تعليق صناعة HKeyBio

الفئران المتوافقة مع البشر أو نماذج NHP: كيف يجب أن تختار؟

HKeyBio سؤال وجواب 51 | اختيار النماذج حول الأدلة المطلوبة

نُشر في الأصل باللغة الصينية في 8 سبتمبر 2026. يعكس هذا التعليق المعلومات المتاحة حتى 8 سبتمبر 2026.

س1. إذا لم يربط المرشح هدف الفأر، فهل يجب أن نختار الفئران المتوافقة مع البشر أو NHPs؟

أ1. اختر وفقًا للأدلة المفقودة من القرار الحالي، بدلاً من التسلسل الهرمي للنماذج.

تتناول الفئران المتوافقة مع البشر في المقام الأول آليات الفعالية وعدم تجانس المريض في سياق الأهداف البشرية أو الخلايا المناعية البشرية. تتناول نماذج الرئيسيات غير البشرية (NHP) في المقام الأول التعرض النظامي، وتوزيع الأنسجة، والديناميكا الدوائية النظامية (PD)، والسلامة في الأنواع ذات الصلة دوائيًا. ومن الممكن أن يكمل كل منهما الآخر، لكنهما غير قابلين للتبديل في العديد من الأوضاع الحاسمة.

س2. هل يستطيع المرشح إشراك الهدف البشري وتغيير دائرة مناعية بشرية محددة؟

أ2. إعطاء الأولوية لنموذج فأر أنسنة مطابق للآلية، مثل نموذج الخلايا الجذعية المكونة للدم (HSC)، أو نموذج خلية أحادية النواة للدم المحيطي (PBMC)، أو نموذج يتضمن أنسجة بشرية أو هدفًا بشريًا. والمفتاح ليس مجرد وجود الخلايا البشرية: فالخلايا المستهدفة، وموقع الأنسجة، ومصدر المتبرع، وطريقة تحفيز المرض يجب أن تدعم الآلية التي يتم قياسها. الاختلافات بين النماذج المتوافقة مع البشر مهمة أيضًا.

يمكن إنشاء نماذج Hu-PBMC بسرعة نسبية وتدعم في الغالب الاستجابات المناعية الطرفية الناضجة، وخاصة استجابات الخلايا التائية. ومع ذلك، فإن مرض الكسب غير المشروع مقابل المضيف (xeno-GVHD) يمكن أن يحد من النافذة التجريبية، مما يجعل هذه النماذج غير مناسبة لبعض دراسات الفعالية أو السلامة على المدى الطويل.

يمكن لنماذج Hu-HSC توليد الخلايا التائية والخلايا البائية وبعض الخلايا النخاعية. ومع ذلك، فإن إعادة تكوين النخاع النخاعي البشري، ودعم السيتوكين، والنضج المناعي، وتقييد مستضد الكريات البيض البشرية (HLA) يعتمد على سلالة المضيف وطريقة الأنسنة. تشتمل نماذج Hu-BLT (نخاع العظم والكبد والغدة الصعترية) على أنسجة الكبد والغدة الصعترية مع الخلايا الجذعية السرطانية، مما يوفر بيئة تنموية للخلايا التائية مع تقييد HLA البشري. بنائها أكثر تعقيدا، مع قيود إضافية تنطوي على مصادر الأنسجة، وإمكانية تكرار نتائج، والجداول الزمنية للدراسة.

 الشكل 1. بناء نماذج الماوس Hu-PBMC/PBL، وHu-HSC، وHu-BLT. PBMC، خلية الدم وحيدة النواة المحيطية؛ يعنيPBL الخلايا الليمفاوية في الدم المحيطية. مستنسخة من تشن وآخرون. [1]، الشكل 2، تحت CC BY. © 2022 تشن وآخرون.

س3. هل يمكن للأنواع ذات الصلة إنشاء علاقة التعرض والاستجابة التي تحدد اختيار الجرعة، وPK/PD، وعلم السموم الجهازي؟

أ3. تقييم أهمية الأنواع NHP من خلال النشاط الملزم والوظيفي، وملامح التعبير، والتفاعل المتبادل، والحركية الدوائية (PK)، ومخاطر المناعة. عند الحاجة، قم بتضمين شغل المستقبلات، وتوزيع الأنسجة، وتأثيرات الأجسام المضادة للأدوية (ADAs) أو المناعة على التفسير. يكون استخدام NHP مبررًا علميًا عندما يكون للأنواع هدف كافٍ وأهمية دوائية وظيفية للمرشح ويتطلب سؤال الدراسة فسيولوجيا جهازية سليمة.

