ความเห็นอุตสาหกรรม HKeyBio

หนูทดลอง Humanized หรือโมเดล NHP: คุณควรเลือกอย่างไร

HKeyBio ถาม&ตอบ 51 | การเลือกแบบจำลองตามหลักฐานที่ต้องการ

เผยแพร่ครั้งแรกเป็นภาษาจีนเมื่อวันที่ 8 กันยายน 2026 บทวิจารณ์นี้สะท้อนถึงข้อมูลที่มีอยู่ ณ วันที่ 8 กันยายน 2026

ไตรมาสที่ 1 หากผู้สมัครไม่ผูกมัดเป้าหมายของเมาส์ เราควรเลือกหนูที่มีมนุษยธรรมหรือ NHP หรือไม่

A1. เลือกตามหลักฐานที่ขาดหายไปจากการตัดสินใจในปัจจุบัน แทนที่จะเป็นลำดับชั้นของแบบจำลอง

หนูที่มีลักษณะของมนุษย์มักกล่าวถึงกลไกประสิทธิภาพและความหลากหลายของผู้ป่วยในบริบทของเป้าหมายของมนุษย์หรือเซลล์ภูมิคุ้มกันของมนุษย์ แบบจำลองไพรเมตที่ไม่ใช่มนุษย์ (NHP) เน้นถึงการสัมผัสอย่างเป็นระบบ การกระจายของเนื้อเยื่อ เภสัชพลศาสตร์เชิงระบบ (PD) และความปลอดภัยในสายพันธุ์ที่เกี่ยวข้องทางเภสัชวิทยาเป็นหลัก ทั้งสองสามารถเสริมซึ่งกันและกันได้ แต่ไม่สามารถใช้แทนกันได้ในสภาพแวดล้อมที่สำคัญหลายประการ

ไตรมาสที่ 2 ผู้สมัครสามารถมีส่วนร่วมกับเป้าหมายที่เป็นมนุษย์และเปลี่ยนแปลงวงจรภูมิคุ้มกันของมนุษย์ได้หรือไม่?

A2. จัดลำดับความสำคัญของแบบจำลองเมาส์ที่มีลักษณะของมนุษย์ซึ่งตรงกับกลไก เช่น แบบจำลองเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือด (HSC) แบบจำลองเซลล์โมโนนิวเคลียร์ในเลือดส่วนปลาย (PBMC) หรือแบบจำลองที่รวมเนื้อเยื่อของมนุษย์หรือเป้าหมายของมนุษย์ สิ่งสำคัญไม่ได้อยู่ที่การมีเซลล์ของมนุษย์เพียงอย่างเดียวเท่านั้น เซลล์เป้าหมาย ตำแหน่งของเนื้อเยื่อ แหล่งที่มาของผู้บริจาค และวิธีการชักนำให้เกิดโรคจะต้องสนับสนุนกลไกที่กำลังตรวจวัด ความแตกต่างระหว่างแบบจำลองที่มีมนุษยธรรมก็มีความสำคัญเช่นกัน

แบบจำลอง Hu-PBMC สามารถสร้างขึ้นได้ค่อนข้างรวดเร็วและสนับสนุนการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันส่วนปลายที่เจริญเต็มที่ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง การตอบสนองของทีเซลล์ อย่างไรก็ตาม โรคที่เกิดจากการปลูกถ่ายซีโนจีนิกเทียบกับโฮสต์ (ซีโน-GVHD) สามารถจำกัดหน้าต่างการทดลองได้ ทำให้แบบจำลองเหล่านี้ไม่เหมาะสมสำหรับการศึกษาด้านประสิทธิภาพหรือความปลอดภัยในระยะยาว

