HKeyBio ອຸດສາຫະກໍາຄໍາເຫັນ

PROTACs ແລະກາວໂມເລກຸນໃນພະຍາດ Autoimmune

Modality Series 03 | ວິທີການເລືອກແບບຈໍາລອງ Preclinical

ພິມ​ຈຳໜ່າຍ​ໃນ​ພາສາ​ຈີນ​ໃນ​ວັນ​ທີ 23 ກໍລະກົດ 2026.

ເອົາຂອງ HKeyBio. ໃນໄລຍະສອງສາມປີຜ່ານມາ, ການເຊື່ອມໂຊມຂອງທາດໂປຼຕີນຈາກເປົ້າຫມາຍ (TPD) ໄດ້ຂະຫຍາຍອອກໄປຈາກໂຣກ oncology ໄປສູ່ການອັກເສບຂອງພູມຕ້ານທານແລະພະຍາດ autoimmune.

ບໍ່ເຫມືອນກັບຕົວຍັບຍັ້ງໂມເລກຸນຂະຫນາດນ້ອຍແບບດັ້ງເດີມ, chimeras ເປົ້າຫມາຍ proteolysis-targeting (PROTACs) ແລະ degraders ກາວໂມເລກຸນໃຊ້ເຄື່ອງຈັກການທໍາລາຍທາດໂປຼຕີນຂອງເຊນຂອງຕົນເອງເພື່ອເອົາທາດໂປຼຕີນຈາກເປົ້າຫມາຍ, ແທນທີ່ຈະອີງໃສ່ພຽງແຕ່ການຄອບຄອງທີ່ຍືນຍົງຂອງຖົງທີ່ມີການເຄື່ອນໄຫວຂອງມັນ. PROTAC ປົກກະຕິປະກອບດ້ວຍ ligand ຜູກມັດເປົ້າໝາຍ, ຕົວເຊື່ອມຕໍ່, ແລະ E3 ubiquitin ligase ligand. ການສ້າງຕັ້ງຂອງກຸ່ມເປົ້າໝາຍ-degrader-E3 ligase ternary complex ສົ່ງເສີມການຍ່ອຍສະຫຼາຍແລະການຍ່ອຍສະຫຼາຍຂອງ proteasomal ຂອງເປົ້າຫມາຍ. ໂດຍທົ່ວໄປແລ້ວເຄື່ອງຍ່ອຍກາວໂມເລກຸນແມ່ນທາດປະສົມ monovalent ທີ່ມີຂະໜາດນ້ອຍກວ່າທີ່ກະຕຸ້ນ ຫຼືສະຖຽນລະພາບການປະຕິສຳພັນໃໝ່ລະຫວ່າງໂປຣຕີນເປົ້າໝາຍ ແລະ E3 ligase.

ເປັນຫຍັງນີ້ຈຶ່ງດຶງດູດຄວາມສົນໃຈໃນການພັດທະນາຢາ autoimmune? ເປົ້າຫມາຍ autoimmune ທີ່ສໍາຄັນຈໍານວນຫຼາຍມີບົດບາດໃນ scaffolding, ລະບຽບການ transcriptional, ຫຼືການປະກອບຂອງສະລັບສັບຊ້ອນສັນຍານພູມຕ້ານທານນອກເຫນືອໄປຈາກກິດຈະກໍາ enzymatic. ຕົວຍັບຍັ້ງແບບດັ້ງເດີມອາດຈະຂັດຂວາງບາງຫນ້າທີ່ເຫຼົ່ານີ້, ໃນຂະນະທີ່ degraders ສາມາດເອົາທາດໂປຼຕີນອອກທັງຫມົດ, ອາດຈະຜະລິດການດັດແປງເສັ້ນທາງທີ່ເລິກເຊິ່ງແລະຍືນຍົງກວ່າ.

ສະຫຼຸບ. ຄູ່ມືການອ່ານ

01 ຕົວ degraders autoimmune ຮຽກຮ້ອງໃຫ້ມີລະບົບຕ່ອງໂສ້ເຊື່ອມຕໍ່ຂອງຫຼັກຖານ

02 ເປັນຫຍັງການພັດທະນາຢາ autoimmune ຕ້ອງການເຕັກໂນໂລຢີການເຊື່ອມໂຊມ

03 ຈັດວາງເປົ້າໝາຍ, ຈຸລັງ, ເນື້ອເຍື່ອ ແລະຈຸດສິ້ນສຸດກ່ອນເລືອກຮູບແບບ

04 ການກວດສອບຕົວຍ່ອຍໃນ vivo ຕ້ອງໄປເກີນຄະແນນປະສິດທິພາບ

01 ຕົວຫຼຸດພູມຕ້ານທານອັດຕະໂນມັດຕ້ອງການລະບົບຕ່ອງໂສ້ເຊື່ອມຕໍ່ຂອງຫຼັກຖານ

 

ຮູບທີ 1. ກົນໄກການຍ່ອຍສະຫຼາຍທາດໂປຼຕີນຈາກເປົ້າໝາຍ PROTAC. ຜະລິດຄືນມາຈາກ Cardno, Kennedy ແລະ Lindon [11], ຮູບທີ 1, ພາຍໃຕ້ CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ ). © ຜູ້ຂຽນ 2025. ສ້າງໃນ BioRender. Cardno, A. (2025), https://BioRender.com/7ggcsvs . POI, ທາດໂປຼຕີນທີ່ມີຄວາມສົນໃຈ; Ub, ubiquitin.

