Comentário da indústria HKeyBio

PROTACs e colas moleculares em doenças autoimunes

Modalidade Série 03 | Como selecionar modelos pré-clínicos

Publicado originalmente em chinês em 23 de julho de 2026.

A opinião de HKeyBio. Nos últimos anos, a degradação proteica direcionada (TPD) tem se expandido da oncologia para doenças inflamatórias e autoimunes imunomediadas.

Ao contrário dos inibidores convencionais de moléculas pequenas, as quimeras direcionadas à proteólise (PROTACs) e os degradadores de cola molecular usam o próprio maquinário de degradação de proteínas da célula para remover uma proteína alvo, em vez de depender apenas da ocupação sustentada de sua bolsa ativa. Um PROTAC típico compreende um ligante de ligação ao alvo, um ligante e um ligante de ubiquitina ligase E3. A formação de um complexo ternário alvo-degradador-ligase E3 promove a ubiquitinação e a degradação proteasomal do alvo. Os degradadores de cola molecular são geralmente compostos monovalentes menores que induzem ou estabilizam uma nova interação entre uma proteína alvo e uma ligase E3.

Por que isso está atraindo interesse no desenvolvimento de medicamentos autoimunes? Muitos alvos autoimunes importantes têm papéis na estruturação, na regulação transcricional ou na montagem de complexos de sinalização imunológica, além da atividade enzimática. Os inibidores convencionais podem bloquear apenas algumas destas funções, enquanto os degradadores podem remover toda a proteína, produzindo potencialmente uma modulação da via mais profunda e sustentada.

Resumo. Guia de leitura

01 Degradadores autoimunes exigem uma cadeia conectada de evidências

02 Por que o desenvolvimento de medicamentos autoimunes precisa de tecnologias de degradação

03 Alinhe o alvo, células, tecidos e pontos finais antes de escolher um modelo

04 A validação in vivo do degradador deve ir além dos escores de eficácia

01 Degradadores autoimunes exigem uma cadeia conectada de evidências

 

Figura 1. Mecanismo de degradação de proteínas direcionadas mediada por PROTAC. Reproduzido de Cardno, Kennedy e Lindon [11], Figura 1, sob CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ ). © O(s) Autor(es) 2025. Criado em BioRender. Cardno, A. (2025), https://BioRender.com/7ggcsvs . POI, proteína de interesse; Ub, ubiquitina.

É precisamente por isso que a seleção de modelos para programas de degradação autoimune deve ir além de perguntar: “Qual modelo mostra a maior redução na pontuação da doença?” Questões mais fundamentais vêm primeiro: a proteína alvo está realmente presente no modelo? A ligase E3 é expressa em níveis suficientes nas células alvo? A droga realmente degrada a proteína em tecidos relevantes para doenças? A degradação se traduz em mudanças benéficas nos mecanismos imunológicos e nos desfechos da doença? [1,3,10,11]

Sem respostas claras, mesmo a eficácia observada num modelo de doença pode ser difícil de atribuir ao mecanismo de degradação alvo pretendido.

Seleção de modelo em resumo

Tabela 1. Estrutura de seleção de modelo para PROTACs e colas moleculares em doenças autoimunes.

IHQ, imuno-histoquímica.

 Figura 2. Comparação entre degradadores de cola molecular e PROTACs e seus mecanismos de degradação. Compósito fornecido com base em Sasso et al. [12]; painéis de mecanismo reproduzem a Figura 2 desse artigo, © 2022 The Authors, sob CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ ). A comparação resume características típicas em vez de requisitos universais de design. As faixas de peso molecular, conformidade com a regra de cinco, previsibilidade do alvo e requisitos de afinidade de ligação variam de acordo com o composto. PROTACs requerem ligantes de ligação adequados, mas não necessariamente ligantes de sítio catalítico; a formação produtiva de complexos ternários também é importante.

02 Por que o desenvolvimento de medicamentos autoimunes precisa de tecnologias de degradação

O desenvolvimento de medicamentos autoimunes enfrenta há muito tempo um desafio: um alvo pode ser biologicamente importante, mas a inibição convencional pode não controlar adequadamente as suas funções relacionadas com a doença.

Por exemplo, a quinase 4 associada ao receptor de interleucina-1 (IRAK4) tem atividade quinase e também participa da montagem do Myddosome e da sinalização do receptor Toll-like / receptor de interleucina-1 (TLR / IL-1R). A inibição da sua atividade quinase por si só pode não resolver completamente a sua função de suporte. Em um estudo de Fase 1 publicado, o degradador de IRAK4 KT-474 (SAR444656) demonstrou depleção de IRAK4 no sangue e na pele, supressão funcional da sinalização TLR/IL-1R e sinais precoces de atividade clínica em hidradenite supurativa (HS) e dermatite atópica (DA). A coorte de pacientes era aberta, portanto esses sinais clínicos iniciais requerem confirmação. [4]

Figura 3. Funções do IRAK4 na sinalização TLR/IL-1R e nas ações contrastantes dos inibidores da quinase KT-474 e IRAK4. Trecho fornecido de Ackerman et al. [4], Dados Estendidos Figura 1a. © 2023 Kymera Therapeutics, Inc.