แบบจำลอง Hu-HSC สามารถสร้างทีเซลล์, บีเซลล์ และเซลล์ไมอีลอยด์บางชนิดได้ การสร้างไมอีลอยด์ของมนุษย์ขึ้นใหม่ การสนับสนุนไซโตไคน์ การเจริญเติบโตของภูมิคุ้มกัน และการจำกัดแอนติเจนของเม็ดเลือดขาวของมนุษย์ (HLA) อย่างไรก็ตาม ขึ้นอยู่กับสายพันธุ์เจ้าบ้านและวิธีการทำให้มีลักษณะของมนุษย์ แบบจำลอง Hu-BLT (ไขกระดูก–ตับ–ไธมัส) รวมตับของมนุษย์และเนื้อเยื่อไธมัสเข้าด้วยกันกับ HSC ซึ่งจัดให้มีสภาพแวดล้อมการพัฒนาของทีเซลล์พร้อมข้อจำกัด HLA ของมนุษย์ โครงสร้างมีความซับซ้อนมากขึ้น โดยมีข้อจำกัดเพิ่มเติมเกี่ยวกับการจัดหาเนื้อเยื่อ ความสามารถในการทำซ้ำ และกรอบเวลาการศึกษา

 รูปที่ 1 โครงสร้างเมาส์รุ่น Hu-PBMC/PBL, Hu-HSC และ Hu-BLT PBMC, เซลล์โมโนนิวเคลียร์ในเลือดส่วนปลาย; PBL, ลิมโฟไซต์ในเลือดส่วนปลาย ทำซ้ำจาก Chen และคณะ [1] รูปที่ 2 ภายใต้ CC BY © 2022 Chen และคณะ

ไตรมาสที่ 3 สายพันธุ์ที่เกี่ยวข้องสามารถสร้างความสัมพันธ์ระหว่างการสัมผัสและการตอบสนองที่แจ้งการเลือกขนาดยา, PK/PD และพิษวิทยาเชิงระบบได้หรือไม่?

A3. ประเมินความเกี่ยวข้องของสายพันธุ์ NHP ผ่านการจับ กิจกรรมการทำงาน โปรไฟล์การแสดงออก ปฏิกิริยาข้าม เภสัชจลนศาสตร์ (PK) และความเสี่ยงต่อการสร้างภูมิคุ้มกัน ในกรณีที่จำเป็น รวมถึงการเข้าใช้รีเซพเตอร์ การกระจายตัวของเนื้อเยื่อ และผลของแอนติบอดีต้านยา (ADA) หรือภูมิคุ้มกันต่อการตีความ การใช้ NHP มีเหตุผลทางวิทยาศาสตร์เมื่อสปีชีส์มีเป้าหมายเพียงพอและมีความเกี่ยวข้องทางเภสัชวิทยาเชิงหน้าที่กับผู้สมัคร และคำถามในการศึกษาจำเป็นต้องมีสรีรวิทยาของระบบที่สมบูรณ์

ไตรมาสที่ 4 หนูที่มีลักษณะเหมือนมนุษย์หรือแบบจำลอง NHP สามารถสร้างความปลอดภัยทางคลินิกได้โดยตรงหรือไม่

A4. ไม่สามารถตอบคำถามนั้นได้อย่างอิสระ

หลักฐานด้านความปลอดภัยควรรวมการศึกษาเนื้อเยื่อหรือเซลล์ของมนุษย์ ในหลอดทดลอง ความเกี่ยวข้องของสปีชีส์ แบบจำลองในสัตว์ทดลอง การสัมผัส และความรู้ที่มีอยู่เกี่ยวกับกลไกหรือระดับการรักษา นี่เป็นกรอบทางวิทยาศาสตร์สำหรับการรวบรวมหลักฐาน ไม่ได้หมายความว่าทุกโปรแกรมจะต้องเป็นไปตามชุดการศึกษาสัตว์เดียวกัน สำหรับเภสัชภัณฑ์ที่ได้มาจากเทคโนโลยีชีวภาพ การเลือกสายพันธุ์ตามกฎระเบียบและบรรจุภัณฑ์ที่ไม่ใช่ทางคลินิกควรพิจารณาโดยคำนึงถึง ICH S6(R1) คุณลักษณะของผู้สมัคร และขั้นตอนการพัฒนา [2]