ນີ້ແມ່ນເຫດຜົນທີ່ຊັດເຈນວ່າເປັນຫຍັງການຄັດເລືອກຕົວແບບສໍາລັບໂຄງການການຍ່ອຍສະຫຼາຍຂອງພູມຕ້ານທານຕ້ອງໄປນອກເຫນືອການຖາມ, 'ຕົວແບບໃດສະແດງໃຫ້ເຫັນການຫຼຸດຜ່ອນຄະແນນຂອງພະຍາດທີ່ໃຫຍ່ທີ່ສຸດ?' ຄໍາຖາມພື້ນຖານເພີ່ມເຕີມແມ່ນມາກ່ອນ: ທາດໂປຼຕີນຈາກເປົ້າຫມາຍດັ່ງກ່າວມີຢູ່ໃນຕົວແບບບໍ? E3 ligase ສະແດງອອກໃນລະດັບທີ່ພຽງພໍໃນຈຸລັງເປົ້າຫມາຍບໍ? ແທ້ຈິງແລ້ວ, ຢາດັ່ງກ່າວເຮັດໃຫ້ທາດໂປຼຕີນຫຼຸດລົງໃນເນື້ອເຍື່ອທີ່ກ່ຽວຂ້ອງກັບພະຍາດບໍ? ການເຊື່ອມໂຊມແປເປັນການປ່ຽນແປງທີ່ເປັນປະໂຫຍດໃນກົນໄກພູມຕ້ານທານແລະຈຸດສິ້ນສຸດຂອງພະຍາດບໍ? [1,3,10,11]

ໂດຍບໍ່ມີຄໍາຕອບທີ່ຊັດເຈນ, ເຖິງແມ່ນວ່າປະສິດທິພາບທີ່ສັງເກດເຫັນຢູ່ໃນຕົວແບບພະຍາດກໍ່ອາດຈະຍາກທີ່ຈະໃຫ້ເຫດຜົນຂອງກົນໄກການທໍາລາຍເປົ້າຫມາຍທີ່ມີຈຸດປະສົງ.

ການຄັດເລືອກຕົວແບບໃນທັນທີ

ຕາຕະລາງ 1. ໂຄງຮ່າງການເລືອກຕົວແບບສໍາລັບ PROTACs ແລະກາວໂມເລກຸນໃນພະຍາດ autoimmune.

IHC, immunohistochemistry.

 ຮູບທີ 2. ການປຽບທຽບເຄື່ອງຍ່ອຍກາວໂມເລກຸນ ແລະ PROTACs ແລະກົນໄກການເຊື່ອມໂຊມຂອງພວກມັນ. ອົງປະກອບທີ່ສະໜອງໃຫ້ໂດຍອີງໃສ່ Sasso et al. [12]; ແຜງກົນໄກສ້າງຮູບທີ່ 2 ຂອງບົດຄວາມນັ້ນ, © 2022 ຜູ້ຂຽນ, ພາຍໃຕ້ CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ ). ການປຽບທຽບໄດ້ສະຫຼຸບລັກສະນະທົ່ວໄປແທນທີ່ຈະເປັນຂໍ້ກໍານົດການອອກແບບທົ່ວໄປ. ລະດັບນ້ຳໜັກໂມເລກຸນ, ການປະຕິບັດຕາມກົດລະບຽບຫ້າ, ການຄາດເດົາເປົ້າໝາຍ, ແລະຄວາມຕ້ອງການຄວາມຜູກພັນຂອງຄວາມສຳພັນແຕກຕ່າງກັນໄປຕາມການປະສົມ. PROTACs ຕ້ອງການ ligands ຜູກມັດທີ່ເຫມາະສົມ, ແຕ່ບໍ່ຈໍາເປັນຕ້ອງເປັນ ligands catalytic-site; ການສ້າງ ternary-complex ທີ່ມີຜົນຜະລິດແມ່ນຍັງມີຄວາມສໍາຄັນ.

02 ເປັນຫຍັງການພັດທະນາຢາ Autoimmune ຕ້ອງການເຕັກໂນໂລຢີການເຊື່ອມໂຊມ

ການພັດທະນາຢາ autoimmune ໄດ້ປະເຊີນກັບສິ່ງທ້າທາຍເປັນເວລາດົນນານ: ເປົ້າຫມາຍອາດຈະມີຄວາມສໍາຄັນທາງຊີວະພາບ, ແຕ່ການຍັບຍັ້ງແບບດັ້ງເດີມອາດຈະບໍ່ຄວບຄຸມຫນ້າທີ່ທີ່ກ່ຽວຂ້ອງກັບພະຍາດຂອງມັນຢ່າງພຽງພໍ.

ຕົວຢ່າງ, interleukin-1 receptor-associated kinase 4 (IRAK4) ມີກິດຈະກໍາ kinase ແລະຍັງມີສ່ວນຮ່ວມໃນການປະກອບ Myddosome ແລະການສົ່ງສັນຍານ Toll-like receptor/interleukin-1 (TLR/IL-1R). ການຍັບຍັ້ງກິດຈະກໍາ kinase ຂອງມັນຢ່າງດຽວອາດຈະບໍ່ແກ້ໄຂການທໍາງານຂອງ scaffolding ຂອງມັນຢ່າງເຕັມສ່ວນ. ໃນການສຶກສາໄລຍະທີ 1 ທີ່ຖືກຕີພິມ, ເຄື່ອງ degrader IRAK4 KT-474 (SAR444656) ສະແດງໃຫ້ເຫັນເຖິງການຫຼຸດລົງຂອງ IRAK4 ໃນເລືອດແລະຜິວຫນັງ, ການສະກັດກັ້ນການເຮັດວຽກຂອງສັນຍານ TLR / IL-1R, ແລະສັນຍານກິດຈະກໍາທາງດ້ານການຊ່ວຍເບື້ອງຕົ້ນໃນ hidradenitis suppurativa (HS) ແລະ dermatitis atopic (AD). ກຸ່ມຄົນເຈັບແມ່ນເປີດປ້າຍຊື່, ດັ່ງນັ້ນສັນຍານທາງຄລີນິກເບື້ອງຕົ້ນເຫຼົ່ານີ້ຕ້ອງການການຢືນຢັນ. [4]