 

O significado deste exemplo é a necessidade de conectar a depleção de proteínas, a inibição da via e a melhoria da inflamação tecidual, em vez de depender apenas de ensaios de inibição enzimática in vitro. [4,13]

A tirosina quinase de Bruton (BTK) ilustra um raciocínio semelhante. O BTK participa do receptor de células B, do receptor Fc (FcR) e de algumas vias de sinalização imune inata, tornando-o relevante para o lúpus eritematoso sistêmico (LES), a artrite reumatóide (AR) e a inflamação mediada por anticorpos. Os inibidores convencionais de BTK bloqueiam principalmente a atividade da quinase, enquanto os degradadores de BTK podem remover funções catalíticas e não catalíticas. Trabalhos pré-clínicos publicados relataram redução da inflamação na artrite induzida por colágeno (CIA) e reduções nas medidas relacionadas a autoanticorpos em modelos de doenças semelhantes ao lúpus. As evidências da CIA citadas aqui incluem um resumo de uma conferência, enquanto as descobertas do modelo semelhante ao lúpus foram relatadas num estudo revisado por pares. [5–7]

Abordagens representativas de cola molecular em autoimunidade incluem moduladores de ligase E3 de cereblon. A iberdomida promove a degradação dos fatores de transcrição Ikaros (IKZF1) e Aiolos (IKZF3), que estão ligados ao desenvolvimento de células imunológicas, produção de autoanticorpos e suscetibilidade genética ao LES. Um estudo de Fase 2 sobre LES publicado no New England Journal of Medicine relatou uma taxa de resposta mais alta do SLE Responder Index 4 (SRI-4) em um grupo de dose específico do que com placebo. [8,9]

Estes achados clínicos apoiam a degradação do fator de transcrição como uma abordagem terapêutica potencial para o LES e doenças relacionadas. Eles não significam que todas as colas moleculares sejam adequadas para indicações autoimunes, ou que uma degradação mais extensa seja necessariamente mais segura.

O valor dos PROTACs e das colas moleculares na autoimunidade vai, portanto, além da novidade. Eles podem resolver três problemas que são difíceis para os inibidores convencionais: a falta de uma bolsa catalítica ideal para a inibição, a presença de funções alvo não enzimáticas e mecanismos de doença que requerem um controle mais profundo ou sustentado no nível da proteína. [1,2,10,12]

Eles também introduzem desafios de desenvolvimento: difícil distribuição tecidual, permeabilidade celular limitada, diferenças na expressão da ligase E3, degradação não intencional do substrato, cinética incerta de recuperação de proteínas e uma margem incompletamente definida para supressão imunológica prolongada. Modelos pré-clínicos apropriados são necessários para investigar essas questões precocemente. [10,11]

03 Alinhe os tecidos e pontos finais das células-alvo antes de escolher um modelo

Para um PROTAC ou programa de cola molecular, a primeira pergunta não é: “Devemos usar CIA, sulfato de dextrano sódico (DSS) ou imiquimode (IMQ)?

Degradadores IRAK4

Concentre-se em configurações inflamatórias impulsionadas pela sinalização TLR/IL-1R. Inflamação da pele, inflamação relacionada à HS, inflamação semelhante à DA e inflamação da mucosa associada à doença inflamatória intestinal (DII) podem ser informativas, desde que o modelo tenha ativação demonstrável da via TLR/IL-1R e permita a medição da degradação da proteína IRAK4 e mediadores inflamatórios a jusante, como IL-6, IL-8 e fator de necrose tumoral (TNF). As leituras devem ser adequadas à espécie; por exemplo, os ratos não têm um ortólogo direto de IL-8/CXCL8, portanto, leituras de quimiocinas relevantes devem ser selecionadas. [14]

Degradadores BTK

Selecione modelos alinhados com células B, FcR e biologia de doenças orientadas por autoanticorpos. Os modelos de CIA, artrite induzida por anticorpos de colágeno (CAIA) e LES ou nefrite lúpica podem ser mais informativos do que um modelo genérico de inflamação aguda, quando seus mecanismos correspondem ao programa. Os desfechos devem se estender além dos escores articulares para subconjuntos de células B, células plasmáticas, autoanticorpos, complexos imunes e ativação de células mieloides associadas a FcR.

