Commentaire de l’industrie HKeyBio

Souris humanisées ou modèles PSN : comment choisir ?

Questions et réponses sur HKeyBio 51 | Sélectionner des modèles en fonction des preuves nécessaires

Publié initialement en chinois le 8 septembre 2026. Ce commentaire reflète les informations disponibles au 8 septembre 2026.

T1. Si un candidat ne se lie pas à la cible de la souris, devrions-nous choisir des souris humanisées ou des PSN ?

A1. Choisissez en fonction des preuves manquantes dans la décision actuelle, plutôt qu'en fonction d'une hiérarchie de modèles.

Les souris humanisées s'attaquent principalement aux mécanismes d'efficacité et à l'hétérogénéité des patients dans le contexte de cibles humaines ou de cellules immunitaires humaines. Les modèles de primates non humains (NHP) traitent principalement de l'exposition systémique, de la distribution tissulaire, de la pharmacodynamique systémique (PD) et de la sécurité chez une espèce pharmacologiquement pertinente. Les deux peuvent se compléter, mais ils ne sont pas interchangeables dans plusieurs contextes critiques.

Q2. Le candidat peut-il engager la cible humaine et modifier un circuit immunitaire humain spécifique ?

A2. Donnez la priorité à un modèle de souris humanisé adapté au mécanisme, tel qu’un modèle de cellules souches hématopoïétiques (CSH), un modèle de cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC) ou un modèle incorporant un tissu humain ou une cible humaine. La clé n’est pas simplement la présence de cellules humaines : les cellules cibles, le site tissulaire, la source du donneur et la méthode d’induction de la maladie doivent soutenir le mécanisme mesuré. Les différences entre les modèles humanisés comptent également.

Les modèles Hu-PBMC peuvent être établis relativement rapidement et soutiennent principalement les réponses immunitaires périphériques matures, en particulier les réponses des lymphocytes T. Cependant, la maladie xénogénique du greffon contre l'hôte (xéno-GVHD) peut limiter la fenêtre expérimentale, rendant ces modèles impropres à certaines études d'efficacité ou de sécurité à long terme.

Les modèles Hu-HSC peuvent générer des lymphocytes T, des lymphocytes B et certaines cellules myéloïdes. La reconstitution myéloïde humaine, le soutien des cytokines, la maturation immunitaire et la restriction de l'antigène leucocytaire humain (HLA) dépendent néanmoins de la souche hôte et de la méthode d'humanisation. Les modèles Hu-BLT (moelle osseuse – foie – thymus) incorporent du tissu hépatique et thymus humain ainsi que des CSH, fournissant ainsi un environnement de développement des lymphocytes T avec restriction HLA humaine. Leur construction est plus complexe, avec des contraintes supplémentaires liées à l’approvisionnement en tissus, à la reproductibilité et aux délais d’étude.

 Figure 1. Construction de modèles de souris Hu-PBMC/PBL, Hu-HSC et Hu-BLT. PBMC, cellule mononucléée du sang périphérique ; PBL, lymphocyte du sang périphérique. Reproduit de Chen et al. [1], Figure 2, sous CC BY. © 2022 Chen et coll.

Q3. Une espèce pertinente peut-elle établir une relation exposition-réponse qui éclaire la sélection de la dose, la pharmacocinétique/PD et la toxicologie systémique ?

A3. Évaluez la pertinence des espèces de PSN en fonction de la liaison, de l'activité fonctionnelle, des profils d'expression, de la réactivité croisée, de la pharmacocinétique (PK) et du risque d'immunogénicité. Si nécessaire, incluez l’occupation des récepteurs, la distribution tissulaire et les effets des anticorps anti-médicaments (ADA) ou de l’immunogénicité sur l’interprétation. L'utilisation de PSN est scientifiquement justifiée lorsque l'espèce a une pertinence pharmacologique ciblée et fonctionnelle suffisante pour le candidat et que la question de l'étude nécessite une physiologie systémique intacte.

Q4. Les souris humanisées ou les modèles de PSN peuvent-ils établir directement la sécurité clinique ?

A4. Ni l’un ni l’autre ne peut répondre à cette question de manière indépendante.

Les preuves de sécurité doivent intégrer des études sur des tissus ou des cellules humaines in vitro, la pertinence des espèces, des modèles in vivo, l'exposition et les connaissances existantes sur le mécanisme ou la classe thérapeutique. Il s'agit d'un cadre scientifique permettant de combiner les preuves ; cela ne signifie pas que tous les programmes doivent suivre le même programme d'études sur les animaux. Pour les produits pharmaceutiques issus de la biotechnologie, la sélection des espèces réglementaires et le package non clinique doivent être pris en compte à la lumière de l'ICH S6(R1), des attributs du candidat et du stade de développement. [2]

Tableau 1. Souris humanisées et PSN : atouts complémentaires et limites des preuves.