ຮູບ 3. IRAK4 ປະຕິບັດຫນ້າທີ່ຢູ່ໃນສັນຍານ TLR/IL-1R ແລະການປະຕິບັດກົງກັນຂ້າມຂອງ KT-474 ແລະ IRAK4 kinase inhibitors. ສະຫນອງການ excerpt ຈາກ Ackerman et al. [4], ຂໍ້ມູນຂະຫຍາຍຮູບ 1a. © 2023 Kymera Therapeutics, Inc.

 

ຄວາມສໍາຄັນຂອງຕົວຢ່າງນີ້ແມ່ນຄວາມຕ້ອງການທີ່ຈະເຊື່ອມຕໍ່ການຂາດທາດໂປຼຕີນ, ການຍັບຍັ້ງເສັ້ນທາງ, ແລະການປັບປຸງການອັກເສບຂອງເນື້ອເຍື່ອ, ແທນທີ່ຈະອີງໃສ່ພຽງແຕ່ໃນການວິເຄາະ inhibition enzyme ໃນ vitro. [4,13]

Bruton's tyrosine kinase (BTK) ສະແດງໃຫ້ເຫັນເຫດຜົນທີ່ຄ້າຍຄືກັນ. BTK ເຂົ້າຮ່ວມໃນ B-cell receptor, Fc receptor (FcR), ແລະບາງເສັ້ນທາງສັນຍານພູມຕ້ານທານພາຍໃນ, ເຮັດໃຫ້ມັນກ່ຽວຂ້ອງກັບ lupus erythematosus (SLE), ໂລກຂໍ້ອັກເສບຂໍ່ (RA), ແລະການອັກເສບ antibody-mediated. ຕົວຍັບຍັ້ງ BTK ແບບດັ້ງເດີມແມ່ນສະກັດກິດຈະກໍາ kinase, ໃນຂະນະທີ່ຕົວຍ່ອຍ BTK ອາດຈະເອົາທັງຫນ້າທີ່ catalytic ແລະ noncatalytic. ວຽກງານ preclinical ຈັດພີມມາໄດ້ລາຍງານການຫຼຸດຜ່ອນການອັກເສບຢູ່ໃນໂລກຂໍ້ອັກເສບ collagen-induced (CIA) ແລະການຫຼຸດຜ່ອນມາດຕະການທີ່ກ່ຽວຂ້ອງກັບ autoantibody ໃນຮູບແບບພະຍາດ lupus. ຫຼັກຖານຂອງ CIA ທີ່ອ້າງເຖິງນີ້ລວມມີບົດຄັດຫຍໍ້ຂອງກອງປະຊຸມ, ໃນຂະນະທີ່ການຄົ້ນພົບແບບຈໍາລອງທີ່ຄ້າຍຄືກັບ lupus ໄດ້ຖືກລາຍງານຢູ່ໃນການສຶກສາທີ່ທົບທວນຄືນ. [5–7]

ວິທີການເປັນຕົວແທນຂອງໂມເລກຸນກາວໃນ autoimmunity ປະກອບມີ cereblon E3 ligase modulators. Iberdomide ສົ່ງເສີມການເຊື່ອມໂຊມຂອງປັດໃຈການຖ່າຍທອດ Ikaros (IKZF1) ແລະ Aiolos (IKZF3), ເຊິ່ງເຊື່ອມໂຍງກັບການພັດທະນາຂອງຈຸລັງພູມຕ້ານທານ, ການຜະລິດ autoantibody, ແລະຄວາມອ່ອນໄຫວທາງພັນທຸກໍາຂອງ SLE. ການທົດລອງ SLE ໄລຍະ 2 ທີ່ຖືກຕີພິມໃນ New England Journal of Medicine ລາຍງານອັດຕາການຕອບສະຫນອງ SLE Responder Index 4 (SRI-4) ສູງກວ່າໃນກຸ່ມປະລິມານທີ່ລະບຸໄວ້ກ່ວາ placebo. [8,9]

ການຄົ້ນພົບທາງດ້ານຄລີນິກເຫຼົ່ານີ້ສະຫນັບສະຫນູນການເຊື່ອມໂຊມຂອງປັດໄຈ transcription ເປັນວິທີການປິ່ນປົວທີ່ມີທ່າແຮງສໍາລັບ SLE ແລະພະຍາດທີ່ກ່ຽວຂ້ອງ. ພວກມັນບໍ່ໄດ້ຫມາຍຄວາມວ່າກາວໂມເລກຸນທັງຫມົດແມ່ນເຫມາະສົມສໍາລັບການບົ່ງບອກ autoimmune, ຫຼືວ່າການຍ່ອຍສະຫຼາຍຢ່າງກວ້າງຂວາງແມ່ນມີຄວາມຈໍາເປັນປອດໄພກວ່າ.