ตารางที่ 1 หนูที่มีลักษณะของมนุษย์และ NHP: จุดแข็งเสริมและขอบเขตของหลักฐาน

คำถามที่ 5 เมื่อใดที่หนูที่มีมนุษยธรรมและ NHP ไม่สามารถทดแทนกันได้

A5. ห้าสถานการณ์แสดงให้เห็นว่าเหตุใดการเลือกแบบจำลองจึงต้องเป็นไปตามคำถามและกลไก

1. ผู้สมัครผูกมัดเป้าหมายที่เป็นมนุษย์ แต่ไม่ใช่ผูกมัดกับ NHP

หากผู้สมัครผูกมัดเป้าหมายที่เป็นมนุษย์ แต่ไม่ใช่เป้าหมายที่คล้ายกันกับ NHP โดยทั่วไป NHP จะไม่สามารถประเมินประสิทธิภาพ การเปลี่ยนแปลง PD หรือความเป็นพิษที่เป็นสื่อกลางโดยเป้าหมายนั้นได้อย่างน่าเชื่อถือ ดังนั้น ผลลัพธ์ NHP ที่เป็นลบไม่ได้บ่งชี้ถึงการไม่มีฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาหรือความเสี่ยงตามเป้าหมายในมนุษย์ หลักฐานที่เหมาะสมมากขึ้นอาจมาจากระบบในหลอดทดลองของมนุษย์ หนูเมาส์ที่ทำให้มีลักษณะของมนุษย์ที่เข้าคู่กับกลไกหรือหนูเป้าหมายที่เป็นมนุษย์ และโมเลกุลตัวแทนหรือแบบจำลองทางเลือกที่ได้รับการสนับสนุนโดยการเชื่อมโยงทางเภสัชวิทยาที่เพียงพอ

วัตถุประสงค์หลักคือการบูรณาการหลักฐานที่แสดงว่าผู้สมัครมีฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาตามที่ตั้งใจไว้และความเสี่ยงที่อาจเกิดขึ้นในบริบทของเป้าหมายที่เป็นมนุษย์หรือไม่

2. ผู้สมัครผูกเป้าหมาย NHP แต่กิจกรรมการทำงานแตกต่างกันอย่างมาก

การเชื่อมโยงกับเป้าหมาย NHP ไม่ได้พิสูจน์ว่า NHP เป็นสายพันธุ์ที่เกี่ยวข้องทางเภสัชวิทยาด้วยตัวมันเอง แม้ว่าสัมพรรคภาพในการจับจะคล้ายกันสำหรับเป้าหมายของมนุษย์และ NHP แต่ความแตกต่างที่มีนัยสำคัญในการออกฤทธิ์การทำงานของเซลล์ ความสัมพันธ์ระหว่างการครอบครองและผลของรีเซพเตอร์ หรือการตอบสนองของ PD ขั้นปลายสามารถเปลี่ยนแปลงการตีความขนาดยา ภายในร่างกาย ประสิทธิภาพ และขอบเขตความปลอดภัยได้

การผูกมัดจึงเป็นขั้นตอนแรกในการประเมินความเกี่ยวข้องของชนิดพันธุ์ นอกจากนี้ ยังจำเป็นต้องพิสูจน์ว่าการจับนั้นก่อให้เกิดเภสัชวิทยาเชิงฟังก์ชันที่เทียบเคียงกับเภสัชวิทยาในมนุษย์ได้อย่างเพียงพอหรือไม่ เมื่อความเกี่ยวข้องของฟังก์ชันยังไม่แน่นอน การประเมินการเชื่อมโยงเชิงฟังก์ชันที่มุ่งเน้นสามารถให้ความกระจ่างได้ว่าการศึกษา NHP ที่ใหญ่ขึ้นนั้นเป็นขั้นตอนต่อไปที่มีข้อมูลมากที่สุดหรือไม่ [2]

3. หนูที่มีลักษณะเหมือนมนุษย์ขาดเซลล์ภูมิคุ้มกันหรือส่วนประกอบของเนื้อเยื่อที่สำคัญ

