HKeyBio Industry Commentary

Mga PROTAC at Molecular Glues sa Autoimmune Disease

Modality Series 03 | Paano Pumili ng Mga Preclinical na Modelo

Orihinal na na-publish sa Chinese noong Hulyo 23, 2026.

Ang kunin ng HKeyBio. Sa nakalipas na ilang taon, ang naka-target na pagkasira ng protina (TPD) ay lumalawak mula sa oncology patungo sa immune-mediated inflammatory at autoimmune na mga sakit.

Hindi tulad ng mga nakasanayang small-molecule inhibitors, ang mga proteolysis-targeting chimeras (PROTACs) at molecular glue degraders ay gumagamit ng sariling makina ng pagkasira ng protina ng cell upang alisin ang isang target na protina, sa halip na umasa lamang sa patuloy na occupancy ng aktibong bulsa nito. Ang isang karaniwang PROTAC ay binubuo ng isang target-binding ligand, isang linker, at isang E3 ubiquitin ligase ligand. Ang pagbuo ng isang target-degrader-E3 ligase ternary complex ay nagtataguyod ng ubiquitination at proteasomal na pagkasira ng target. Ang mga molecular glue degrader ay karaniwang mas maliit, mga monovalent compound na nag-uudyok o nagpapatatag ng isang bagong pakikipag-ugnayan sa pagitan ng isang target na protina at isang E3 ligase.

Bakit ito nakakaakit ng interes sa pagbuo ng autoimmune na gamot? Maraming mga pangunahing target na autoimmune ang may mga tungkulin sa scaffolding, transcriptional regulation, o pagpupulong ng mga immune signaling complex bilang karagdagan sa aktibidad ng enzymatic. Maaaring i-block ng mga conventional inhibitors ang ilan lamang sa mga function na ito, samantalang maaaring alisin ng mga degrader ang buong protina, na posibleng makagawa ng mas malalim at mas matagal na modulasyon ng pathway.

Buod. Gabay sa pagbasa

01 Ang mga autoimmune degrader ay nangangailangan ng konektadong hanay ng ebidensya

02 Bakit ang pagbuo ng autoimmune na gamot ay nangangailangan ng mga teknolohiya ng degradasyon

03 Ihanay ang target, mga cell, tissue, at mga endpoint bago pumili ng modelo

04 Ang validation ng in vivo degrader ay dapat lumampas sa mga marka ng efficacy

01 Ang mga Autoimmune Degrader ay Nangangailangan ng Nakakonektang Kadena ng Katibayan

 

Figure 1. Mekanismo ng PROTAC-mediated targeted protein degradation. Ginawa mula sa Cardno, Kennedy at Lindon [11], Figure 1, sa ilalim ng CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ ). © Ang (Mga) May-akda 2025. Ginawa sa BioRender. Cardno, A. (2025), https://BioRender.com/7ggcsvs . POI, protina ng interes; Ub, ubiquitin.

Ito ang eksaktong dahilan kung bakit ang pagpili ng modelo para sa mga autoimmune degradation program ay dapat na higit pa sa pagtatanong, 'Aling modelo ang nagpapakita ng pinakamalaking pagbawas sa marka ng sakit?' Mas maraming pangunahing tanong ang mauna: Ang target ba na protina ay aktwal na naroroon sa modelo? Ang E3 ligase ba ay ipinahayag sa sapat na antas sa mga target na selula? Ang gamot ba ay talagang nagpapababa ng protina sa mga tisyu na nauugnay sa sakit? Nagsasalin ba ang pagkasira sa mga kapaki-pakinabang na pagbabago sa mga mekanismo ng immune at mga endpoint ng sakit? [1,3,10,11]

Kung walang malinaw na mga sagot, kahit na ang efficacy na naobserbahan sa isang modelo ng sakit ay maaaring mahirap iugnay sa nilalayong naka-target na mekanismo ng pagkasira.

Isang Sulyap sa Pagpili ng Modelo

Talahanayan 1. Framework sa pagpili ng modelo para sa mga PROTAC at molecular glues sa autoimmune disease.

IHC, immunohistochemistry.

