Komentarz branżowy HKeyBio

Humanizowane myszy lub modele NHP: jaki wybrać?

Pytania i odpowiedzi dotyczące HKeyBio 51 | Wybór modeli na podstawie potrzebnych dowodów

Pierwotnie opublikowano w języku chińskim 8 września 2026 r. Ten komentarz odzwierciedla informacje dostępne na dzień 8 września 2026 r.

Pytanie 1. Jeśli kandydat nie wiąże celu mysiego, czy powinniśmy wybrać myszy humanizowane czy NHP?

A1. Wybierz zgodnie z brakującymi dowodami w aktualnej decyzji, a nie według hierarchii modeli.

Humanizowane myszy zajmują się przede wszystkim mechanizmami skuteczności i heterogenicznością pacjentów w kontekście ludzkich celów lub ludzkich komórek odpornościowych. Modele naczelnych innych niż ludzie (NHP) uwzględniają przede wszystkim narażenie ogólnoustrojowe, dystrybucję w tkankach, farmakodynamikę ogólnoustrojową (PD) i bezpieczeństwo u gatunków istotnych farmakologicznie. Mogą się one uzupełniać, ale nie można ich stosować wymiennie w kilku krytycznych sytuacjach.

Pytanie 2. Czy kandydat może zaatakować ludzki cel i zmienić konkretny ludzki obwód odpornościowy?

A2. Należy nadać priorytet humanizowanemu modelowi myszy dopasowanemu do mechanizmu, takim jak model hematopoetycznych komórek macierzystych (HSC), model jednojądrzastych komórek krwi obwodowej (PBMC) lub model zawierający ludzką tkankę lub ludzki cel. Kluczem nie jest po prostu obecność ludzkich komórek: komórki docelowe, miejsce w tkance, źródło dawcy i metoda wywołania choroby muszą wspierać mierzony mechanizm. Istotne są także różnice pomiędzy humanizowanymi modelami.

Modele Hu-PBMC można ustalić stosunkowo szybko i wspierają one głównie dojrzałe obwodowe odpowiedzi immunologiczne, zwłaszcza odpowiedzi komórek T. Jednakże ksenogeniczna choroba przeszczep przeciw gospodarzowi (xeno-GVHD) może ograniczyć okno eksperymentalne, czyniąc te modele nieodpowiednimi do niektórych długoterminowych badań skuteczności lub bezpieczeństwa.

Modele Hu-HSC mogą generować komórki T, komórki B i niektóre komórki mieloidalne. Rekonstytucja ludzkiego szpiku, wsparcie cytokin, dojrzewanie odporności i ograniczenie ludzkiego antygenu leukocytowego (HLA) zależą jednak od szczepu gospodarza i metody humanizacji. Modele Hu-BLT (szpik kostny – wątroba – grasica) obejmują ludzką wątrobę i tkankę grasicy wraz z HSC, zapewniając środowisko rozwojowe komórek T z ograniczeniem ludzkiego HLA. Ich konstrukcja jest bardziej złożona i wiąże się z dodatkowymi ograniczeniami związanymi z pozyskiwaniem tkanek, odtwarzalnością i harmonogramem badań.

 Rysunek 1. Konstrukcja modeli myszy Hu-PBMC/PBL, Hu-HSC i Hu-BLT. PBMC, komórka jednojądrzasta krwi obwodowej; PBL, limfocyt krwi obwodowej. Reprodukcja z Chen i in. [1], Rysunek 2, na podstawie licencji CC BY. © 2022 Chen i in.

Pytanie 3. Czy dla danego gatunku można ustalić zależność narażenie-reakcja, która wpływa na wybór dawki, PK/PD i toksykologię ogólnoustrojową?

A3. Ocenić znaczenie gatunków NHP poprzez wiązanie, aktywność funkcjonalną, profile ekspresji, reaktywność krzyżową, farmakokinetykę (PK) i ryzyko immunogenności. W razie potrzeby uwzględnij zajęcie receptorów, rozmieszczenie w tkankach oraz wpływ przeciwciał przeciwlekowych (ADA) lub immunogenności na interpretację. Stosowanie NHP jest naukowo uzasadnione, jeśli gatunek ma wystarczające docelowe i funkcjonalne znaczenie farmakologiczne dla kandydata, a przedmiot badania wymaga nienaruszonej fizjologii ogólnoustrojowej.

