Wyświetlenia: 0 Autor: Edytor witryny Czas publikacji: 2026-11-03 Pochodzenie: Strona
Pytania i odpowiedzi Xiaohe 33 | Ocena kliniczna i podejścia terapeutyczne
Pierwotnie opublikowano w języku chińskim 4 grudnia 2025 r. Ten komentarz odzwierciedla informacje dostępne na dzień 4 grudnia 2025 r.
Stwardnienie rozsiane (SM) jest zapalną chorobą demielinizacyjną o podłożu immunologicznym, występującą w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN). Zwykle rozpoczyna się w młodym wieku dorosłym, często w wieku od 20 do 40 lat, i częściej występuje u kobiet. Częstotliwość różni się w zależności od regionu geograficznego i populacji, przy czym większą częstość występowania obserwuje się na ogół na wyższych szerokościach geograficznych.
Stwardnienie rozsiane rzutowo-remisyjne (RRMS), wtórnie postępujące stwardnienie rozsiane (SPMS) i pierwotnie postępujące stwardnienie rozsiane (PPMS) opisują główne przebiegi choroby. Zespół izolowany radiologicznie (RIS) i zespół izolowany klinicznie (CIS) opisują odrębne obrazowanie lub wstępne objawy kliniczne, które wymagają odpowiedniej oceny diagnostycznej. Historyczne terminy „łagodny” i „złośliwy” opisują ciężkość lub przebieg choroby, a nie równoważne fenotypy podstawowe. [1]
Tabela 1. Objawy kliniczne i przebieg stwardnienia rozsianego
Grupowanie |
Typ |
Cechy kliniczne i patologiczne |
Obserwacje badawcze wymagające potwierdzenia źródłowego |
Wstępne prezentacje |
RIS |
Zmiany w badaniu MRI sugerujące demielinizację bez odpowiadającego jej klinicznego zdarzenia demielinizacyjnego. |
Zwiększona ekspresja HLA-DRB5 i STAT6 w regionie skrzyżowania wzrokowego. |
Wstępne prezentacje |
WNP |
Pierwszy kliniczny epizod demielinizacyjny trwający co najmniej 24 godziny, niespełniający w inny sposób kryteriów diagnostycznych stwardnienia rozsianego; późniejsze ryzyko różni się w zależności od wyników rezonansu magnetycznego, płynu mózgowo-rdzeniowego i obserwacji. |
prążki oligoklonalne CSF; zwiększona ekspresja CD163 i IGHG1 w normalnie wyglądającej istocie białej (NAWM). |
Główne przebiegi chorobowe |
RRMS |
Nawroty występują na przemian z częściowym lub całkowitym wyzdrowieniem; We wczesnych zmianach zapalnych widoczny jest naciek obwodowych komórek odpornościowych. |
Uszkodzone białka szoku cieplnego HSPA1A/B i zwiększone CXCL12. |
Główne przebiegi chorobowe |
SPMS |
Postępująca niepełnosprawność po początkowo nawracająco-remisyjnym przebiegu; przewlekłe zmiany kumulują się, a naprawa tkanek staje się mniej skuteczna. |
Zwiększone CXCL2 i SNHG15 na marginesach zmian; zwiększona heterogeniczność oligodendrocytów. |
Główne przebiegi chorobowe |
PPMS |
Progresja od początku, zwykle występująca po 40. roku życia; Zajęcie istoty szarej jest ważną cechą patologiczną. |
Sygnalizacja TNF w istocie szarej i selektywna utrata neuronów CUX2-dodatnich. |
Deskryptory historyczne |
Łagodne stwardnienie rozsiane |
Stosunkowo niewielka niepełnosprawność po długim czasie trwania choroby, często oceniana po około 15 latach; opis nie gwarantuje stabilnego kursu w przyszłości. |
Normalna metylacja genu BCL2L2 związanego z przeżyciem oligodendrocytów. |
Deskryptory historyczne |
Złośliwe stwardnienie rozsiane |
Szybko agresywny przebieg z ciężką niepełnosprawnością i zajęciem wielu układów neurologicznych. |
Zwiększona ekspresja rodziny HLA i zmieniona sygnalizacja STAT6 – TGF-β. |
Obserwacje molekularne w ostatniej kolumnie stanowią wskazówki badawcze przedstawione w tym artykule, a nie ustalone testy diagnostyczne specyficzne dla podtypu. Ich interpretacja zależy od zastosowanej tkanki, kohorty i metod eksperymentalnych.