ຄຸນຄ່າຂອງ PROTACs ແລະກາວໂມເລກຸນໃນ autoimmunity ດັ່ງນັ້ນຈຶ່ງເກີນຄວາມແປກໃຫມ່. ພວກເຂົາອາດຈະແກ້ໄຂບັນຫາສາມຢ່າງທີ່ຍາກສໍາລັບ inhibitors ແບບດັ້ງເດີມ: ການຂາດຖົງ catalytic ທີ່ເຫມາະສົມສໍາລັບການຍັບຍັ້ງ, ການປະກົດຕົວຂອງຫນ້າທີ່ເປົ້າຫມາຍ nonenzymatic, ແລະກົນໄກຂອງພະຍາດທີ່ຕ້ອງການການຄວບຄຸມທີ່ເລິກເຊິ່ງຫຼືຍືນຍົງໃນລະດັບທາດໂປຼຕີນ. [1,2,10,12]

ພວກເຂົາຍັງແນະນໍາສິ່ງທ້າທາຍໃນການພັດທະນາ: ການແຜ່ກະຈາຍຂອງເນື້ອເຍື່ອທີ່ຫຍຸ້ງຍາກ, ການຊຶມເຊື້ອຂອງຈຸລັງທີ່ຈໍາກັດ, ຄວາມແຕກຕ່າງຂອງການສະແດງອອກ E3 ligase, ການເຊື່ອມໂຊມຂອງ substrate ທີ່ບໍ່ໄດ້ຕັ້ງໃຈ, kinetics ການຟື້ນຟູທາດໂປຼຕີນທີ່ບໍ່ແນ່ນອນ, ແລະຂອບເຂດທີ່ກໍານົດໄວ້ບໍ່ຄົບຖ້ວນສໍາລັບການສະກັດກັ້ນພູມຕ້ານທານທີ່ຍາວນານ. ຮູບແບບ preclinical ທີ່ເຫມາະສົມແມ່ນຈໍາເປັນເພື່ອສືບສວນບັນຫາເຫຼົ່ານີ້ໄວ. [10,11]

03 ຈັດວາງເນື້ອເຍື່ອຂອງຈຸລັງເປົ້າໝາຍ ແລະຈຸດສິ້ນສຸດກ່ອນເລືອກຕົວແບບ

ສໍາລັບໂຄງການກາວ PROTAC ຫຼືໂມເລກຸນ, ຄໍາຖາມທໍາອິດບໍ່ແມ່ນ, 'ພວກເຮົາຄວນໃຊ້ CIA, dextran sulfate sodium (DSS), ຫຼື imiquimod (IMQ)?' ມັນແມ່ນ, 'ຈຸລັງພູມຕ້ານທານນີ້ເຮັດໃຫ້ພະຍາດເປົ້າຫມາຍດັ່ງກ່າວ? ໃນເນື້ອເຍື່ອທີ່ເປັນພະຍາດແມ່ນຢູ່ບໍ? ການ degrader ຕົວແທນຄວນຈະສາມາດບັນລຸເຖິງຈຸລັງແລະເນື້ອເຍື່ອເຫຼົ່ານີ້?

IRAK4 Degraders

ສຸມໃສ່ການຕັ້ງຄ່າອັກເສບທີ່ຂັບເຄື່ອນໂດຍສັນຍານ TLR/IL-1R. ການອັກເສບຂອງຜິວຫນັງ, ການອັກເສບທີ່ກ່ຽວຂ້ອງກັບ HS, ການອັກເສບຄ້າຍຄື AD, ແລະການອັກເສບຂອງເຍື່ອເມືອກທີ່ກ່ຽວຂ້ອງກັບການອັກເສບ (IBD) ອາດຈະເປັນຂໍ້ມູນ, ສະຫນອງໃຫ້ວ່າຕົວແບບໄດ້ສະແດງໃຫ້ເຫັນການກະຕຸ້ນເສັ້ນທາງ TLR / IL-1R ແລະອະນຸຍາດໃຫ້ວັດແທກການເຊື່ອມໂຊມຂອງທາດໂປຼຕີນຈາກ IRAK4 ແລະການໄກ່ເກ່ຍອັກເສບທາງລຸ່ມເຊັ່ນ IL-6, tumorTN IL-8, ແລະປັດໄຈການອັກເສບ tumor. Readouts ຕ້ອງເຫມາະສົມກັບຊະນິດພັນ; ສໍາລັບຕົວຢ່າງ, ຫນູບໍ່ມີ ortholog IL-8 / CXCL8 ໂດຍກົງ, ດັ່ງນັ້ນການອ່ານ chemokine ທີ່ກ່ຽວຂ້ອງຕ້ອງໄດ້ຮັບການຄັດເລືອກແທນ. [14]

BTK Degraders

ເລືອກແບບຈໍາລອງທີ່ສອດຄ່ອງກັບ B-cell, FcR, ແລະຊີວະວິທະຍາຂອງພະຍາດທີ່ຂັບເຄື່ອນດ້ວຍ autoantibody. CIA, Collagen antibody-induced arthritis (CAIA), ແລະ SLE ຫຼື lupus-nephritis model ອາດຈະໃຫ້ຂໍ້ມູນຫຼາຍກວ່າຮູບແບບອັກເສບສ້ວຍແຫຼມທົ່ວໄປ, ເມື່ອກົນໄກຂອງພວກມັນກົງກັບໂຄງການ. ຈຸດສິ້ນສຸດຄວນຂະຫຍາຍອອກໄປນອກເໜືອກວ່າຄະແນນຮ່ວມກັບຊຸດຍ່ອຍຂອງ B-cell, ຈຸລັງ plasma, autoantibodies, ສະລັບສັບຊ້ອນຂອງພູມຕ້ານທານ, ແລະການເປີດໃຊ້ງານ myeloid-cell ທີ່ກ່ຽວຂ້ອງກັບ FcR.