Q5. Quand les souris humanisées et les PSN ne peuvent-ils pas se remplacer ?

A5. Cinq situations illustrent pourquoi la sélection du modèle doit suivre la question et le mécanisme.

1. Le candidat lie la cible humaine mais pas son homologue PSN

Si le candidat se lie à la cible humaine mais pas à son homologue PSN, les PSN ne peuvent généralement pas évaluer de manière fiable l'efficacité, les modifications de la DP ou la toxicité médiée par cette cible. Un résultat NHP négatif n’établit donc pas l’absence d’activité pharmacologique ou de risque ciblé chez l’homme. Des preuves plus appropriées peuvent provenir de systèmes humains in vitro, de souris humanisées ou de souris cibles humaines correspondant à des mécanismes, ainsi que de molécules de substitution ou de modèles alternatifs soutenus par un pontage pharmacologique adéquat.

L'objectif central est d'intégrer des preuves montrant si le candidat a l'activité pharmacologique prévue et les risques potentiels dans le contexte de la cible humaine.

2. Le candidat se lie à la cible NHP, mais l'activité fonctionnelle diffère considérablement

Le fait de se lier à l’objectif des PSN n’établit pas, en soi, que les PSN sont une espèce pharmacologiquement pertinente. Même lorsque l'affinité de liaison est similaire pour les cibles humaines et NHP, des différences substantielles dans l'activité fonctionnelle cellulaire, la relation entre l'occupation et l'effet du récepteur, ou les réponses PD en aval peuvent modifier l'interprétation de la dose in vivo, de l'efficacité et de la marge de sécurité.

La liaison est donc la première étape dans l’évaluation de la pertinence des espèces. Il est également nécessaire d’établir si cette liaison produit une pharmacologie fonctionnelle suffisamment comparable à celle chez l’homme. Lorsque la pertinence fonctionnelle est encore incertaine, une évaluation de transition fonctionnelle ciblée peut déterminer si une étude plus vaste sur les PSN constitue la prochaine étape la plus informative. [2]

3. La souris humanisée manque de cellules immunitaires ou de composants tissulaires clés

L’humanisation ne signifie pas que l’ensemble du système immunitaire humain a été reconstruit. Si le candidat dépend de cellules myéloïdes humaines, de cellules immunitaires résidant dans les tissus ou d'un microenvironnement tissulaire spécifique associé à une maladie, le modèle sélectionné doit reproduire de manière adéquate ces composants. Une greffe globale élevée de cellules immunitaires humaines ne justifie pas à elle seule l’interprétation d’un phénotype observé comme preuve du mécanisme clinique.

Déterminez d’abord si les cellules, les tissus et les voies de signalisation qui déterminent l’action du médicament sont présents et fonctionnels dans le modèle. Ceci constitue la base d’une interprétation mécaniste plus fiable de ses modifications de PD.

4. Le risque implique une activation immunitaire spécifique à l’homme

Même une espèce de PSN pharmacologiquement pertinente peut ne pas identifier tous les risques immunitaires spécifiques à l’humain. Les différences entre les humains et les PSN dans l’expression des cibles au sein des principaux sous-ensembles de cellules immunitaires, dans la distribution des récepteurs ou dans les seuils d’activation peuvent limiter la capacité d’une réponse pharmacologique d’un PSN à avertir d’une activation immunitaire humaine ou d’une libération de cytokines.

De tels programmes nécessitent généralement des preuves humaines in vitro intégrées, notamment des tests fonctionnels sur sang total ou PBMC, des tests de libération de cytokines et des études d'occupation et fonctionnelles des récepteurs. Des modèles de souris humanisés appropriés peuvent fournir des preuves in vivo supplémentaires si nécessaire. Ces approches abordent différents niveaux de la question ; aucun modèle ne peut à lui seul établir la sécurité humaine.

5. Le programme nécessite une marge de sécurité systémique à long terme

En cas d'exposition à long terme, de doses répétées et de risques systémiques pour la sécurité de plusieurs organes, les souris humanisées ont généralement du mal à remplacer les études systémiques sur une espèce pharmacologiquement pertinente. La physiologie de l'hôte, la maturité du système immunitaire, le microenvironnement tissulaire et la fenêtre limitée par la GVHD dans certains modèles limitent leur capacité à servir de base unique à une évaluation de la sécurité systémique à long terme.

À l’inverse, les PSN ne peuvent pas remplacer les études mécanistes centrées sur les différences entre les donneurs humains, les antécédents HLA humains ou les cibles spécifiques à l’humain. La sécurité systémique à long terme et les mécanismes spécifiques à l’humain nécessitent souvent des preuves provenant de différents modèles, intégrés dans l’évaluation préclinique globale.