การทำให้มีมนุษยธรรมไม่ได้หมายความว่าระบบภูมิคุ้มกันของมนุษย์ทั้งหมดได้รับการสร้างขึ้นใหม่ หากผู้สมัครต้องอาศัยเซลล์ไมอีลอยด์ของมนุษย์ เซลล์ภูมิคุ้มกันในเนื้อเยื่อ หรือสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้อเยื่อที่เกี่ยวข้องกับโรคจำเพาะ แบบจำลองที่เลือกจะต้องสร้างส่วนประกอบเหล่านั้นขึ้นมาใหม่อย่างเพียงพอ การปลูกถ่ายเซลล์ภูมิคุ้มกันของมนุษย์โดยรวมในระดับสูงเพียงอย่างเดียวไม่ได้ปรับการตีความฟีโนไทป์ที่สังเกตได้ว่าเป็นหลักฐานของกลไกทางคลินิก

ขั้นแรกให้ตรวจสอบว่าเซลล์ เนื้อเยื่อ และเส้นทางการส่งสัญญาณที่กำหนดการออกฤทธิ์ของยามีอยู่และทำงานได้ในแบบจำลองหรือไม่ นี่เป็นรากฐานสำหรับการตีความกลไกของการเปลี่ยนแปลง PD ที่เชื่อถือได้มากขึ้น

4. ความเสี่ยงเกี่ยวข้องกับการกระตุ้นภูมิคุ้มกันเฉพาะของมนุษย์

แม้แต่สายพันธุ์ NHP ที่เกี่ยวข้องกับเภสัชวิทยาก็อาจไม่สามารถระบุความเสี่ยงทางภูมิคุ้มกันเฉพาะของมนุษย์ได้ทั้งหมด ความแตกต่างระหว่างมนุษย์และ NHP ในการแสดงออกของเป้าหมายภายในชุดย่อยของเซลล์ภูมิคุ้มกันที่สำคัญ การกระจายของตัวรับ หรือเกณฑ์การกระตุ้นสามารถจำกัดความสามารถของการตอบสนองทางเภสัชวิทยาของ NHP เพื่อเตือนการกระตุ้นภูมิคุ้มกันของมนุษย์หรือการปลดปล่อยไซโตไคน์

โปรแกรมดังกล่าวโดยปกติต้องการหลักฐานภายนอกร่างกายของมนุษย์แบบผสมผสาน ซึ่งรวมถึงการตรวจวิเคราะห์การทำงานของเลือดครบส่วนหรือ PBMC, การตรวจวิเคราะห์การปลดปล่อยไซโตไคน์ และการศึกษาการเข้าใช้ตัวรับและการศึกษาด้านหน้าที่ แบบจำลองเมาส์ที่มีลักษณะของมนุษย์ที่เหมาะสมสามารถจัดให้มีหลักฐาน ภายในร่างกาย เพิ่มเติม ในกรณีที่จำเป็น แนวทางเหล่านี้ตอบคำถามในระดับต่างๆ ไม่มีแบบจำลองใดที่สามารถสร้างความปลอดภัยของมนุษย์ได้อย่างอิสระ

5. โปรแกรมต้องการส่วนต่างด้านความปลอดภัยที่เป็นระบบในระยะยาว

สำหรับการสัมผัสในระยะยาว การให้ยาซ้ำ และความเสี่ยงด้านความปลอดภัยอย่างเป็นระบบในอวัยวะต่างๆ โดยทั่วไปแล้ว หนูที่มีลักษณะเป็นมนุษย์มักประสบปัญหาในการเปลี่ยนการศึกษาเชิงระบบในสายพันธุ์ที่เกี่ยวข้องทางเภสัชวิทยา สรีรวิทยาของโฮสต์ การเจริญเติบโตของระบบภูมิคุ้มกัน สภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้อเยื่อ และหน้าต่างที่จำกัด GVHD ในบางรุ่นจำกัดความสามารถในการทำหน้าที่เป็นพื้นฐานเพียงอย่างเดียวสำหรับการประเมินความปลอดภัยของระบบในระยะยาว