 Figure 2. Paghahambing ng mga molecular glue degraders at PROTAC at ang kanilang mga mekanismo ng pagkasira. Ibinigay na composite batay sa Sasso et al. [12]; ang mga panel ng mekanismo ay nagpaparami ng Larawan 2 ng artikulong iyon, © 2022 The Authors, sa ilalim ng CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ ). Ang paghahambing ay nagbubuod ng mga tipikal na katangian kaysa sa mga kinakailangan sa pangkalahatang disenyo. Ang mga saklaw ng timbang ng molekular, pagsunod sa panuntunan ng limang, predictability ng target, at mga kinakailangan sa binding-affinity ay nag-iiba ayon sa compound. Ang mga PROTAC ay nangangailangan ng angkop na nagbubuklod na ligand, ngunit hindi kinakailangang catalytic-site ligand; Mahalaga rin ang produktibong ternary-complex formation.

02 Bakit Nangangailangan ang Autoimmune Drug Development ng Mga Teknolohiya ng Degradasyon

Ang pagbuo ng autoimmune na gamot ay matagal nang nahaharap sa isang hamon: ang isang target ay maaaring biologically mahalaga, ngunit ang conventional inhibition ay maaaring hindi sapat na kontrolin ang mga function na may kaugnayan sa sakit.

Halimbawa, ang interleukin-1 receptor-associated kinase 4 (IRAK4) ay may kinase activity at nakikilahok din sa Myddosome assembly at Toll-like receptor/interleukin-1 receptor (TLR/IL-1R) signaling. Ang pagpigil lamang sa aktibidad ng kinase nito ay maaaring hindi ganap na matugunan ang scaffolding function nito. Sa isang nai-publish na Phase 1 na pag-aaral, ang IRAK4 degrader KT-474 (SAR444656) ay nagpakita ng pag-ubos ng IRAK4 sa dugo at balat, functional suppression ng TLR/IL-1R signaling, at maagang clinical activity signal sa hidradenitis suppurativa (HS) at atopic dermatitis (AD). Ang cohort ng pasyente ay open-label, kaya ang mga maagang klinikal na signal na ito ay nangangailangan ng kumpirmasyon. [4]

Figure 3. IRAK4 functions sa TLR/IL-1R signaling at ang contrasting actions ng KT-474 at IRAK4 kinase inhibitors. Ibinigay na sipi mula sa Ackerman et al. [4], Pinalawak na Data Figure 1a. © 2023 Kymera Therapeutics, Inc.

 

Ang kahalagahan ng halimbawang ito ay ang pangangailangang ikonekta ang pagkaubos ng protina, pagsugpo sa daanan, at pagpapabuti sa pamamaga ng tissue, sa halip na umasa lamang sa mga pagsusuri sa inhibition ng in vitro enzyme. [4,13]

Ang tyrosine kinase (BTK) ni Bruton ay naglalarawan ng katulad na katwiran. Nakikilahok ang BTK sa B-cell receptor, Fc receptor (FcR), at ilang likas na immune signaling pathways, na ginagawa itong nauugnay sa systemic lupus erythematosus (SLE), rheumatoid arthritis (RA), at antibody-mediated na pamamaga. Pangunahing hinaharangan ng mga conventional BTK inhibitors ang aktibidad ng kinase, samantalang maaaring alisin ng mga BTK degrader ang parehong catalytic at noncatalytic function. Ang nai-publish na preclinical na gawain ay nag-ulat ng pagbawas ng pamamaga sa collagen-induced arthritis (CIA) at mga pagbawas sa mga hakbang na nauugnay sa autoantibody sa mga modelo ng sakit na tulad ng lupus. Ang katibayan ng CIA na binanggit dito ay may kasamang abstract ng kumperensya, habang ang mga natuklasang tulad ng lupus na modelo ay iniulat sa isang peer-reviewed na pag-aaral. [5–7]

Ang mga kinatawan ng molecular-glue approach sa autoimmunity ay kinabibilangan ng cereblon E3 ligase modulators. Itinataguyod ng Iberdomide ang pagkasira ng mga salik ng transkripsyon na Ikaros (IKZF1) at Aiolos (IKZF3), na naka-link sa pagbuo ng immune-cell, paggawa ng autoantibody, at pagiging sensitibo ng genetic sa SLE. Ang Phase 2 SLE trial na inilathala sa New England Journal of Medicine ay nag-ulat ng mas mataas na rate ng pagtugon sa SLE Responder Index 4 (SRI-4) sa isang tinukoy na pangkat ng dosis kaysa sa placebo. [8,9]