ກາວໂມເລກຸນກຳນົດເປົ້າໝາຍ IKZF1 ແລະ IKZF3

ສຸມໃສ່ຈຸລັງ B, ຈຸລັງ plasma, ຈຸລັງ plasmacytoid dendritic (pDCs), ຈຸລັງ T, ແລະປະເພດ I interferon signaling. SLE, cutaneous lupus, ແລະແບບຈໍາລອງຂອງການກະຕຸ້ນ B-cell ທີ່ຜິດປົກກະຕິໃຫ້ຄວາມກ່ຽວຂ້ອງຂອງການແປຫຼາຍກວ່າເກົ່າສໍາລັບກົນໄກເຫຼົ່ານີ້. ເນື່ອງຈາກວ່າເປົ້າຫມາຍເຫຼົ່ານີ້ມີອິດທິພົນຕໍ່ການພັດທະນາຂອງຈຸລັງພູມຕ້ານທານແລະກົດລະບຽບການຖ່າຍທອດ, ການປະເມີນຜົນທາງຄລີນິກຄວນກວດເບິ່ງອົງປະກອບຂອງຈຸລັງພູມຕ້ານທານ, ລາຍເຊັນຂອງ interferon, autoantibodies, ແລະຄວາມປອດໄພຂອງ hematological ຄຽງຄູ່ກັບຄະແນນຂອງພະຍາດ.

04 ໃນ Vivo Degrader Validation ຕ້ອງໄປເກີນຄະແນນປະສິດທິພາບ

ສໍາລັບຕົວຍັບຍັ້ງໂມເລກຸນຂະຫນາດນ້ອຍແບບດັ້ງເດີມ, ທີມງານພັດທະນາໂດຍປົກກະຕິຈະກວດເບິ່ງຄວາມເຂັ້ມຂົ້ນຂອງຢາໃນ plasma, ການຍັບຍັ້ງເປົ້າຫມາຍ, ສັນຍານຫຼຸດລົງ, ແລະຄະແນນພະຍາດ. PROTACs ແລະກາວໂມເລກຸນຮຽກຮ້ອງໃຫ້ມີການວັດແທກຫຼັກເພີ່ມເຕີມ: ທາດໂປຼຕີນຈາກເປົ້າຫມາຍດັ່ງກ່າວໄດ້ຖືກທໍາລາຍຢ່າງແທ້ຈິງ, ແລະການເຊື່ອມໂຊມນັ້ນຍັງຄົງຢູ່ດົນປານໃດ.

ອັນນີ້ຮຽກຮ້ອງໃຫ້ອອກແບບ pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD). ການໄດ້ຮັບ plasma ບໍ່ໄດ້ສ້າງຄວາມເສື່ອມໂຊມໃນເນື້ອເຍື່ອ. ລະດັບ mRNA ເປົ້າຫມາຍບໍ່ຈໍາເປັນຕ້ອງຫຼຸດລົງໃນຂະຫນານກັບທາດໂປຼຕີນ, ສະນັ້ນການວັດແທກການຖອດຂໍ້ຄວາມຢ່າງດຽວໂດຍທົ່ວໄປບໍ່ສາມາດສະແດງໃຫ້ເຫັນເຖິງການເຊື່ອມໂຊມ. ໂດຍຫລັກການແລ້ວ, ລະດັບທາດໂປຼຕີນຈາກເປົ້າຫມາຍຄວນໄດ້ຮັບການວັດແທກໂດຍກົງໃນຊ່ອງທີ່ກ່ຽວຂ້ອງ, ເຊັ່ນ: ເລືອດ, ມ້າມ, ຕ່ອມນ້ໍານົມ, ຜິວຫນັງ, ລໍາໄສ້, ແລະ synovium ຮ່ວມກັນ. [1,10,11]

ຄວາມສຳພັນການສຳຜັດ-ການຕອບສະໜອງອາດແຕກຕ່າງຈາກຕົວຍັບຍັ້ງແບບດັ້ງເດີມ. PROTACs ແລະເຄື່ອງ degraders ກາວໂມເລກຸນມີຢາທີ່ຂັບເຄື່ອນໂດຍເຫດການ: ເມື່ອເປົ້າຫມາຍດັ່ງກ່າວຫມົດໄປ, ການຟື້ນຟູທີ່ເປັນປະໂຫຍດແມ່ນຂຶ້ນກັບອັດຕາການສັງເຄາະທາດໂປຼຕີນ. ດັ່ງນັ້ນຜົນກະທົບທາງຊີວະພາບສາມາດຄົງຢູ່ໄດ້ຫຼັງຈາກຄວາມເຂັ້ມຂຸ້ນຂອງຢາຫຼຸດລົງ. ໃນການສຶກສາຫຼັກຖານສະແດງແນວຄວາມຄິດ (PoC) ໃນ vivo, ການບັນລຸການທໍາລາຍເປົ້າຫມາຍສູງສຸດ (Dmax) ໃນເນື້ອເຍື່ອທີ່ເປັນພະຍາດແລະການຮັກສາຜົນກະທົບນັ້ນມັກຈະມີຄວາມສໍາຄັນຫຼາຍກ່ວາການໄດ້ຮັບ plasma ສູງຢ່າງດຽວ. [1,10]

ຄວາມແຕກຕ່າງຂອງຊະນິດພັນແມ່ນການພິຈາລະນາອື່ນ. ການເສື່ອມໂຊມທີ່ເຂັ້ມແຂງໃນຈຸລັງທີ່ມາຈາກມະນຸດບໍ່ໄດ້ຮັບປະກັນກິດຈະກໍາໃນຮູບແບບຫນູ. ກ່ອນທີ່ຈະສຶກສາປະສິດທິພາບສັດ, ການທໍາລາຍທາດໂປຼຕີນຈາກເປົ້າຫມາຍທໍາອິດຄວນໄດ້ຮັບການຢືນຢັນໃນຈຸລັງຈາກຊະນິດທົດສອບທີ່ມີຈຸດປະສົງ. [10,11]