Roczny współczynnik nawrotów choroby (ARR), rozszerzona skala stanu niepełnosprawności (EDSS) i rezonans magnetyczny (MRI) są głównymi miernikami aktywności choroby i niepełnosprawności. Ocena uzupełniająca obejmuje złożony test funkcjonalny stwardnienia rozsianego (MSFC), badanie płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) i pomiary poznawcze, takie jak test modalności symboli cyfrowych (SDMT).
Regularne monitorowanie kliniczne i badanie MRI umożliwiają ocenę braku dowodów na aktywność choroby (NEDA). Powszechnie stosowana definicja NEDA-3 obejmuje brak nawrotów, brak potwierdzonej progresji niepełnosprawności i brak nowej aktywności MRI. Biomarkery mogą dostarczyć dodatkowych informacji. Oceny funkcjonalne i poznawcze pomagają scharakteryzować wpływ na codzienne życie i jakość życia. [2]
Rozwój stwardnienia rozsianego obejmuje ustalone leczenie ukierunkowane na komórki B, badawcze podejścia do funkcjonowania komórek B i odtwarzania układu odpornościowego, modulację wrodzonej odporności i strategie naprawy neuronów. W Tabeli 2 przedstawiono omówione tutaj kategorie i reprezentatywne programy, a także wyjaśniono mechanizmy i status historyczny, tam gdzie dostępne są dowody. Stan dotyczy informacji dostępnych do 4 grudnia 2025 roku.
Tabela 2. Reprezentatywne podejścia i programy terapeutyczne
Kategoria |
Mechanizm i funkcje |
Reprezentatywna terapia i status historyczny |
Uzasadnienie populacji lub rozwoju |
Ustalony niedobór komórek B |
Przeciwciało anty-CD20 niszczące limfocyty B CD20-dodatnie. |
Ofatumumab; zatwierdzona terapia podskórna. [3] |
Nawracające formy stwardnienia rozsianego; Samodzielne administrowanie zapewnia wygodę. |
Terapia komórkami g-NK |
Allogeniczne komórki NK z niedoborem FcεRIγ; badano podczas leczenia przeciwciałami. |
IDP-023; badanie fazy 1b z IL-2 i okrelizumabem. [4] |
Oporne na leczenie pierwotnie i wtórnie postępujące stwardnienie rozsiane; Bezpieczeństwo i aktywność biologiczna w fazie oceny. |
Modulacja funkcjonalna komórek B |
Współzaangażowanie CD19 i FcγRIIb hamuje aktywność komórek B bez ich wyczerpania. |
obekselimab; faza 2 Kamień Księżycowy. Wstępne wyniki ogłoszono w październiku 2025 r.; Wyniki 24-tygodniowe spodziewane są w I kwartale 2026 r. [5] |
nawracające stwardnienie rozsiane; regulacja funkcjonalna limfocytów B. |
Hamowanie BTK |
Moduluje sygnalizację komórek B i komórek mieloidalnych; Aktywność OUN zależy od cząsteczki. |
Tolebrutynib, ewobrutynib i orelabrutynib; poszczególne programy mają odrębną historię rozwoju. W badaniach fazy 3 ewobrutynibu nie osiągnięto głównych punktów końcowych. [6] |
Nawracające lub postępujące stwardnienie rozsiane, w zależności od programu; mechanizmy odpornościowe obwodowe i OUN. |
Terapia komórkami CAR-T |
Utrata ukierunkowana na CD19 ma na celu umożliwienie trwałych zmian w odporności komórek B. |
YTB323; wczesne badanie kliniczne. |
Oporne lub wysoce aktywne stwardnienie rozsiane; Profil korzyści i ryzyka pozostaje w fazie oceny. |
Autologiczny przeszczep komórek macierzystych |