Sinusuportahan ng mga klinikal na natuklasang ito ang transcription-factor degradation bilang isang potensyal na therapeutic approach para sa SLE at mga kaugnay na sakit. Hindi nila ibig sabihin na ang lahat ng molekular na pandikit ay angkop para sa mga indikasyon ng autoimmune, o na ang mas malawak na pagkasira ay kinakailangang mas ligtas.

Ang halaga ng mga PROTAC at molecular glues sa autoimmunity samakatuwid ay higit pa sa bago. Maaari nilang tugunan ang tatlong problema na mahirap para sa mga conventional inhibitors: ang kakulangan ng perpektong catalytic pocket para sa pagsugpo, ang pagkakaroon ng nonenzymatic target function, at mga mekanismo ng sakit na nangangailangan ng mas malalim o mas matagal na kontrol sa antas ng protina. [1,2,10,12]

Ipinakilala din nila ang mga hamon sa pag-unlad: mahirap na pamamahagi ng tissue, limitadong pagkamatagusin ng cell, mga pagkakaiba sa expression ng E3 ligase, hindi sinasadyang pagkasira ng substrate, hindi tiyak na kinetics sa pagbawi ng protina, at isang hindi kumpletong tinukoy na margin para sa matagal na pagsugpo sa immune. Ang mga naaangkop na preclinical na modelo ay kailangan para maimbestigahan ang mga isyung ito nang maaga. [10,11]

03 Ihanay ang Mga Target na Cell Tissue at Endpoint Bago Pumili ng Modelo

Para sa isang PROTAC o molecular glue program, ang unang tanong ay hindi, 'Dapat ba nating gamitin ang CIA, dextran sulfate sodium (DSS), o imiquimod (IMQ)?' Ito ay, 'Sa aling mga immune cell nito tinatarget ang sakit? Sa aling mga may sakit na tissue matatagpuan ang mga cell na iyon? Maaabot ba ng kandidatong degrader ang mga cell at tissue na ito? Aling mga functional na endpoint ng protina ang dapat magbago pagkatapos ng target na pagkasira ng protina?\

IRAK4 Degraders

Tumutok sa mga setting ng nagpapasiklab na hinihimok ng TLR/IL-1R signaling. Ang pamamaga ng balat, pamamaga na nauugnay sa HS, pamamaga tulad ng AD, at pamamaga ng mucosal na nauugnay sa pamamaga (IBD) na nauugnay sa pamamaga, sa kondisyon na ang modelo ay may maipakitang TLR/IL-1R pathway activation at nagbibigay-daan sa pagsukat ng IRAK4 protein degradation at downstream inflammatory mediator gaya ng IL-6, IL-8, at tumor necrosis factor (TNF). Ang mga pagbabasa ay dapat na angkop sa mga species; halimbawa, ang mga daga ay walang direktang IL-8/CXCL8 ortholog, kaya dapat na piliin ang mga nauugnay na chemokine readout. [14]

Mga Degrader ng BTK

Pumili ng mga modelong nakahanay sa B-cell, FcR, at autoantibody-driven disease biology. Ang CIA, collagen antibody-induced arthritis (CAIA), at SLE o lupus-nephritis na mga modelo ay maaaring mas nakapagtuturo kaysa sa isang generic na modelo ng talamak na pamamaga, kapag ang kanilang mga mekanismo ay tumutugma sa programa. Ang mga endpoint ay dapat lumampas sa magkasanib na mga marka hanggang sa mga B-cell subset, plasma cell, autoantibodies, immune complex, at FcR-associated myeloid-cell activation.