Colas moleculares direcionadas a IKZF1 e IKZF3

Concentre-se em células B, células plasmáticas, células dendríticas plasmocitoides (pDCs), células T e sinalização de interferon tipo I. LES, lúpus cutâneo e modelos de ativação aberrante de células B oferecem maior relevância translacional para esses mecanismos. Como esses alvos influenciam o desenvolvimento das células imunológicas e a regulação transcricional, a avaliação pré-clínica deve examinar a composição das células imunológicas, as assinaturas genéticas do interferon, os autoanticorpos e a segurança hematológica juntamente com os escores da doença.

04 A validação do degradador in vivo deve ir além das pontuações de eficácia

Para inibidores convencionais de moléculas pequenas, as equipes de desenvolvimento normalmente examinam as concentrações plasmáticas do medicamento, a inibição do alvo, a sinalização a jusante e os escores da doença. PROTACs e colas moleculares requerem uma medição central adicional: se a proteína alvo foi realmente degradada e por quanto tempo essa degradação persiste.

Isto exige um projeto farmacocinético/farmacodinâmico (PK/PD) mais detalhado. A exposição ao plasma não estabelece degradação nos tecidos. Os níveis alvo de mRNA não precisam cair em paralelo com a proteína, portanto, as medições de transcrição por si só geralmente não podem demonstrar degradação. Idealmente, os níveis de proteína alvo devem ser medidos diretamente nos compartimentos relevantes, como sangue, baço, gânglios linfáticos, pele, intestino e sinóvia articular. [1,10,11]

A relação exposição-resposta também pode diferir daquela dos inibidores convencionais. PROTACs e degradadores de cola molecular têm farmacologia orientada a eventos: uma vez esgotado o alvo, a recuperação funcional depende da taxa de ressíntese de proteínas. Os efeitos biológicos podem, portanto, persistir após o declínio das concentrações do medicamento. Num estudo de prova de conceito (PoC) in vivo, alcançar a degradação alvo máxima (Dmax) no tecido doente e manter esse efeito é muitas vezes mais importante do que procurar apenas uma exposição plasmática elevada. [1,10]

As diferenças de espécies são outra consideração. A forte degradação em células derivadas de humanos não garante atividade em modelo de camundongo. Antes de um estudo de eficácia em animais, a degradação da proteína alvo deve primeiro ser confirmada nas células das espécies de teste pretendidas. [10,11]

A segurança é igualmente central. Os degradadores removem a proteína em vez de simplesmente inibir uma função, e as colas moleculares podem induzir a degradação de neosubstratos não intencionais. A validação in vivo deve, portanto, avaliar a hematologia, as alterações longitudinais das células imunes, as imunoglobulinas, os indicadores relacionados ao risco de infecção e a histopatologia juntamente com a eficácia.

Perspectiva HKeyBio

Quando as tecnologias de degradação entram no desenvolvimento de medicamentos autoimunes, a seleção de modelos precisa ir além da demonstração de eficácia para vincular degradação, mecanismo e doença. Vemos uma mudança central no propósito da validação pré-clínica: os modelos devem ajudar a explicar se a degradação produz um benefício mecanicista, bem como mostrar um efeito terapêutico.

Um caminho de validação mais informativo começa pela confirmação da degradação e supressão funcional nas células imunológicas humanas pretendidas, seguida pela verificação de que a proteína alvo e a ligase E3 são adequadas na espécie animal. Os modelos de doença devem então ser selecionados de acordo com o mecanismo alvo. Durante o PoC in vivo, meça a exposição, a degradação da proteína alvo, a inibição da via a jusante, a histopatologia e os pontos finais da doença em conjunto. Finalmente, adicione dosagem a longo prazo, modelos de recaída e observações de segurança de acordo com o uso clínico pretendido.

Para um degradador de IRAK4, conecte as evidências em torno da inflamação causada por TLR/IL-1R. Para um degradador de BTK, conecte biologia de células B, autoanticorpos, sinalização de FcR e lesão inflamatória de tecido. Para uma cola molecular IKZF1/IKZF3, conecte células imunológicas relevantes para o LES, sinalização de interferon e segurança hematológica. Alvos diferentes requerem modelos diferentes; não existe um modelo universal de degradação autoimune.

A contribuição a longo prazo das tecnologias de degradação para o tratamento autoimune depende da demonstração de um controle mais preciso do nível de proteína nas células, tecidos e estágio da doença apropriados, além de uma inibição mais forte por si só.

PROTACs e colas moleculares abrem novas possibilidades para o desenvolvimento de medicamentos autoimunes, e essas possibilidades requerem validação rigorosa. Novas modalidades exigem evidências in vivo mais completas. Selecionar um modelo para um degradador autoimune significa escolher um que possa explicar por que a degradação é eficaz, onde funciona, para quem funciona e se é seguro.

