Індустріальний коментар HKeyBio

Гуманізовані миші або моделі NHP: як вибрати?

Запитання та відповіді HKeyBio 51 | Вибір моделей на основі необхідних доказів

Спочатку опубліковано китайською мовою 8 вересня 2026 р. Цей коментар відображає інформацію, доступну станом на 8 вересня 2026 р.

Q1. Якщо кандидат не зв’язує ціль миші, ми повинні вибрати гуманізованих мишей чи NHP?

A1. Вибирайте відповідно до доказів, яких немає в поточному рішенні, а не за ієрархією моделей.

Гуманізовані миші в першу чергу звертаються до механізмів ефективності та гетерогенності пацієнтів у контексті людських мішеней або імунних клітин людини. Моделі нелюдських приматів (NHP) передусім стосуються системного впливу, розподілу в тканинах, системної фармакодинаміки (PD) і безпеки у фармакологічно значущих видів. Вони можуть доповнювати один одного, але вони не є взаємозамінними в кількох критичних налаштуваннях.

Q2. Чи може кандидат вразити людину та змінити певну імунну схему людини?

A2. Надайте пріоритет гуманізованій моделі миші, яка відповідає механізму, наприклад моделі гемопоетичних стовбурових клітин (HSC), моделі мононуклеарних клітин периферичної крові (PBMC) або моделі, що включає людську тканину чи людську мішень. Ключовим є не просто наявність людських клітин: клітини-мішені, ділянка тканини, джерело донора та метод індукції захворювання повинні підтримувати механізм, що вимірюється. Відмінності між гуманізованими моделями також мають значення.

Моделі Hu-PBMC можуть бути створені відносно швидко та переважно підтримують зрілі периферичні імунні відповіді, зокрема Т-клітинні відповіді. Однак ксеногенна хвороба «трансплантат проти господаря» (xeno-GVHD) може обмежити експериментальне вікно, роблячи ці моделі непридатними для деяких довгострокових досліджень ефективності чи безпеки.

Моделі Hu-HSC можуть генерувати Т-клітини, В-клітини та деякі мієлоїдні клітини. Відновлення мієлоїду людини, підтримка цитокінів, дозрівання імунітету та обмеження людського лейкоцитарного антигену (HLA) все ж залежать від штаму хазяїна та методу гуманізації. Моделі Hu-BLT (кістковий мозок–печінка–тимус) включають тканину печінки та тимуса людини разом із HSC, забезпечуючи середовище розвитку Т-клітин із обмеженням людського HLA. Їх конструкція є більш складною, з додатковими обмеженнями, пов’язаними з пошуком тканин, відтворюваністю та часовими рамками дослідження.

 Рисунок 1. Конструкція мишачих моделей Hu-PBMC/PBL, Hu-HSC і Hu-BLT. PBMC, мононуклеарні клітини периферичної крові; PBL, лімфоцити периферичної крові. Відтворено з Chen et al. [1], рис. 2, під CC BY. © 2022 Чен та ін.

Q3. Чи може відповідний вид встановити взаємозв’язок експозиція–реакція, який інформує про вибір дози, ФК/ФД та системну токсикологію?

A3. Оцініть релевантність видів NHP через зв’язування, функціональну активність, профілі експресії, перехресну реактивність, фармакокінетику (PK) та ризик імуногенності. Якщо необхідно, включіть зайнятість рецепторів, розподіл тканин і вплив антитіл проти ліків (ADA) або імуногенність на інтерпретацію. Використання NHP є науково обґрунтованим, якщо вид має достатню цільову та функціональну фармакологічну значущість для кандидата, а питання дослідження вимагає незмінної системної фізіології.

Q4. Чи можуть гуманізовані миші або моделі NHP безпосередньо встановити клінічну безпеку?

A4. Ніхто не може самостійно відповісти на це питання.

Докази безпеки повинні включати дослідження людських тканин або клітин in vitro, релевантність видів, моделі in vivo, експозицію та наявні знання про механізм або терапевтичний клас. Це наукова основа для об’єднання доказів; це не означає, що кожна програма повинна відповідати одному пакету досліджень на тваринах. Для фармацевтичних препаратів, отриманих за допомогою біотехнологій, регуляторний відбір видів і доклінічний пакет слід розглядати в світлі ICH S6(R1), атрибутів кандидата та стадії розробки. [2]

Таблиця 1. Гуманізовані миші та NHP: додаткові переваги та межі доказів.