Pytanie 4. Czy humanizowane myszy lub modele NHP mogą bezpośrednio ustalić bezpieczeństwo kliniczne?

A4. Żaden z nich nie jest w stanie samodzielnie odpowiedzieć na to pytanie.

Dowody bezpieczeństwa powinny obejmować badania in vitro na ludzkich tkankach lub komórkach, znaczenie gatunkowe, modele in vivo, narażenie i istniejącą wiedzę na temat mechanizmu lub klasy terapeutycznej. Są to naukowe ramy łączenia dowodów; nie oznacza to, że każdy program musi opierać się na tym samym pakiecie badań na zwierzętach. W przypadku produktów farmaceutycznych pochodzenia biotechnologicznego należy rozważyć regulacyjny wybór gatunków i pakiet do badań nieklinicznych w świetle ICH S6(R1), cech kandydata i etapu rozwoju. [2]

Tabela 1. Humanizowane myszy i NHP: uzupełniające się mocne strony i granice dowodów.

Pytanie 5. Kiedy humanizowane myszy i NHP nie mogą się wzajemnie zastąpić?

A5. Pięć sytuacji ilustruje, dlaczego wybór modelu musi być zgodny z pytaniem i mechanizmem.

1. Kandydat wiąże cel ludzki, ale nie odpowiednik NHP

Jeśli kandydat wiąże się z ludzkim celem, ale nie ze swoim odpowiednikiem NHP, NHP na ogół nie są w stanie wiarygodnie ocenić skuteczności, zmian PD ani toksyczności, w których pośredniczy ten cel. Ujemny wynik NHP nie oznacza zatem braku działania farmakologicznego ani ryzyka osiągnięcia celu u ludzi. Bardziej odpowiednie dowody mogą pochodzić z systemów in vitro na ludziach, myszy humanizowanych o dopasowanym mechanizmie lub myszy docelowych dla człowieka oraz cząsteczek zastępczych lub modeli alternatywnych wspartych odpowiednim mostkiem farmakologicznym.

Głównym celem jest połączenie dowodów wskazujących, czy kandydat wykazuje zamierzoną aktywność farmakologiczną i potencjalne ryzyko w kontekście docelowym dla człowieka.

2. Kandydat wiąże się z celem NHP, ale aktywność funkcjonalna znacznie się różni

Powiązanie z celem NHP samo w sobie nie oznacza, że ​​NHP są gatunkami istotnymi farmakologicznie. Nawet jeśli powinowactwo wiązania jest podobne dla celów ludzkich i NHP, istotne różnice w aktywności funkcjonalnej komórki, związek między zajęciem receptorów a efektem lub dalsze odpowiedzi na PD mogą zmienić interpretację dawki, skuteczności i marginesu bezpieczeństwa in vivo.

Wiązanie jest zatem pierwszym krokiem w ocenie znaczenia gatunku. Konieczne jest również ustalenie, czy to wiązanie zapewnia farmakologię funkcjonalną wystarczająco porównywalną z farmakologią u ludzi. Jeżeli znaczenie funkcjonalne jest nadal niepewne, ukierunkowana ocena pomostów funkcjonalnych może wyjaśnić, czy większe badanie NHP jest kolejnym krokiem dostarczającym najwięcej informacji. [2]

3. Humanizowanej myszy brakuje kluczowych komórek odpornościowych i składników tkanek

Humanizacja nie oznacza, że ​​cały układ odpornościowy człowieka został zrekonstruowany. Jeśli kandydat zależy od ludzkich komórek szpikowych, komórek odpornościowych rezydujących w tkankach lub określonego mikrośrodowiska tkankowego związanego z chorobą, wybrany model musi odpowiednio odtwarzać te składniki. Sam wysoki ogólny stopień wszczepienia ludzkich komórek odpornościowych nie uzasadnia interpretacji obserwowanego fenotypu jako dowodu mechanizmu klinicznego.