Referências

[1] Békés M, Langley DR, Crews CM. PROTAC direcionado aos degradadores de proteínas: o passado é o prólogo. Nat Rev Drug Discov. 2022;21:181–200. doi:10.1038/s41573-021-00371-6. Fonte

[2] Zhao L, et al. Degradação alvo de proteínas: mecanismos, estratégias e aplicação. Alvo de transdução de sinal Ther. 2022;7:113. doi:10.1038/s41392-022-00966-4. Fonte

[3] Tan X, et al. Degradação de proteínas direcionadas mediada por cola molecular: uma nova estratégia no desenvolvimento de medicamentos de moléculas pequenas. iCiência. 2024;27(9):110712. doi:10.1016/j.isci.2024.110712. Fonte

[4] Ackerman L, et al. Degradador IRAK4 em hidradenite supurativa e dermatite atópica: um ensaio de fase 1. Nat Med. 2023;29:3127–3136. doi:10.1038/s41591-023-02635-7. Fonte

[5] Canção Y, et al. Degradação proteica direcionada em doenças autoimunes: dos mecanismos aos avanços terapêuticos. J Autoimune. 2025;156:103475. doi:10.1016/j.jaut.2025.103475. Fonte

[6] Zhu C, et al. PROTAC para degradação da tirosina quinase de Bruton alivia a inflamação em doenças autoimunes. Descoberta celular. 2024;10:82. doi:10.1038/s41421-024-00711-x. Fonte

[7] Robbins D, et al. POS0006 NX-5948, um degradador seletivo de BTK, reduz significativamente a inflamação em um modelo de doença autoimune. Ann Rheum Dis. 2021;80(Suplemento 1):204–205. Resumo da conferência. doi:10.1136/annrheumdis-2021-eular.1675. Fonte

[8] Merrill JT, et al. Ensaio de fase 2 da iberdomida no lúpus eritematoso sistêmico. N Engl J Med. 2022;386:1034–1045. doi:10.1056/NEJMoa2106535. Fonte

[9]Schafer PH, et al. O modulador Cereblon iberdomida induz degradação dos fatores de transcrição Ikaros e Aiolos: imunomodulação em voluntários saudáveis ​​e relevância para o lúpus eritematoso sistêmico. Ann Rheum Dis. 2018;77:1516–1523. doi:10.1136/annrheumdis-2017-212916. Fonte

[10] Tsai JM, et al. Degradação proteica direcionada: dos mecanismos à clínica. Nat Rev Mol Cell Biol. 2024;25:740–757. doi:10.1038/s41580-024-00729-9. Fonte

[11] Cardno A, Kennedy B, Lindon C. Parâmetros celulares que moldam caminhos de degradação de proteínas direcionadas. Comun Biol. 2025;8:691. doi:10.1038/s42003-025-08104-w. Fonte

[12] Sasso JM, Tenchov R, Wang DS, et al. Colas moleculares: o adesivo que conecta a degradação de proteínas direcionadas à clínica. Bioquímica. 2023;62(3):601–623. doi:10.1021/acs.biochem.2c00245. Fonte

[13] Fergusson FM. Os PROTACs alcançam desenvolvimento clínico em doenças inflamatórias da pele. Nat Med. 2023;29:3006–3007. doi:10.1038/s41591-023-02622-y. Fonte

[14] Shibata K, Nomiyama H, Yoshie O, Tanase S. Mecanismo de diversificação do genoma de genes de quimiocinas de roedores e Lagomorpha. Biomédica Res Int. 2013;2013:856265. doi:10.1155/2013/856265. Fonte

Autor: Departamento de Marketing HKeyBio | Revisão científica: Jing Yan | Editor: Wang Shuyan

Sobre HKeyBio

HKeyBio, especialista em modelos de doenças autoimunes, é uma organização de pesquisa contratada pré-clínica (CRO) focada em doenças autoimunes e alérgicas, fornecendo serviços completos de avaliação de eficácia in vivo. Sua equipe técnica principal tem mais de 20 anos de experiência no processo de desenvolvimento de medicamentos autoimunes. A empresa possui certificação ISO 9001 e opera um centro de pesquisa integrado no Parque Industrial de Suzhou, abrangendo pesquisa molecular e celular, patologia, estudos de pequenos animais e testes analíticos, além de dois locais de pesquisa de primatas não humanos em Suzhou e Guangxi. A HKeyBio tem cerca de 80 funcionários e todos os líderes do projeto possuem mestrado ou doutorado. A equipe acumulou experiência apoiando mais de 500 aplicações de novos medicamentos investigacionais (IND) em doenças autoimunes, permitindo-lhe enfrentar com eficiência desafios complexos em todo o desenvolvimento de medicamentos autoimunes e submissão regulatória.

·  Mais de 50 modelos de primatas não humanos de doenças autoimunes e alérgicas

·  Mais de 500 modelos animais de doenças autoimunes e alérgicas

·  Experiência no suporte a mais de 500 aplicações IND em doenças autoimunes

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