Q5. Коли гуманізовані миші та NHP не можуть замінити один одного?

A5. П'ять ситуацій ілюструють, чому вибір моделі повинен відповідати питанню та механізму.

1. Кандидат зв’язує людську ціль, але не відповідник NHP

Якщо кандидат зв’язує людську мішень, але не її аналог NHP, NHP зазвичай не можуть надійно оцінити ефективність, зміни PD або токсичність, опосередковані цією мішенню. Таким чином, негативний результат NHP не свідчить про відсутність фармакологічної активності чи цільового ризику у людей. Більш відповідні докази можуть бути отримані від людських систем in vitro, гуманізованих мишей із відповідними механізмами або мишей-цілей людини, а також сурогатних молекул або альтернативних моделей, що підтримуються відповідним фармакологічним зв’язком.

Головна мета полягає в тому, щоб об’єднати докази, які показують, чи має кандидат заплановану фармакологічну активність і потенційні ризики в контексті людини-мішені.

2. Кандидат зв'язує мішень NHP, але функціональна активність суттєво відрізняється

Зв’язування з мішенню NHP саме по собі не означає, що NHP є фармакологічно відповідним видом. Навіть коли спорідненість зв’язування подібна для мішеней людини та NHP, суттєві відмінності у функціональній активності клітин, взаємозв’язку між зайнятістю рецептора та ефектом або реакціями на PD нижче можуть змінити інтерпретацію дози in vivo, ефективності та запасу безпеки.

Таким чином, зв’язування є першим кроком у оцінці релевантності виду. Також необхідно встановити, чи це зв'язування створює функціональну фармакологію, достатньо порівнянну з такою у людей. Коли функціональна релевантність все ще невизначена, цілеспрямована оцінка функціонального зв’язку може з’ясувати, чи є більш інформативним наступним кроком більш масштабне дослідження NHP. [2]

3. У гуманізованої миші відсутні ключові імунні клітини або тканинні компоненти

Гуманізація не означає, що вся імунна система людини була реконструйована. Якщо кандидат залежить від мієлоїдних клітин людини, резидентних імунних клітин тканини або певного тканинного мікрооточення, пов’язаного із захворюванням, обрана модель повинна адекватно відтворювати ці компоненти. Високе загальне приживлення імунних клітин людини саме по собі не виправдовує інтерпретацію спостережуваного фенотипу як доказу клінічного механізму.

Спочатку встановіть, чи клітини, тканини та сигнальні шляхи, які визначають дію ліків, присутні та функціонують у моделі. Це є основою для більш надійної механістичної інтерпретації змін ПД.

4. Ризик пов’язаний зі специфічною імунною активацією людини

Навіть фармакологічно релевантний вид NHP може не ідентифікувати кожен специфічний імунний ризик людини. Відмінності між людьми та NHP у цільовій експресії в ключових підмножинах імунних клітин, розподілі рецепторів або порогових значеннях активації можуть обмежувати здатність фармакологічної відповіді NHP попереджати про імунну активацію людини або вивільнення цитокінів.

Такі програми, як правило, вимагають інтегрованого дослідження людини in vitro, включаючи функціональні аналізи цільної крові або PBMC, аналізи вивільнення цитокінів, а також дослідження активності рецепторів і функціональні дослідження. Відповідні гуманізовані моделі мишей можуть забезпечити додаткові докази in vivo, якщо це необхідно. Ці підходи стосуються різних рівнів питання; жодна модель не може самостійно визначити безпеку людини.

5. Програма вимагає довгострокового системного запасу міцності

Для тривалого впливу, повторного введення доз і системних ризиків безпеки для багатьох органів гуманізованим мишам зазвичай важко замінити системні дослідження на фармакологічно відповідних видах. Фізіологія хазяїна, зрілість імунної системи, тканинне мікрооточення та вікно, обмежене GVHD у деяких моделях, обмежують їх здатність служити єдиною основою для довгострокової системної оцінки безпеки.

І навпаки, NHP не можуть замінити механічні дослідження, зосереджені на відмінностях людських донорів, людському фоні HLA або специфічних для людини цілях. Довгострокова системна безпека та специфічні для людини механізми часто вимагають доказів з різних моделей, інтегрованих у загальну доклінічну оцінку.