Molecular Glues Targeting IKZF1 at IKZF3

Tumutok sa mga B cell, plasma cell, plasmacytoid dendritic cells (pDCs), T cells, at type I interferon signaling. Ang SLE, cutaneous lupus, at mga modelo ng aberrant B-cell activation ay nag-aalok ng higit na kaugnayan sa pagsasalin para sa mga mekanismong ito. Dahil ang mga target na ito ay nakakaimpluwensya sa pagbuo ng immune-cell at transcriptional na regulasyon, dapat suriin ng preclinical na pagsusuri ang komposisyon ng immune-cell, mga signature ng interferon gene, autoantibodies, at kaligtasan ng hematological kasama ng mga marka ng sakit.

04 Sa Vivo Degrader Validation Dapat Higit Pa sa Mga Marka ng Efficacy

Para sa mga kumbensyonal na small-molecule inhibitors, karaniwang sinusuri ng mga development team ang mga konsentrasyon ng gamot sa plasma, target na pagsugpo, downstream signaling, at mga marka ng sakit. Ang mga PROTAC at molecular glues ay nangangailangan ng karagdagang core measurement: kung ang target na protina ay talagang nasira, at kung gaano katagal nagpapatuloy ang pagkasira na iyon.

Ito ay nangangailangan ng mas detalyadong pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) na disenyo. Ang pagkakalantad sa plasma ay hindi nagtatatag ng pagkasira sa tissue. Ang mga target na antas ng mRNA ay hindi kailangang magkatulad sa protina, kaya ang mga sukat ng transcript lamang sa pangkalahatan ay hindi maaaring magpakita ng pagkasira. Sa isip, ang mga target na antas ng protina ay dapat na direktang masukat sa mga nauugnay na compartment, tulad ng dugo, pali, lymph node, balat, bituka, at joint synovium. [1,10,11]

Ang relasyon sa pagkakalantad-tugon ay maaari ding mag-iba mula sa mga nakasanayang inhibitor. Ang mga PROTAC at molecular glue degrader ay may event-driven na pharmacology: kapag naubos na ang target, nakadepende ang functional recovery sa rate ng protein resynthesis. Ang mga biyolohikal na epekto ay maaaring magpatuloy pagkatapos bumaba ang mga konsentrasyon ng gamot. Sa isang in vivo proof-of-concept (PoC) na pag-aaral, ang pagkamit ng maximum na target na degradation (Dmax) sa may sakit na tissue at ang pagpapanatili ng epektong iyon ay kadalasang mas mahalaga kaysa sa pagpupursige ng mataas na plasma exposure. [1,10]

Ang mga pagkakaiba ng species ay isa pang pagsasaalang-alang. Ang malakas na pagkasira sa mga cell na nagmula sa tao ay hindi ginagarantiyahan ang aktibidad sa isang modelo ng mouse. Bago ang isang pag-aaral ng pagiging epektibo ng hayop, ang target na pagkasira ng protina ay dapat munang kumpirmahin sa mga cell mula sa nilalayong uri ng pagsubok. [10,11]

Ang kaligtasan ay pantay na sentro. Ang mga degrader ay nag-aalis ng protina sa halip na pumipigil lamang sa isang function, at ang mga molekular na pandikit ay maaaring magdulot ng pagkasira ng mga hindi sinasadyang neosubstrate. Sa vivo validation ay dapat na suriin ang hematology, longitudinal immune-cell na pagbabago, immunoglobulins, impeksyon-risk-related indicator, at histopathology kasabay ng pagiging epektibo.

HKeyBio Perspektibo

Kapag ang mga teknolohiya ng degradasyon ay pumasok sa pagbuo ng autoimmune na gamot, ang pagpili ng modelo ay kailangang lumipat nang higit pa sa pagpapakita ng pagiging epektibo patungo sa pag-uugnay ng pagkasira, mekanismo, at sakit. Nakikita namin ang isang pangunahing pagbabago sa layunin ng preclinical validation: ang mga modelo ay dapat tumulong na ipaliwanag kung ang degradasyon ay nagdudulot ng mekanikal na benepisyo pati na rin ang pagpapakita ng therapeutic effect.