Kondycjonowanie, po którym następuje autologiczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych (aHSCT) w celu wsparcia odbudowy układu odpornościowego. |
aHSCT; opcja dla wybranych pacjentów. |
Starannie wybrani pacjenci z wysoce aktywną chorobą. |
Hamowanie CSF-1R |
Badawcza modulacja przeżycia lub funkcji mikrogleju. |
AXS-02; tożsamość programu i wczesny stan kliniczny wymagają potwierdzenia. |
Zaproponowano postępowe podejście do stwardnienia rozsianego, ukierunkowane na wrodzone procesy odpornościowe i neurodegeneracyjne. |
Ochrona i naprawa neuronów |
Elezanumab wiąże odpychającą cząsteczkę kierującą A (RGMa), regulator regeneracji neuronów. |
elezanumab; W badaniach fazy 2 RADIUS-R i RADIUS-P nie osiągnięto głównych punktów końcowych. [7] |
Badany pod kątem powrotu funkcji funkcjonalnych w nawracającym i postępującym stwardnieniu rozsianym. |
Inne szlaki zapalne |
Doustne hamowanie szlaku IL-17AA/AF. |
program badawczy Zenas; w fazie przedklinicznej, wejście kliniczne planowane jest na rok 2026. [5] |
Potencjalne doustne podejście do aktywności zapalnej; Korzyści ze stwardnienia rozsianego wymagają oceny klinicznej. |
Inne szlaki zapalne |
Doustne, penetrujące mózg hamowanie TYK2, ukierunkowane na sygnalizację cytokin poprzez szlak JAK – STAT. |
program badawczy Zenas; w fazie przedklinicznej, wejście kliniczne planowane jest na rok 2026. [5] |
Potencjalna modulacja immunologiczna obwodowa i OUN. |
W przypadku strategii naprawczych ważnymi celami biologicznymi są różnicowanie i remielinizacja komórek prekursorowych oligodendrocytów (OPC). Mechanizmy specyficzne dla programu i wyniki kliniczne powinny kierować interpretacją ich wkładu w powrót funkcjonalny.
Eksperymentalne modele autoimmunologicznego zapalenia mózgu i rdzenia (EAE) ocenia się na podstawie uzupełniających odczytów neurologicznych, patologicznych i immunologicznych.
1. Punktacja kliniczna. Podstawowym punktem końcowym skuteczności jest ocena deficytów neurologicznych i ciężkości choroby oparta na zachowaniu.
2. Histopatologia. Barwienie hematoksyliną i eozyną (H&E) ocenia naciek komórek zapalnych w rdzeniu kręgowym. Barwienie Luxol Fast Blue (LFB) ocenia demielinizację. Immunofluorescencja wykorzystująca kwaśne białko włókniste glejów (GFAP) i zjonizowaną cząsteczkę adaptorową wiążącą wapń 1 (IBA1) pomaga scharakteryzować odpowiedzi astrocytów i mikrogleju, interpretując je na podstawie morfologii, rozmieszczenia i miar ilościowych.
3. Immunologia i biologia molekularna. Test immunoenzymatyczny (ELISA), ilościowa PCR (qPCR), cytometria przepływowa, Western blot i sekwencjonowanie transkryptomiczne dostarczają uzupełniających informacji mechanistycznych i farmakodynamicznych.
HKeyBio opracowuje modele EAE poprzez strategię obejmującą wiele gatunków, szczepów, mechanizmów i fenotypów przebiegu choroby. Jej portfolio obejmuje modele makaka cynomolgus, myszy i szczura zaprojektowane z myślą o odpowiedzi na różne pytania w badaniach zorientowanych na stwardnienie rozsiane.