ຄວາມປອດໄພແມ່ນສູນກາງເທົ່າທຽມກັນ. Degraders ເອົາທາດໂປຼຕີນອອກແທນທີ່ຈະເປັນການຍັບຍັ້ງພຽງແຕ່ຫນ້າທີ່ຫນຶ່ງ, ແລະກາວໂມເລກຸນອາດຈະເຮັດໃຫ້ເກີດການທໍາລາຍຂອງ neosubstrates ທີ່ບໍ່ໄດ້ຕັ້ງໃຈ. ດັ່ງນັ້ນການກວດສອບໃນ vivo ຄວນປະເມີນ hematology, ການປ່ຽນແປງຂອງຈຸລັງພູມຕ້ານທານຕາມລວງຍາວ, immunoglobulins, ຕົວຊີ້ວັດທີ່ກ່ຽວຂ້ອງກັບຄວາມສ່ຽງຕໍ່ການຕິດເຊື້ອ, ແລະ histopathology ຄຽງຄູ່ກັບປະສິດທິພາບ.

ທັດສະນະຂອງ HKeyBio

ເມື່ອເຕັກໂນໂລຢີການເຊື່ອມໂຊມເຂົ້າສູ່ການພັດທະນາຢາ autoimmune, ການຄັດເລືອກຕົວແບບຈໍາເປັນຕ້ອງໄດ້ກ້າວໄປນອກເຫນືອຈາກການສະແດງປະສິດທິພາບໄປສູ່ການເຊື່ອມໂຍງການເຊື່ອມໂຊມ, ກົນໄກ, ແລະພະຍາດ. ພວກເຮົາເຫັນການປ່ຽນແປງສູນກາງໃນຈຸດປະສົງຂອງການກວດສອບ preclinical: ແບບຈໍາລອງຕ້ອງຊ່ວຍອະທິບາຍວ່າການເຊື່ອມໂຊມເຮັດໃຫ້ເກີດຜົນປະໂຫຍດທາງດ້ານກົນໄກເຊັ່ນດຽວກັນກັບການສະແດງຜົນການປິ່ນປົວ.

ເສັ້ນທາງການກວດສອບທີ່ມີຂໍ້ມູນຫຼາຍຂຶ້ນເລີ່ມຕົ້ນໂດຍການຢືນຢັນການເຊື່ອມໂຊມແລະການສະກັດກັ້ນການເຮັດວຽກໃນຈຸລັງພູມຕ້ານທານຂອງມະນຸດ, ຕິດຕາມດ້ວຍການກວດສອບວ່າທາດໂປຼຕີນຈາກເປົ້າຫມາຍແລະ E3 ligase ແມ່ນເຫມາະສົມໃນຊະນິດສັດ. ຫຼັງຈາກນັ້ນ, ຮູບແບບພະຍາດຄວນໄດ້ຮັບການຄັດເລືອກຕາມກົນໄກເປົ້າຫມາຍ. ໃນລະຫວ່າງການຢູ່ໃນ vivo PoC, ການວັດແທກການເປີດເຜີຍ, ການທໍາລາຍທາດໂປຼຕີນຈາກເປົ້າຫມາຍ, ການຍັບຍັ້ງເສັ້ນທາງລຸ່ມ, ຊີວະວິທະຍາ, ແລະຈຸດສິ້ນສຸດຂອງພະຍາດຮ່ວມກັນ. ສຸດທ້າຍ, ເພີ່ມປະລິມານຢາໃນໄລຍະຍາວ, ແບບຈໍາລອງການເກີດໃຫມ່, ແລະການສັງເກດຄວາມປອດໄພຕາມການນໍາໃຊ້ທາງດ້ານການຊ່ວຍ.

ສໍາລັບເຄື່ອງຍ່ອຍສະຫຼາຍ IRAK4, ເຊື່ອມຕໍ່ຫຼັກຖານກ່ຽວກັບການອັກເສບທີ່ຂັບເຄື່ອນດ້ວຍ TLR/IL-1R. ສໍາລັບເຄື່ອງຍ່ອຍ BTK, ເຊື່ອມຕໍ່ຊີວະວິທະຍາ B-cell, autoantibodies, ສັນຍານ FcR, ແລະການບາດເຈັບຂອງເນື້ອເຍື່ອອັກເສບ. ສໍາລັບກາວໂມເລກຸນ IKZF1/IKZF3, ເຊື່ອມຕໍ່ຈຸລັງພູມຕ້ານທານທີ່ກ່ຽວຂ້ອງກັບ SLE, ສັນຍານ interferon, ແລະຄວາມປອດໄພທາງດ້ານເລືອດ. ເປົ້າຫມາຍທີ່ແຕກຕ່າງກັນຮຽກຮ້ອງໃຫ້ມີຮູບແບບທີ່ແຕກຕ່າງກັນ; ບໍ່ມີຕົວແບບ degrader autoimmune ທົ່ວໄປ.

ການປະກອບສ່ວນໃນໄລຍະຍາວຂອງເທກໂນໂລຍີການຍ່ອຍສະຫຼາຍໃນການປິ່ນປົວ autoimmune ແມ່ນຂຶ້ນກັບການສະແດງການຄວບຄຸມລະດັບທາດໂປຼຕີນທີ່ຊັດເຈນກວ່າໃນຈຸລັງ, ເນື້ອເຍື່ອ, ແລະຂັ້ນຕອນຂອງພະຍາດທີ່ເຫມາະສົມ, ນອກເຫນືອຈາກການຍັບຍັ້ງທີ່ເຂັ້ມແຂງກວ່າຢ່າງດຽວ.