Najpierw należy ustalić, czy komórki, tkanki i szlaki sygnałowe determinujące działanie leku są obecne i funkcjonalne w modelu. Stanowi to podstawę do bardziej wiarygodnej interpretacji mechanistycznej jego zmian WNZ.

4. Ryzyko wiąże się ze specyficzną dla człowieka aktywacją immunologiczną

Nawet farmakologicznie istotny gatunek NHP może nie zidentyfikować każdego ryzyka immunologicznego specyficznego dla człowieka. Różnice między ludźmi i NHP w docelowej ekspresji w kluczowych podzbiorach komórek odpornościowych, rozmieszczeniu receptorów lub progach aktywacji mogą ograniczać zdolność odpowiedzi farmakologicznej NHP do ostrzegania o aktywacji układu odpornościowego człowieka lub uwalnianiu cytokin.

Takie programy zazwyczaj wymagają zintegrowanych dowodów in vitro na ludziach, w tym testów funkcjonalnych pełnej krwi lub PBMC, testów uwalniania cytokin oraz badań obłożenia receptorów i badań funkcjonalnych. W razie potrzeby odpowiednie humanizowane modele myszy mogą dostarczyć dodatkowych dowodów in vivo. Podejścia te dotyczą różnych poziomów problemu; żaden pojedynczy model nie jest w stanie samodzielnie ustalić bezpieczeństwa ludzi.

5. Program wymaga długoterminowego systemowego marginesu bezpieczeństwa

W przypadku długotrwałego narażenia, powtarzanego dawkowania i ogólnoustrojowego ryzyka bezpieczeństwa obejmującego wiele narządów, humanizowane myszy na ogół mają trudności z zastąpieniem badań ogólnoustrojowych na gatunkach istotnych farmakologicznie. Fizjologia gospodarza, dojrzałość układu odpornościowego, mikrośrodowisko tkanki i okno ograniczone GVHD w niektórych modelach ograniczają ich zdolność do pełnienia roli jedynej podstawy długoterminowej oceny bezpieczeństwa ogólnoustrojowego.

Z drugiej strony, NHP nie mogą zastąpić badań mechanistycznych skupiających się na różnicach dawców ludzkich, ludzkim pochodzeniu HLA lub celach specyficznych dla ludzi. Długoterminowe bezpieczeństwo systemowe i mechanizmy specyficzne dla człowieka często wymagają dowodów z różnych modeli, uwzględnionych w ogólnej ocenie przedklinicznej.

 Rycina 2. Kinetyka odtwarzania komórek układu odpornościowego swoistego dla dawcy u myszy NSG CD34+ z wszczepionym HSC. Panele A–G przedstawiają ludzkie komórki CD45+, komórki B, komórki T ogółem, komórki T CD4+ i CD8+, komórki NK i komórki CD56+CD3+ oznaczone w oryginalnym badaniu „NK-T”. Reprodukcja z Rajagopal et al. [3], rysunek 1, na podstawie licencji CC BY. © 2026 Rajagopal, Ieong, Mate i Vessillier.

Pytanie 6. Jeśli kandydat nie wiąże celu mysiego, jak możemy z pewnością wybierać pomiędzy humanizowanymi myszami a NHP?

A6. Krok A: Zbuduj mapę istotności gatunków

Ocenić sekwencję, wiązanie, funkcję komórkową, ekspresję w tkankach i oczekiwane narażenie u ludzi, myszy oraz makaków cynomolgus i rezusów, stosownie do przypadku. Sama homologia sekwencji lub wynik jednopunktowego powierzchniowego rezonansu plazmonowego (SPR) nie definiują odpowiedniego gatunku.