س 4. هل يمكن للفئران المتوافقة مع البشر أو نماذج NHP إثبات السلامة السريرية بشكل مباشر؟

A4. ولا يستطيع أي منهما الإجابة على هذا السؤال بشكل مستقل.

يجب أن تدمج أدلة السلامة دراسات الأنسجة البشرية أو الخلايا في المختبر، وأهمية الأنواع، ونماذج الجسم الحي، والتعرض، والمعرفة الحالية بالآلية أو الفئة العلاجية. وهذا إطار علمي للجمع بين الأدلة؛ وهذا لا يعني أن كل برنامج يجب أن يتبع نفس حزمة دراسة الحيوانات. بالنسبة للمستحضرات الصيدلانية المشتقة من التكنولوجيا الحيوية، ينبغي النظر في اختيار الأنواع التنظيمية والحزمة غير السريرية في ضوء ICH S6(R1)، وسمات المرشح، ومرحلة التطوير. [2]

الجدول 1. الفئران أنسنة وNHPs: نقاط القوة التكميلية وحدود الأدلة.

س5. متى لا يمكن للفئران المتوافقة مع البشر وNHPs أن تحل محل بعضها البعض؟

أ5. توضح خمس حالات لماذا يجب أن يتبع اختيار النموذج السؤال والآلية.

1. يربط المرشح الهدف البشري ولكن ليس نظير NHP

إذا كان المرشح يربط الهدف البشري ولكن ليس نظيره NHP، فلا يمكن لـ NHPs بشكل عام تقييم الفعالية أو تغييرات PD أو السمية بوساطة هذا الهدف. وبالتالي فإن نتيجة NHP السلبية لا تثبت غياب النشاط الدوائي أو المخاطر المستهدفة لدى البشر. قد تأتي الأدلة الأكثر ملاءمة من الأنظمة البشرية في المختبر، أو الفئران المتوافقة مع البشر أو الفئران المستهدفة للإنسان، والجزيئات البديلة أو النماذج البديلة المدعومة بالجسر الدوائي المناسب.

الهدف الرئيسي هو دمج الأدلة التي توضح ما إذا كان المرشح لديه نشاطه الدوائي المقصود والمخاطر المحتملة في سياق الهدف البشري.

2. يرتبط المرشح بهدف NHP، لكن النشاط الوظيفي يختلف بشكل كبير

إن الالتزام بهدف NHP لا يثبت في حد ذاته أن NHPs هي أنواع ذات صلة دوائيًا. حتى عندما يكون التقارب الملزم مشابهًا للأهداف البشرية وأهداف NHP، فإن الاختلافات الكبيرة في النشاط الوظيفي الخلوي، أو العلاقة بين شغل المستقبلات والتأثير، أو استجابات PD النهائية يمكن أن تغير تفسير الجرعة في الجسم الحي، والفعالية، وهامش الأمان.

ولذلك فإن الربط هو الخطوة الأولى في تقييم أهمية الأنواع. ومن الضروري أيضًا تحديد ما إذا كان هذا الارتباط ينتج صيدلة وظيفية قابلة للمقارنة بدرجة كافية مع تلك الموجودة في البشر. عندما لا تزال الأهمية الوظيفية غير مؤكدة، يمكن لتقييم التجسير الوظيفي المركز أن يوضح ما إذا كانت دراسة NHP الأكبر هي الخطوة التالية الأكثر إفادة. [2]

3. يفتقر الفأر المتوافق مع البشر إلى الخلايا المناعية الرئيسية أو مكونات الأنسجة

إن إضفاء الطابع الإنساني على الإنسان لا يعني إعادة بناء نظام المناعة البشري بأكمله. إذا كان المرشح يعتمد على الخلايا النخاعية البشرية، أو الخلايا المناعية المقيمة في الأنسجة، أو بيئة دقيقة للأنسجة المرتبطة بمرض معين، فيجب على النموذج المختار إعادة إنتاج هذه المكونات بشكل مناسب. لا يبرر ارتفاع معدل تطعيم الخلايا المناعية البشرية وحده تفسير النمط الظاهري الملحوظ كدليل على الآلية السريرية.