Tabela 3. Portfolio modeli HKeyBio EAE
Gatunek i szczep |
model EAE |
Charakterystyka modelu |
Makak Cynomolgus |
EAE wywołane MOG35–55 |
Dominujący limfocyt T |
Makak Cynomolgus |
EAE wywołane MOG1–125 |
Zaangażowanie komórek B i T |
Mysz C57BL/6 |
EAE zależne od komórek B indukowane przez MOG1–125 |
Zaangażowanie komórek B i T |
Mysz C57BL/6 |
EAE zależne od komórek T indukowane przez MOG35–55 |
Dominujący limfocyt T |
Mysz SJL |
Indukowane PLP, nawracająco-remisyjne EAE |
Przebieg nawracająco-remisyjny |
Mysz NOD |
EAE wywołane MOG z wtórnie postępującym przebiegiem |
Cechy postępującego przebiegu choroby |
Szczur Lewisa |
EAE wywołane MBP |
Dominujący limfocyt T |
MOG, glikoproteina mielinowo-oligodendrocytowa; PLP, białko proteolipidowe; MBP, zasadowe białko mieliny. Wybór modelu powinien odzwierciedlać mechanizm terapeutyczny, farmakologię gatunku, przebieg choroby i punkty końcowe istotne dla kwestii rozwoju. Różne modele EAE dostarczają uzupełniających informacji na temat ludzkiego stwardnienia rozsianego.
Autorka: Irena | Recenzja naukowa: Ding Ying | Redaktor: Jing Yan
HKeyBio to organizacja zajmująca się przedklinicznymi badaniami kontraktowymi, specjalizująca się w usługach dotyczących skuteczności in vivo w leczeniu chorób autoimmunologicznych. Główny zespół techniczny firmy posiada ponad 20-letnie doświadczenie w opracowywaniu leków autoimmunologicznych. Firma posiada certyfikat ISO 9001 i posiada obiekty do badań molekularnych, komórkowych, patologicznych, małych zwierząt i analitycznych w Suzhou Industrial Park oraz ośrodki badawcze na naczelnych innych niż ludzie w Guangxi i Suzhou.
HKeyBio zatrudnia około 60 pracowników, a liderzy projektów posiadają tytuły magisterskie lub doktoranckie. Zespół ma doświadczenie we wspieraniu ponad 300 wniosków dotyczących nowych leków badawczych (IND) i pomaga partnerom w rozwiązywaniu złożonych problemów na wszystkich etapach opracowywania leków autoimmunologicznych i składania wniosków regulacyjnych.
· Ponad 30 modeli chorób autoimmunologicznych naczelnych innych niż ludzie.
· Ponad 300 zwierzęcych modeli chorób autoimmunologicznych.
· Doświadczenie w obsłudze ponad 300 wniosków IND dotyczących chorób autoimmunologicznych.
[1] Lublin FD i in. Definiowanie przebiegu klinicznego stwardnienia rozsianego: wersje z 2013 roku. Neurologia. 2014. Źródło
[2] Ponowna ocena braku dowodów na aktywność choroby (NEDA-3) jako czynnika predykcyjnego długoterminowego przebiegu choroby w norweskiej populacji chorych na stwardnienie rozsiane. Źródło
[3] Novartis. FDA zatwierdza lek Kesimpta (ofatumumab) w leczeniu nawracającego stwardnienia rozsianego. 20 sierpnia 2020 r. Źródło
[4] Stanforda. Komórki g-NK IDP-023 plus okrelizumab w postępującym stwardnieniu rozsianym. NCT06677710. Źródło
[5] Zenas BioPharma. Faza 2 MoonStone powoduje nawrót stwardnienia rozsianego. 27 października 2025 r. Źródło
[6] Merck KGaA. Aktualizacja wyników fazy III dla ewobrutynibu w nawracającym stwardnieniu rozsianym. 5 grudnia 2023 r. Źródło
[7] Randomizowane badania elezanumabu dodano do standardowego leczenia w nawracającym i postępującym stwardnieniu rozsianym. Annę Neurol. 2025;98:590–602. Źródło