PROTACs ແລະກາວໂມເລກຸນເປີດຄວາມເປັນໄປໄດ້ໃຫມ່ສໍາລັບການພັດທະນາຢາ autoimmune, ແລະຄວາມເປັນໄປໄດ້ເຫຼົ່ານັ້ນຕ້ອງການການກວດສອບຢ່າງເຂັ້ມງວດ. ຮູບແບບໃຫມ່ຮຽກຮ້ອງໃຫ້ຫຼັກຖານ vivo ຄົບຖ້ວນສົມບູນ. ການເລືອກແບບຈໍາລອງສໍາລັບຕົວ degrader autoimmune ຫມາຍເຖິງການເລືອກຫນຶ່ງທີ່ສາມາດອະທິບາຍວ່າເປັນຫຍັງການຍ່ອຍສະຫຼາຍມີປະສິດທິພາບ, ບ່ອນທີ່ມັນເຮັດວຽກ, ສໍາລັບໃຜມັນເຮັດວຽກ, ແລະວ່າມັນປອດໄພ.

ເອກະສານອ້າງອີງ

[1] Békés M, Langley DR, Crews CM. PROTAC ເປົ້າຫມາຍ degraders ທາດໂປຼຕີນ: ທີ່ຜ່ານມາແມ່ນ prologue. Nat Rev Drug Discov. 2022; 21:181–200. doi:10.1038/s41573-021-00371-6. ທີ່ມາ

[2​] Zhao L​, et al​. ການທໍາລາຍທາດໂປຼຕີນຈາກເປົ້າຫມາຍ: ກົນໄກ, ຍຸດທະສາດແລະຄໍາຮ້ອງສະຫມັກ. ການສົ່ງສັນຍານເປົ້າຫມາຍ Ther. 2022; 7:113. doi:10.1038/s41392-022-00966-4. ທີ່ມາ

[3​] Tan X​, et al​. ການເສື່ອມໂຊມຂອງທາດໂປຼຕີນຈາກກາວໂມເລກຸນ: ຍຸດທະສາດໃຫມ່ໃນການພັດທະນາຢາໂມເລກຸນຂະຫນາດນ້ອຍ. iScience. 2024;27(9):110712. doi:10.1016/j.isci.2024.110712. ທີ່ມາ

[4] Ackerman L, et al. ເຄື່ອງຍ່ອຍ IRAK4 ໃນ hidradenitis suppurativa ແລະຜິວຫນັງ atopic: ການທົດລອງໄລຍະ 1. Nat Med. 2023; 29:3127–3136. doi:10.1038/s41591-023-02635-7. ທີ່ມາ

[5] ເພງ Y, et al. ການທໍາລາຍທາດໂປຼຕີນຈາກເປົ້າຫມາຍໃນພະຍາດ autoimmune: ຈາກກົນໄກການທໍາລາຍການປິ່ນປົວ. J Autoimmun. 2025;156:103475. doi:10.1016/j.jaut.2025.103475. ທີ່ມາ

[6​] Zhu C​, et al​. PROTAC ສໍາລັບການເຊື່ອມໂຊມຂອງ tyrosine kinase ຂອງ Bruton ບັນເທົາການອັກເສບໃນພະຍາດ autoimmune. Cell Discov. 2024; 10:82. doi:10.1038/s41421-024-00711-x. ທີ່ມາ

[7] Robbins D, et al. POS0006 NX-5948, ທາງເລືອກໃນການຍ່ອຍສະຫຼາຍຂອງ BTK, ຫຼຸດຜ່ອນການອັກເສບຢ່າງຫຼວງຫຼາຍໃນຮູບແບບຂອງພະຍາດ autoimmune. Ann Rheum Dis. 2021;80(Suppl 1):204–205. ບົດຄັດຫຍໍ້ຂອງກອງປະຊຸມ. doi:10.1136/annrheumdis-2021-eular.1675. ທີ່ມາ

[8] Merrill JT, et al. ໄລຍະທີ 2 ການທົດລອງຂອງ iberdomide ໃນລະບົບ lupus erythematosus. N Engl J Med. 2022; 386: 1034–1045. doi:10.1056/NEJMoa2106535. ທີ່ມາ

[9] Schafer PH, et al. Cereblon modulator iberdomide induces degradation ຂອງປັດໄຈ transcription Ikaros ແລະ Aiolos: immunomodulation ໃນອາສາສະຫມັກທີ່ມີສຸຂະພາບແລະຄວາມກ່ຽວຂ້ອງກັບ lupus erythematosus ລະບົບ. Ann Rheum Dis. 2018; 77:1516–1523. doi:10.1136/annrheumdis-2017-212916. ທີ່ມາ

[10] Tsai JM, et al. ການທໍາລາຍທາດໂປຼຕີນຈາກເປົ້າຫມາຍ: ຈາກກົນໄກໄປຫາຄລີນິກ. Nat Rev Mol Cell Biol. 2024; 25:740–757. doi:10.1038/s41580-024-00729-9. ທີ່ມາ

[11] Cardno A, Kennedy B, Lindon C. Cellular parameters shaping pathways of targeted protein degradation. ຄອມມິວນິດ. 2025; 8:691. doi:10.1038/s42003-025-08104-w. ທີ່ມາ