ในทางกลับกัน NHP ไม่สามารถแทนที่การศึกษาเชิงกลไกที่มีศูนย์กลางอยู่ที่ความแตกต่างของผู้บริจาคของมนุษย์ พื้นหลัง HLA ของมนุษย์ หรือเป้าหมายเฉพาะของมนุษย์ ความปลอดภัยเชิงระบบในระยะยาวและกลไกเฉพาะของมนุษย์มักต้องการหลักฐานจากแบบจำลองที่แตกต่างกัน ซึ่งบูรณาการเข้ากับการประเมินพรีคลินิกโดยรวม

 รูปที่ 2 จลนพลศาสตร์การสร้างเซลล์ภูมิคุ้มกันจำเพาะของผู้บริจาคในหนู NSG ที่ถูกแกะสลักด้วย CD34+ HSC แผง A–G แสดงเซลล์ CD45+ ของมนุษย์, เซลล์ B, ทีเซลล์ทั้งหมด, ทีเซลล์ CD4+ และ CD8+, เซลล์ NK และเซลล์ CD56+CD3+ ที่มีป้ายกำกับ 'NK-T' ในการศึกษาดั้งเดิม ทำซ้ำจาก Rajagopal และคณะ [3] รูปที่ 1 ภายใต้ CC BY © 2026 Rajagopal, Ieong, Mate และ Vessillier

คำถามที่ 6 หากผู้สมัครไม่ผูกเป้าหมายของเมาส์ เราจะเลือกระหว่างหนูที่มีมนุษยธรรมและ NHP ด้วยความมั่นใจได้อย่างไร

A6. ขั้นตอน A: สร้างแผนที่ความเกี่ยวข้องของสายพันธุ์

ประเมินลำดับ การจับ การทำงานของเซลล์ การแสดงออกของเนื้อเยื่อ และการสัมผัสที่คาดหวังในมนุษย์ หนู และลิงแสมหรือลิงแสม ตามความเหมาะสม ความคล้ายคลึงกันของลำดับหรือผลลัพธ์ของพลาสโมเรโซแนนซ์พื้นผิวจุดเดียว (SPR) เพียงอย่างเดียวไม่ได้กำหนดชนิดที่เกี่ยวข้อง

B. จากนั้นเลือกชุดหลักฐานขั้นต่ำที่เพียงพอ

หนูที่มีลักษณะของมนุษย์กล่าวถึงกลไกของมนุษย์และสมมติฐานด้านประสิทธิภาพ NHP ตอบคำถามเชิงระบบในสายพันธุ์ที่เกี่ยวข้อง ระบบในหลอดทดลองของมนุษย์เพิ่มหลักฐานเชิงสาเหตุในระดับเนื้อเยื่อหรือเซลล์ แต่ละแบบจำลองควรมีคำถามหลักที่ชัดเจน จุดสิ้นสุดหลัก และการตีความผลลัพธ์เชิงลบหรือไม่ประสบผลสำเร็จ ไม่จำเป็นต้องใช้ทั้งสามวิธี คำถามเชิงปฏิบัติคือ: หลักฐานสำคัญสองสามชิ้นที่ยังขาดหายไปสำหรับการตัดสินใจ Go/No-Go ครั้งต่อไป

C. กำหนดขอบเขตหลักฐานของแต่ละแบบจำลองก่อนการศึกษา

ตัวอย่างเช่น: 'การศึกษานี้สนับสนุนการเปลี่ยนแปลง PD ในบริบทของการสร้าง PBMC ของมนุษย์ขึ้นมาใหม่เท่านั้น' หรือ 'การศึกษานี้ไม่สนับสนุนการอนุมานเกี่ยวกับความปลอดภัยของมนุษย์ในระยะยาว' การกำหนดสิ่งที่แบบจำลองสามารถและไม่สามารถตอบได้ก่อนที่การศึกษาจะเริ่มต้นนั้นมีความสำคัญมากกว่าการอาศัยคำอธิบายของผลลัพธ์เชิงบวกหรือเชิงลบหลังจากสิ้นสุด

