेक्ट लीडर के पास मास्टर या डॉक्टरेट की डिग्री है। टीम ने ऑटोइम्यून बीमारियों में 500 से अधिक जांच संबंधी नई दवा (आईएनडी) अनुप्रयोगों का समर्थन करने का अनुभव अर्जित किया है और दवा विकास और नियामक प्रस्तुतीकरण में जटिल चुनौतियों का समाधान करने में मदद की है।

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