B. Następnie wybierz minimalny wystarczający pakiet dowodów

Humanizowane myszy zajmują się ludzkimi mechanizmami i hipotezami dotyczącymi skuteczności; Krajowe HP zajmują się kwestiami systemowymi dotyczącymi odpowiedniego gatunku; ludzkie systemy in vitro dostarczają dowodów przyczynowych na poziomie tkanki lub komórki. Każdy model powinien mieć jasne pytanie podstawowe, główny punkt końcowy i interpretację wyniku negatywnego lub z innego powodu nieskutecznego. Wszystkie trzy podejścia nie są koniecznie wymagane. Praktyczne pytanie brzmi: jakich kilku kluczowych dowodów nadal brakuje do podjęcia kolejnej decyzji typu „Go/Nie”?

C. Przed badaniem zdefiniuj granice dowodów każdego modelu

Na przykład: „To badanie potwierdza zmiany PD jedynie w kontekście odtwarzania ludzkich PBMC” lub „To badanie nie pozwala na wyciąganie wniosków na temat długoterminowego bezpieczeństwa człowieka”. Zdefiniowanie, na co model może odpowiedzieć, a na co nie może odpowiedzieć przed rozpoczęciem badania, jest ważniejsze niż poleganie na wyjaśnieniach pozytywnych lub negatywnych wyników po jego zakończeniu.

Wybór modelu łączy spójny łańcuch dowodów na pięciu poziomach: cel, komórki, tkanka, narażenie i ryzyko. HKeyBio, specjalista ds. modeli chorób autoimmunologicznych, może łączyć badania na humanizowanych myszach, NHP, badania funkcjonalne in vitro na ludziach i badania PK/PD w kontekście znaczenia gatunkowego kandydata, mechanizmu choroby i etapu rozwoju. Celem jest zaprojektowanie minimalnego pakietu dowodów wystarczających do podjęcia kolejnej decyzji. Skupiamy się nie tylko na wyborze modelu zwierzęcego, ale także na konkretnym pytaniu, na które każdy model musi odpowiedzieć w celu opracowania kandydata.

Referencje

[1] Chen J., Liao S., Xiao Z. i in. Opracowanie i udoskonalenie myszy z niedoborem odporności i humanizowanych modeli myszy z układem odpornościowym. Przedni immunol. 2022;13:1007579. Źródło

[2] ICH. S6(R1): Przedkliniczna ocena bezpieczeństwa produktów farmaceutycznych pochodzenia biotechnologicznego. 2011. Źródło

[3] Rajagopal D, Ieong KS, Mate R, Vessillier S. Ocena panelu przeciwciał referencyjnych do przewidywania uwalniania cytokin w humanizowanych modelach myszy in vivo. Przedni immunol. 2026;17:1736130. Źródło

Autor: Dział Marketingu HKeyBio | Recenzja naukowa: Jing Yan | Redaktor: Wang Shuyan

O HKeyBio

HKeyBio, specjalista ds. modeli chorób autoimmunologicznych, to organizacja zajmująca się przedklinicznymi badaniami kontraktowymi (CRO), skupiająca się na chorobach autoimmunologicznych i alergicznych, świadcząca kompleksowe usługi w zakresie skuteczności leczenia in vivo. Główny zespół techniczny firmy ma ponad 20-letnie doświadczenie w procesie opracowywania leków autoimmunologicznych. Firma posiada certyfikat ISO 9001 i prowadzi obiekty do badań molekularnych, komórkowych, patologicznych, małych zwierząt i analityczne w Suzhou Industrial Park, wraz z ośrodkami badawczymi NHP w Suzhou i Guangxi. Zatrudnia blisko 80 pracowników, a liderzy projektów posiadają tytuł magistra lub doktora. Zespół zgromadził doświadczenie, wspierając ponad 500 zastosowań nowych leków w badaniach klinicznych (IND) w chorobach autoimmunologicznych, a także pomaga stawić czoła złożonym wyzwaniom związanym z opracowywaniem leków i składaniem wniosków regulacyjnych.

·  Ponad 50 modeli NHP chorób autoimmunologicznych i alergicznych

·  Ponad 500 modeli zwierzęcych chorób autoimmunologicznych i alergicznych

·  Doświadczenie we wspieraniu ponad 500 zastosowań IND w chorobach autoimmunologicznych