Magsisimula ang isang mas nagbibigay-kaalaman na landas sa pagpapatunay sa pamamagitan ng pagkumpirma ng pagkasira at pagpigil sa pagganap sa nilalayong mga immune cell ng tao, na sinusundan ng pag-verify na ang target na protina at E3 ligase ay angkop sa mga species ng hayop. Ang mga modelo ng sakit ay dapat pagkatapos ay mapili ayon sa target na mekanismo. Sa panahon ng in vivo PoC, sukatin ang exposure, target na pagkasira ng protina, downstream pathway inhibition, histopathology, at mga endpoint ng sakit nang magkasama. Panghuli, magdagdag ng pangmatagalang dosing, mga relapse na modelo, at mga obserbasyon sa kaligtasan ayon sa nilalayon na klinikal na paggamit.

Para sa isang IRAK4 degrader, ikonekta ang ebidensya sa paligid ng TLR/IL-1R-driven na pamamaga. Para sa isang BTK degrader, ikonekta ang B-cell biology, autoantibodies, FcR signaling, at inflammatory tissue injury. Para sa IKZF1/IKZF3 molecular glue, ikonekta ang mga immune cell na nauugnay sa SLE, interferon signaling, at kaligtasan ng hematological. Ang iba't ibang mga target ay nangangailangan ng iba't ibang mga modelo; walang unibersal na modelo ng autoimmune degrader.

Ang pangmatagalang kontribusyon ng mga teknolohiya ng degradasyon sa paggamot sa autoimmune ay nakasalalay sa pagpapakita ng mas tumpak na kontrol sa antas ng protina sa naaangkop na mga selula, tisyu, at yugto ng sakit, na higit sa mas malakas na pagsugpo lamang.

Ang mga PROTAC at molecular glues ay nagbubukas ng mga bagong posibilidad para sa pagbuo ng autoimmune na gamot, at ang mga posibilidad na iyon ay nangangailangan ng mahigpit na pagpapatunay. Ang mga bagong modalidad ay nangangailangan ng mas kumpletong in vivo na ebidensya. Ang pagpili ng modelo para sa isang autoimmune degrader ay nangangahulugan ng pagpili ng isa na makapagpapaliwanag kung bakit epektibo ang pagkasira, kung saan ito gumagana, para kanino ito gumagana, at kung ito ay ligtas.

Mga sanggunian

[1] Békés M, Langley DR, Crews CM. PROTAC targeted protein degraders: ang nakaraan ay prologue. Nat Rev Drug Discov. 2022;21:181–200. doi:10.1038/s41573-021-00371-6. Pinagmulan

[2] Zhao L, et al. Naka-target na pagkasira ng protina: mga mekanismo, estratehiya at aplikasyon. Signal Transduct Target Doon. 2022;7:113. doi:10.1038/s41392-022-00966-4. Pinagmulan

[3] Tan X, et al. Molecular glue-mediated targeted protein degradation: Isang nobelang diskarte sa small-molecule drug development. iScience. 2024;27(9):110712. doi:10.1016/j.isci.2024.110712. Pinagmulan

[4] Ackerman L, et al. IRAK4 degrader sa hidradenitis suppurativa at atopic dermatitis: isang pagsubok sa phase 1. Nat Med. 2023;29:3127–3136. doi:10.1038/s41591-023-02635-7. Pinagmulan

[5] Awit Y, et al. Naka-target na pagkasira ng protina sa mga sakit na autoimmune: mula sa mga mekanismo hanggang sa mga therapeutic breakthrough. J Autoimmun. 2025;156:103475. doi:10.1016/j.jaut.2025.103475. Pinagmulan

[6] Zhu C, et al. Ang PROTAC para sa tyrosine kinase degradation ng Bruton ay nagpapagaan ng pamamaga sa mga sakit na autoimmune. Cell Discov. 2024;10:82. doi:10.1038/s41421-024-00711-x. Pinagmulan

[7] Robbins D, et al. Ang POS0006 NX-5948, isang selective degrader ng BTK, ay makabuluhang binabawasan ang pamamaga sa isang modelo ng autoimmune disease. Ann Rheum Dis. 2021;80(Suppl 1):204–205. Abstrak ng kumperensya. doi:10.1136/annrheumdis-2021-eular.1675. Pinagmulan

[8] Merrill JT, et al. Phase 2 trial ng iberdomide sa systemic lupus erythematosus. N Engl J Med. 2022;386:1034–1045. doi:10.1056/NEJMoa2106535. Pinagmulan