 Малюнок 2. Кінетика відновлення специфічних донорських імунних клітин у мишей NSG з трансплантатом CD34+ HSC. На панелях A–G показано людські клітини CD45+, В-клітини, загальні Т-клітини, CD4+ і CD8+ Т-клітини, NK-клітини та CD56+CD3+ клітини, помічені «NK-T» в оригінальному дослідженні. Відтворено з Rajagopal et al. [3], рис. 1, під CC BY. © 2026 Раджагопал, Йонг, Мейт і Вессільє.

Q6. Якщо кандидат не зв’язує цільову мишу, як ми можемо впевнено вибирати між олюдненими мишами та NHP?

A6. Крок A: Побудуйте карту релевантності видів

Оцініть послідовність, зв’язування, клітинну функцію, тканинну експресію та очікуваний вплив на людей, мишей і макак-макаків циномолгус або резус, якщо це застосовно. Сам по собі результат гомології послідовності або одноточкового поверхневого плазмонного резонансу (SPR) не визначає відповідний вид.

B. Потім виберіть мінімально достатній пакет доказів

Гуманізовані миші розглядають людські механізми та гіпотези ефективності; NHP розглядають системні питання у відповідних видах; людські системи in vitro додають причинні докази на рівні тканин або клітин. Кожна модель повинна мати чітке основне запитання, основну кінцеву точку та інтерпретацію негативного чи іншого невдалого результату. Усі три підходи не є обов’язковими. Практичне питання полягає в тому: яких кількох важливих доказів ще не вистачає для прийняття наступного рішення 'Готи/Не йти'?

C. Визначте межі доказів кожної моделі перед дослідженням

Наприклад: 'Це дослідження підтверджує зміни PD лише в контексті відновлення PBMC людини' або 'Це дослідження не підтверджує висновок про довгострокову безпеку для людини'. Визначення того, що модель може, а чого не може відповісти до початку дослідження, важливіше, ніж покладатися на пояснення позитивних чи негативних результатів після його завершення.

Вибір моделі об’єднує послідовний ланцюжок доказів на п’яти рівнях: мішень, клітини, тканини, вплив і ризик. HKeyBio, фахівець з моделювання аутоімунних захворювань, може об’єднати функціональні дослідження на гуманізованих мишах, NHP, функціональні дослідження людини in vitro та фармакокінетичні та фармакокінетичні дослідження щодо релевантності виду кандидата, механізму захворювання та стадії розвитку. Мета полягає в тому, щоб розробити мінімально достатній пакет доказів для наступного рішення. Наша увага поширюється не тільки на те, яку модель тварин вибрати, а й на конкретне запитання, на яке кожна модель має відповісти для розробки кандидата.

Список літератури

[1] Chen J, Liao S, Xiao Z та ін. Розробка та вдосконалення імунодефіцитних мишей і мишачих моделей гуманізованої імунної системи. Передній імунол. 2022;13:1007579. Джерело

[2] ICH. S6(R1): Доклінічна оцінка безпеки біотехнологічних фармацевтичних препаратів. 2011 рік. Джерело

[3] Rajagopal D, Ieong KS, Mate R, Vessillier S. Оцінка еталонної панелі антитіл для прогнозування вивільнення цитокінів у гуманізованих моделях мишей in vivo. Передній імунол. 2026;17:1736130. Джерело

Автор: відділ маркетингу HKeyBio | Наукова рецензія: Jing Yan | Редактор: Ван Шуян

Про HKeyBio

HKeyBio, фахівець з моделювання аутоімунних захворювань, є доклінічної контрактною дослідницькою організацією (CRO), яка зосереджується на аутоімунних та алергічних захворюваннях і надає повні послуги з визначення ефективності in vivo. Її основна технічна команда має понад 20 років досвіду в процесі розробки аутоімунних препаратів. Компанія сертифікована за стандартом ISO 9001 і управляє молекулярними, клітинними, патологічними, дрібними тваринами та аналітичними об’єктами в індустріальному парку Сучжоу разом з дослідницькими центрами NHP у Сучжоу та Гуансі. У ньому працює близько 80 співробітників, керівники проектів мають ступінь магістра чи доктора наук. Команда накопичила досвід підтримки понад 500 досліджуваних нових лікарських засобів (IND) для лікування аутоімунних захворювань і допомагає вирішувати складні проблеми, пов’язані з розробкою ліків і нормативним документом.

·  50+ моделей NHP аутоімунних та алергічних захворювань

·  500+ тваринних моделей аутоімунних та алергічних захворювань

·  Досвід підтримки понад 500 програм IND при аутоімунних захворюваннях