การเลือกแบบจำลองจะรวบรวมห่วงโซ่หลักฐานที่สอดคล้องกันในห้าระดับ: เป้าหมาย เซลล์ เนื้อเยื่อ การสัมผัส และความเสี่ยง HKeyBio ผู้เชี่ยวชาญด้านโมเดลโรคแพ้ภูมิตนเอง สามารถผสมผสานการศึกษาของหนูที่มีลักษณะของมนุษย์, NHP, การทำงานในหลอดทดลองของมนุษย์ และการศึกษา PK/PD ที่เกี่ยวข้องกับสายพันธุ์ของผู้สมัคร กลไกของโรค และระยะการพัฒนา จุดมุ่งหมายคือการออกแบบชุดหลักฐานขั้นต่ำที่เพียงพอสำหรับการตัดสินใจครั้งต่อไป โฟกัสของเราขยายไปไกลกว่าโมเดลสัตว์ที่จะเลือก ไปจนถึงคำถามเฉพาะที่แต่ละโมเดลต้องตอบเพื่อการพัฒนาผู้สมัคร

อ้างอิง

[1] Chen J, Liao S, Xiao Z และคณะ การพัฒนาและปรับปรุงหนูที่มีภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องและแบบจำลองเมาส์ระบบภูมิคุ้มกันที่มีลักษณะของมนุษย์ อิมมูนอลด้านหน้า 2022;13:1007579. แหล่งที่มา

[2] ไอซีเอช. S6(R1): การประเมินความปลอดภัยพรีคลินิกของเภสัชภัณฑ์ที่ได้มาจากเทคโนโลยีชีวภาพ 2554. แหล่งที่มา

(3) Rajagopal D, Ieong KS, Mate R, Vessillier S. การประเมินแผงแอนติบอดีอ้างอิงสำหรับการทำนายการปล่อยไซโตไคน์ในแบบจำลองเมาส์ที่มนุษย์สร้างขึ้นในสัตว์ทดลอง อิมมูนอลด้านหน้า 2026;17:1736130. แหล่งที่มา

ผู้เขียน: ฝ่ายการตลาด HKeyBio | บทวิจารณ์ทางวิทยาศาสตร์: Jing Yan | บรรณาธิการ: หวัง ชูหยาน

เกี่ยวกับ HKeyBio

HKeyBio ผู้เชี่ยวชาญด้านโมเดลโรคแพ้ภูมิตัวเอง เป็นองค์กรวิจัยตามสัญญาพรีคลินิก (CRO) ที่มุ่งเน้นเรื่องโรคภูมิต้านตนเองและโรคภูมิแพ้ โดยให้บริการด้านประสิทธิภาพในร่างกายแบบครบวงจร ทีมงานด้านเทคนิคหลักของบริษัทมีประสบการณ์มากกว่า 20 ปีในกระบวนการพัฒนายาภูมิต้านตนเอง บริษัทได้รับการรับรองมาตรฐาน ISO 9001 และดำเนินการศูนย์ทดสอบระดับโมเลกุล เซลล์ พยาธิวิทยา สัตว์เล็ก และการวิเคราะห์ในสวนอุตสาหกรรมซูโจว ร่วมกับศูนย์วิจัย NHP ในซูโจวและกว่างซี มีพนักงานเกือบ 80 คน โดยมีผู้นำโครงการสำเร็จการศึกษาระดับปริญญาโทหรือปริญญาเอก ทีมงานได้สั่งสมประสบการณ์ในการสนับสนุนการใช้ยาใหม่เพื่อการวิจัย (IND) มากกว่า 500 รายการสำหรับโรคแพ้ภูมิตัวเอง และช่วยจัดการกับความท้าทายที่ซับซ้อนในการพัฒนายาและการยื่นตามกฎระเบียบ

·  50+ รุ่น NHP ของโรคแพ้ภูมิตัวเองและโรคภูมิแพ้

·  500+ โมเดลสัตว์เกี่ยวกับภูมิต้านตนเองและภูมิแพ้

·  ประสบการณ์สนับสนุนแอปพลิเคชัน IND มากกว่า 500 รายการในโรคภูมิต้านตนเอง