قم أولاً بتحديد ما إذا كانت الخلايا والأنسجة ومسارات الإشارة التي تحدد عمل الدواء موجودة وتعمل في النموذج. هذا هو الأساس لتفسير ميكانيكي أكثر موثوقية لتغييرات PD الخاصة به.

4. ينطوي الخطر على تنشيط مناعي خاص بالإنسان

حتى أنواع NHP ذات الصلة دوائيًا قد لا تحدد كل المخاطر المناعية الخاصة بالإنسان. الاختلافات بين البشر وNHPs في التعبير المستهدف داخل مجموعات فرعية من الخلايا المناعية الرئيسية، أو توزيع المستقبلات، أو عتبات التنشيط يمكن أن تحد من قدرة الاستجابة الدوائية NHP للتحذير من تنشيط المناعة البشرية أو إطلاق السيتوكينات.

تتطلب مثل هذه البرامج عادةً أدلة بشرية متكاملة في المختبر، بما في ذلك الاختبارات الوظيفية للدم الكامل أو PBMC، وفحوصات إطلاق السيتوكينات، وشغل المستقبلات والدراسات الوظيفية. يمكن لنماذج الماوس المتوافقة مع البشر أن توفر أدلة تكميلية في الجسم الحي عند الحاجة. تتناول هذه الأساليب مستويات مختلفة من السؤال؛ لا يوجد نموذج واحد يمكنه إثبات سلامة الإنسان بشكل مستقل.

5. يتطلب البرنامج هامش أمان نظامي طويل المدى

بالنسبة للتعرض طويل الأمد، والجرعات المتكررة، ومخاطر السلامة النظامية عبر أجهزة متعددة، تواجه الفئران المتوافقة مع البشر عمومًا صعوبة في استبدال الدراسات النظامية في الأنواع ذات الصلة دوائيًا. فسيولوجيا المضيف، ونضج الجهاز المناعي، والبيئة الدقيقة للأنسجة، ونافذة GVHD المحدودة في بعض النماذج تحد من قدرتها على العمل كأساس وحيد لتقييم السلامة النظامية على المدى الطويل.

على العكس من ذلك، لا يمكن لـ NHPs أن تحل محل الدراسات الآلية التي تركز على الاختلافات بين المانحين البشريين، أو خلفيات HLA البشرية، أو الأهداف الخاصة بالإنسان. غالبًا ما تتطلب السلامة الجهازية طويلة المدى والآليات الخاصة بالإنسان أدلة من نماذج مختلفة، مدمجة في التقييم قبل السريري الشامل.

 الشكل 2. حركية إعادة تكوين الخلايا المناعية الخاصة بالمانحين في الفئران مجموعة موردي المواد النووية CD34 + HSC المصقولة. تُظهر اللوحات A–G خلايا CD45+ البشرية، والخلايا B، وخلايا T الإجمالية، وخلايا CD4+ وCD8+ T، وخلايا NK، وخلايا CD56+CD3+ التي تحمل اسم 'NK-T' في الدراسة الأصلية. مستنسخة من راجاجوبال وآخرون. [3]، الشكل 1، تحت CC BY. © 2026 راجاجوبال، إيونج، ماتي وفيسيلييه.

س6. إذا لم يربط المرشح هدف الفأر، فكيف يمكننا الاختيار بين الفئران المتوافقة مع البشر وNHPs بثقة؟

أ6. الخطوة أ: قم ببناء خريطة ذات صلة بالأنواع

تقييم التسلسل، والارتباط، والوظيفة الخلوية، وتعبير الأنسجة، والتعرض المتوقع لدى البشر، والفئران، وقرود المكاك الريسوسي، حسب الاقتضاء. إن التماثل المتسلسل أو نتيجة رنين البلازمون السطحي أحادي النقطة (SPR) وحدها لا تحدد الأنواع ذات الصلة.