 Figure 2. Cinétique de reconstitution des cellules immunitaires spécifiques du donneur chez des souris NSG greffées par CD34+ HSC. Les panneaux A à G montrent les cellules humaines CD45+, les cellules B, les cellules T totales, les cellules T CD4+ et CD8+, les cellules NK et les cellules CD56+CD3+ étiquetées « NK-T » dans l'étude originale. Reproduit de Rajagopal et al. [3], Figure 1, sous CC BY. © 2026 Rajagopal, Ieong, Mate et Vessillier.

Q6. Si le candidat ne se lie pas à la cible de la souris, comment pouvons-nous choisir en toute confiance entre des souris humanisées et des PSN ?

A6. Étape A : Créer une carte de pertinence des espèces

Évaluer la séquence, la liaison, la fonction cellulaire, l'expression tissulaire et l'exposition attendue chez les humains, les souris et les macaques cynomolgus ou rhésus, le cas échéant. L'homologie de séquence ou un résultat de résonance plasmonique de surface (SPR) en un seul point ne définit pas à lui seul une espèce pertinente.

B. Sélectionnez ensuite l'ensemble minimum de preuves suffisantes

Les souris humanisées abordent les mécanismes humains et les hypothèses d’efficacité ; Les PSN répondent à des questions systémiques chez une espèce pertinente ; les systèmes humains in vitro ajoutent des preuves causales au niveau des tissus ou des cellules. Chaque modèle doit comporter une question principale claire, un critère d'évaluation principal et une interprétation d'un résultat négatif ou infructueux. Les trois approches ne sont pas nécessairement requises. La question pratique est la suivante : quels sont les éléments de preuve essentiels qui manquent encore pour la prochaine décision Go/No-Go ?

C. Définir les limites des preuves de chaque modèle avant l'étude

Par exemple : « Cette étude ne prend en charge les modifications de la MP que dans le contexte de la reconstitution des PBMC humaines » ou « Cette étude ne permet pas de déduire des conclusions sur la sécurité humaine à long terme. » Il est plus important de définir ce à quoi le modèle peut et ne peut pas répondre avant le début d’une étude plutôt que de s’appuyer sur des explications de résultats positifs ou négatifs une fois celle-ci terminée.

La sélection du modèle rassemble une chaîne de preuves cohérente sur cinq niveaux : cible, cellules, tissus, exposition et risque. HKeyBio, le spécialiste des modèles de maladies auto-immunes, peut combiner des études sur des souris humanisées, des PSN, des fonctions humaines in vitro fonctionnelles et des études PK/PD autour de la pertinence de l'espèce, du mécanisme de la maladie et du stade de développement du candidat. L’objectif est de concevoir l’ensemble minimum de preuves suffisantes pour la prochaine décision. Notre objectif s'étend au-delà du modèle animal à sélectionner et à la question spécifique à laquelle chaque modèle doit répondre pour le développement d'un candidat.

Références

[1] Chen J, Liao S, Xiao Z et al. Le développement et l’amélioration de souris immunodéficientes et de modèles murins humanisés du système immunitaire. Immunol avant. 2022;13:1007579. Source

[2] PCI. S6(R1) : Évaluation préclinique de la sécurité des produits pharmaceutiques dérivés de la biotechnologie. 2011. Source

[3] Rajagopal D, Ieong KS, Mate R, Vessillier S. Évaluation d'un panel d'anticorps de référence pour la prédiction de la libération de cytokines dans des modèles de souris humanisés in vivo. Immunol avant. 2026;17:1736130. Source

Auteur : Département Marketing de HKeyBio | Revue scientifique : Jing Yan | Editeur : Wang Shuyan

À propos de HKeyBio

HKeyBio, le spécialiste des modèles de maladies auto-immunes, est une organisation de recherche préclinique sous contrat (CRO) axée sur les maladies auto-immunes et allergiques, fournissant des services d'efficacité in vivo de bout en bout. Son équipe technique principale possède plus de 20 ans d’expérience dans le processus de développement de médicaments auto-immuns. La société est certifiée ISO 9001 et exploite des installations de tests moléculaires, cellulaires, pathologiques, sur petits animaux et analytiques dans le parc industriel de Suzhou, ainsi que des sites de recherche sur les PSN à Suzhou et dans le Guangxi. Elle compte près de 80 collaborateurs, dont des porteurs de projets titulaires d'un master ou d'un doctorat. L'équipe a accumulé une expérience dans le soutien à plus de 500 demandes de nouveaux médicaments expérimentaux (IND) dans le traitement des maladies auto-immunes et aide à relever des défis complexes en matière de développement de médicaments et de soumission réglementaire.

·  Plus de 50 modèles NHP de maladies auto-immunes et allergiques

·  Plus de 500 modèles animaux de maladies auto-immunes et allergiques

·  Expérience dans la prise en charge de plus de 500 applications IND dans les maladies auto-immunes