[9] Schafer PH, et al. Ang Cereblon modulator iberdomide ay nag-uudyok ng pagkasira ng mga salik ng transkripsyon na Ikaros at Aiolos: immunomodulation sa mga malulusog na boluntaryo at kaugnayan sa systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 2018;77:1516–1523. doi:10.1136/annrheumdis-2017-212916. Pinagmulan

[10] Tsai JM, et al. Naka-target na pagkasira ng protina: mula sa mga mekanismo hanggang sa klinika. Nat Rev Mol Cell Biol. 2024;25:740–757. doi:10.1038/s41580-024-00729-9. Pinagmulan

[11] Cardno A, Kennedy B, Lindon C. Mga cellular na parameter na humuhubog sa mga landas ng naka-target na pagkasira ng protina. Commun Biol. 2025;8:691. doi:10.1038/s42003-025-08104-w. Pinagmulan

[12] Sasso JM, Tenchov R, Wang DS, et al. Molecular Glues: Ang Adhesive Connecting Targeted Protein Degradation sa Clinic. Biochemistry. 2023;62(3):601–623. doi:10.1021/acs.biochem.2c00245. Pinagmulan

[13] Ferguson FM. Ang mga PROTAC ay umaabot sa klinikal na pag-unlad sa nagpapaalab na sakit sa balat. Nat Med. 2023;29:3006–3007. doi:10.1038/s41591-023-02622-y. Pinagmulan

[14] Shibata K, Nomiyama H, Yoshie O, Tanase S. Genome diversification mechanism ng rodent at Lagomorpha chemokine genes. Biomed Res Int. 2013;2013:856265. doi:10.1155/2013/856265. Pinagmulan

May-akda: HKeyBio Marketing Department | Siyentipikong pagsusuri: Jing Yan | Editor: Wang Shuyan

Tungkol sa HKeyBio

Ang HKeyBio, ang espesyalista sa modelo ng sakit na autoimmune, ay isang preclinical contract research organization (CRO) na nakatuon sa mga autoimmune at allergic na sakit, na nagbibigay ng end-to-end in vivo efficacy evaluation services. Ang pangunahing teknikal na koponan nito ay may higit sa 20 taong karanasan sa buong proseso ng pagbuo ng gamot na autoimmune. Ang kumpanya ay ISO 9001 certified at nagpapatakbo ng pinagsama-samang pasilidad ng pananaliksik sa Suzhou Industrial Park na sumasaklaw sa molecular at cellular research, pathology, small-animal studies, at analytical testing, kasama ng dalawang nonhuman primate research site sa Suzhou at Guangxi. Ang HKeyBio ay may halos 80 empleyado, at lahat ng mga pinuno ng proyekto ay may mga master's o doctoral degree. Ang koponan ay may naipon na karanasan sa pagsuporta sa higit sa 500 pagsisiyasat na bagong gamot (IND) na mga aplikasyon sa mga sakit na autoimmune, na nagbibigay-daan dito upang mahusay na matugunan ang mga kumplikadong hamon sa buong autoimmune na pagbuo ng gamot at pagsusumite ng regulasyon.

·  50+ nonhuman primate na modelo ng mga autoimmune at allergic na sakit

·  500+ mga modelo ng hayop ng mga autoimmune at allergic na sakit

·  Karanasan sa pagsuporta sa 500+ IND application sa mga sakit na autoimmune

Disclaimer. Ang artikulong ito ay ibinigay para sa sanggunian at hindi bumubuo ng payo sa pamumuhunan. Ang mga mamumuhunan na kumikilos dito ay ginagawa ito sa kanilang sariling peligro. Ang publisher ay walang posisyon sa mga pahayag at paghatol na ipinakita at hindi gumagawa ng malinaw o ipinahiwatig na warranty tungkol sa katumpakan, pagiging maaasahan, o pagkakumpleto ng nilalaman. Dapat itong gamitin ng mga mambabasa bilang sanggunian at tanggapin ang responsibilidad para sa kanilang sariling mga desisyon. Ang mga artikulo ay ibinabahagi para sa mga layuning pang-impormasyon. Kung ang anumang nilalaman ay lumalabag sa iyong mga karapatan, mangyaring makipag-ugnayan sa amin at aalisin namin ito.