ب. ثم حدد الحد الأدنى من حزمة الأدلة الكافية

تتناول الفئران المتوافقة مع البشر الآليات البشرية وفرضيات الفعالية؛ تتناول NHPs المسائل النظامية المتعلقة بالأنواع ذات الصلة؛ تضيف الأنظمة البشرية في المختبر أدلة سببية على مستوى الأنسجة أو الخلية. يجب أن يكون لكل نموذج سؤال أساسي واضح ونقطة نهاية أولية وتفسير لنتيجة سلبية أو غير ناجحة. جميع الأساليب الثلاثة ليست مطلوبة بالضرورة. والسؤال العملي هو: ما هي الأدلة القليلة الحاسمة التي لا تزال مفقودة لاتخاذ القرار التالي بالذهاب أو عدم الذهاب؟

ج. تحديد حدود الأدلة لكل نموذج قبل الدراسة

على سبيل المثال: 'تدعم هذه الدراسة تغييرات PD فقط في سياق إعادة تكوين PBMC البشري' أو 'لا تدعم هذه الدراسة الاستدلال حول سلامة الإنسان على المدى الطويل.' إن تحديد ما يمكن للنموذج وما لا يمكنه الإجابة عليه قبل بدء الدراسة هو أكثر أهمية من الاعتماد على تفسيرات النتائج الإيجابية أو السلبية بعد انتهائها.

يجمع اختيار النموذج سلسلة أدلة متماسكة عبر خمسة مستويات: الهدف، والخلايا، والأنسجة، والتعرض، والمخاطر. يمكن لـ HKeyBio، المتخصص في نماذج أمراض المناعة الذاتية، أن يجمع بين دراسات الفأر المتوافق مع البشر، وNHP، والإنسان في المختبر، ودراسات PK/PD حول مدى ملاءمة الأنواع المرشحة، وآلية المرض، ومرحلة التطور. الهدف هو تصميم الحد الأدنى من الأدلة الكافية لاتخاذ القرار التالي. يمتد تركيزنا إلى ما هو أبعد من النموذج الحيواني الذي يجب تحديده للسؤال المحدد الذي يجب أن يجيب عليه كل نموذج لتطوير المرشح.

مراجع

[1] تشين جيه، لياو إس، شياو زي، وآخرون. تطوير وتحسين الفئران التي تعاني من عوز المناعة ونماذج فأرة الجهاز المناعي المتوافقة مع البشر. الجبهة المناعية. 2022;13:1007579. مصدر

[2] التراث الثقافي غير المادي. S6(R1): تقييم السلامة قبل السريرية للمستحضرات الصيدلانية المشتقة من التكنولوجيا الحيوية. 2011. مصدر

[3] Rajagopal D, Ieong KS, Mate R, Vessillier S. تقييم لوحة الأجسام المضادة المرجعية للتنبؤ بإطلاق السيتوكينات في نماذج الفئران المتوافقة مع البشر في الجسم الحي. الجبهة المناعية. 2026;17:1736130. مصدر

المؤلف: قسم التسويق HKeyBio | مراجعة علمية : جينغ يان | المحرر: وانغ شويان

حول هوكي بيو

HKeyBio، المتخصص في نموذج أمراض المناعة الذاتية، هو منظمة أبحاث تعاقدية قبل السريرية (CRO) تركز على أمراض المناعة الذاتية والحساسية، وتوفر خدمات فعالية شاملة في الجسم الحي. يتمتع فريقها الفني الأساسي بخبرة تزيد عن 20 عامًا في عملية تطوير أدوية المناعة الذاتية. حصلت الشركة على شهادة ISO 9001 وتقوم بتشغيل مرافق الاختبارات الجزيئية والخلوية وعلم الأمراض والحيوانات الصغيرة والتحليلية في منطقة سوتشو الصناعية، إلى جانب مواقع أبحاث NHP في سوتشو وقوانغشي. ويعمل بها ما يقرب من 80 موظفًا، مع قادة مشاريع حاصلين على درجة الماجستير أو الدكتوراه. اكتسب الفريق خبرة في دعم أكثر من 500 تطبيق تجريبي للأدوية الجديدة (IND) في أمراض المناعة الذاتية ويساعد في مواجهة التحديات المعقدة عبر تطوير الأدوية والتقديم التنظيمي.

·  50+ نموذج NHP لأمراض المناعة الذاتية والحساسية

·  أكثر من 500 نموذج حيواني لأمراض المناعة الذاتية والحساسية

·  خبرة في دعم أكثر من 500 تطبيق IND في أمراض المناعة الذاتية