[12] Sasso JM, Tenchov R, Wang DS, et al. ກາວໂມເລກຸນ: ກາວເຊື່ອມຕໍ່ເປົ້າຫມາຍການທໍາລາຍທາດໂປຼຕີນຈາກຄລີນິກ. ຊີວະເຄມີ. 2023;62(3):601–623. doi:10.1021/acs.biochem.2c00245. ທີ່ມາ

[13] Ferguson FM. PROTACs ບັນລຸການພັດທະນາທາງດ້ານຄລີນິກໃນພະຍາດຜິວຫນັງອັກເສບ. Nat Med. 2023;29:3006–3007. doi:10.1038/s41591-023-02622-y. ທີ່ມາ

[14] Shibata K, Nomiyama H, Yoshie O, Tanase S. ກົນໄກຄວາມຫຼາກຫຼາຍຂອງ Genome ຂອງຈໍາພວກຫນູແລະ Lagomorpha chemokine genes. Biomed Res Int. 2013;2013:856265. doi:10.1155/2013/856265. ທີ່ມາ

ຜູ້ຂຽນ: HKeyBio ພະແນກການຕະຫຼາດ | ການທົບທວນຄືນທາງວິທະຍາສາດ: Jing Yan | ບັນນາທິການ: Wang Shuyan

ກ່ຽວກັບ HKeyBio

HKeyBio, ຜູ້ຊ່ຽວຊານແບບຈໍາລອງພະຍາດ autoimmune, ເປັນອົງການຄົ້ນຄ້ວາສັນຍາ preclinical (CRO) ສຸມໃສ່ພະຍາດ autoimmune ແລະອາການແພ້, ສະຫນອງການບໍລິການການປະເມີນຜົນປະສິດທິພາບຂອງ vivo ໃນຕອນທ້າຍ. ທີມງານດ້ານວິຊາການຫຼັກຂອງມັນມີປະສົບການຫຼາຍກວ່າ 20 ປີໃນທົ່ວຂະບວນການພັດທະນາຢາ autoimmune. ບໍລິສັດໄດ້ຮັບການຢັ້ງຢືນ ISO 9001 ແລະດໍາເນີນການສະຖານທີ່ຄົ້ນຄ້ວາປະສົມປະສານໃນສວນອຸດສາຫະກໍາ Suzhou ກວມເອົາການຄົ້ນຄວ້າໂມເລກຸນແລະເຊນ, ພະຍາດ, ການສຶກສາສັດຂະຫນາດນ້ອຍ, ແລະການທົດສອບການວິເຄາະ, ຄຽງຄູ່ກັບສອງສະຖານທີ່ຄົ້ນຄ້ວາ primate ທີ່ບໍ່ແມ່ນມະນຸດໃນ Suzhou ແລະ Guangxi. HKeyBio ມີພະນັກງານເກືອບ 80 ຄົນ, ແລະຜູ້ນໍາໂຄງການທັງຫມົດມີລະດັບປະລິນຍາໂທຫຼືປະລິນຍາເອກ. ທີມງານໄດ້ສະສົມປະສົບການທີ່ສະຫນັບສະຫນູນຫຼາຍກວ່າ 500 ຄໍາຮ້ອງສະຫມັກການສືບສວນໃຫມ່ຂອງຢາ (IND) ໃນພະຍາດ autoimmune, ເຮັດໃຫ້ມັນສາມາດແກ້ໄຂສິ່ງທ້າທາຍທີ່ສັບສົນຕະຫຼອດການພັດທະນາຢາ autoimmune ແລະການຍື່ນສະເຫນີກົດລະບຽບ.

·  50+ ແບບ primate nonhuman ຂອງ autoimmune ແລະພະຍາດແພ້

·  500+ ຕົວແບບສັດຂອງພະຍາດ autoimmune ແລະອາການແພ້

·  ປະສົບການສະຫນັບສະຫນູນ 500+ ຄໍາຮ້ອງສະຫມັກ IND ໃນພະຍາດ autoimmune

ປະຕິເສດຄວາມຮັບຜິດຊອບ. ບົດ​ຄວາມ​ນີ້​ແມ່ນ​ສະ​ຫນອງ​ໃຫ້​ສໍາ​ລັບ​ການ​ກະ​ສານ​ອ້າງ​ອີງ​ແລະ​ບໍ່​ໄດ້​ປະ​ກອບ​ເປັນ​ຄໍາ​ແນະ​ນໍາ​ການ​ລົງ​ທຶນ​. ນັກລົງທຶນທີ່ປະຕິບັດມັນເຮັດແນວນັ້ນຢູ່ໃນຄວາມສ່ຽງຂອງຕົນເອງ. ຜູ້ຈັດພິມບໍ່ມີຕໍາແຫນ່ງຢູ່ໃນຄໍາຖະແຫຼງແລະການຕັດສິນທີ່ນໍາສະເຫນີແລະບໍ່ມີການຮັບປະກັນທີ່ສະແດງອອກຫຼືໂດຍຄວາມຫມາຍກ່ຽວກັບຄວາມຖືກຕ້ອງ, ຄວາມຫນ້າເຊື່ອຖື, ຫຼືຄວາມສົມບູນຂອງເນື້ອຫາ. ຜູ້ອ່ານຄວນໃຊ້ມັນເພື່ອອ້າງອີງແລະຮັບຜິດຊອບຕໍ່ການຕັດສິນໃຈຂອງຕົນເອງ. ບົດຄວາມຖືກແບ່ງປັນເພື່ອຈຸດປະສົງຂໍ້ມູນຂ່າວສານ. ຖ້າເນື້ອຫາໃດລະເມີດສິດທິຂອງທ່ານ, ກະລຸນາຕິດຕໍ່ຫາພວກເຮົາ ແລະພວກເຮົາຈະລຶບມັນອອກ.