Қарау саны: 0 Автор: Сайт редакторы Жариялау уақыты: 2026-11-11 Шығу орны: Сайт
HKeyBio индустриясының түсіндірмесі
Автоиммунды аурудағы PROTAC және молекулалық желімдер
Модальдік сериясы 03 | Клиникаға дейінгі үлгілерді қалай таңдауға болады
Алғашында қытай тілінде 2026 жылы 23 шілдеде жарияланған.
HKeyBio нұсқасы. Соңғы бірнеше жылда ақуыздың мақсатты ыдырауы (TPD) онкологиядан иммундық қабыну және аутоиммундық ауруларға дейін кеңейді.
Кәдімгі шағын молекулалы ингибиторлардан айырмашылығы, протеолизге бағытталған химералар (PROTAC) және молекулалық желім деградаторлары мақсатты ақуызды жою үшін оның белсенді қалтасының тұрақты тұруына ғана сенбей, жасушаның өзінің ақуызды ыдырату механизмін пайдаланады. Типтік PROTAC құрамында мақсатты байланыстыратын лиганда, байланыстырушы және E3 ubiquitin лигаза лиганда болады. Мақсатты-деградатор-E3 лигаза үштік кешенінің қалыптасуы нысананың убиквитинациясына және протеазомалық деградациясына ықпал етеді. Молекулалық желім деградаторлары әдетте мақсатты протеин мен E3 лигазасы арасындағы жаңа өзара әрекеттесуді тудыратын немесе тұрақтандыратын кішірек, бір валентті қосылыстар болып табылады.
Неліктен бұл аутоиммунды препараттарды дамытуға қызығушылық тудырады? Көптеген негізгі аутоиммундық нысандар ферментативті белсенділікке қосымша тіректерді құруда, транскрипциялық реттеуде немесе иммундық сигналдық кешендерді жинауда рөлдерге ие. Кәдімгі ингибиторлар осы функциялардың кейбіреулерін ғана блоктай алады, ал деградаторлар бүкіл ақуызды алып тастай алады, әлеуетті тереңірек және тұрақты жол модуляциясын жасай алады.
Түйіндеме. Оқуға арналған нұсқаулық
01 Аутоиммунды деградаторлар байланыстырылған дәлелдер тізбегін қажет етеді
02 Неліктен аутоиммунды препараттарды әзірлеу деградация технологияларын қажет етеді
03 Үлгіні таңдау алдында мақсатты, жасушаларды, тіндерді және соңғы нүктелерді туралаңыз
04 In vivo деградатордың валидациясы тиімділік ұпайларынан жоғары болуы керек
Сурет 1. PROTAC арқылы мақсатты ақуыздың ыдырауының механизмі. Кардно, Кеннеди және Линдоннан көшірілген [11], 1-сурет, CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ ). © Автор(лар) 2025. BioRender сайтында жасалған. Кардно, А. (2025), https://BioRender.com/7ggcsvs . POI, қызықтыратын ақуыз; Ub, ubiquitin.
Дәл осы себепті аутоиммунды деградация бағдарламалары үшін үлгіні таңдау «Қай модель ауру көрсеткішінің ең көп төмендеуін көрсетеді?» деген сұрақ қоюдан тыс болуы керек. Бірінші кезекте негізгі сұрақтар қойылады: мақсатты ақуыз модельде шынымен бар ма? E3 лигазасы мақсатты жасушаларда жеткілікті деңгейде экспрессияланды ма? Препарат ауруға қатысты тіндердегі ақуызды шынымен бұзады ма? Деградация иммундық механизмдер мен аурудың соңғы нүктелеріндегі пайдалы өзгерістерге айналады ма? [1,3,10,11]
Нақты жауаптарсыз, тіпті ауру үлгісінде байқалған тиімділікті мақсатты деградация механизміне жатқызу қиын болуы мүмкін.
Кесте 1. Аутоиммунды аурудағы PROTAC және молекулалық желімдерге арналған үлгі-таңдау құрылымы.
Дамытушылық сұрақ |
Клиникаға дейінгі тексеру нені қажет етеді? |
Үлгі таңдау басымдықтары |
Негізгі оқулықтар |
Мақсат деградацияға жарамды ма? |
Мақсатты ақуыздың ферментативті емес, тірек немесе транскрипциялық реттеуші функциялары бар ма? |
Мақсатты механизмді көрсететін ауру үлгілерін таңдаңыз. |
Мақсатты ақуыз экспрессиясы, жасушалық локализация, жолды белсендіру |
Деградация шынымен орын ала ма? |
Препарат жоспарланған жасушалар мен тіндердегі мақсатты ақуыз деңгейін төмендетеді ме? |
Алдымен түр аралық белсенділікті және жасуша деңгейінде деградацияны тексеріңіз. |
Вестерн-блот, масс-спектрометриялық протеомика, ағынды цитометрия, IHC |
Деградация функцияны басады ма? |
Ақуыздың жоғалуы төменгі ағынның тежелуіне айналады ма? |
Белгіленген ынталандыру жолдары немесе иммундық драйверлері бар үлгілерді таңдаңыз. |
Цитокиндер, сигнал беру жолдары, иммундық-жасуша топшалары |
Тиімділік аурудың соңғы нүктелеріне сәйкес келе ме? |
Деградация қабынуды, тіндердің жарақатын немесе аутоантиденелермен байланысты соңғы нүктелерді жақсартады ма? |
Мақсатты механизмге сәйкес теріні, буынды, ішекті немесе басқа үлгілерді таңдаңыз. |
Клиникалық көрсеткіштер, гистопатология, қабыну медиаторлары |
Қауіпсіздікті басқаруға болады ма? |
Белоктың күтпеген ыдырауы, иммунитеттің шамадан тыс төмендеуі немесе ағзаның уыттылығы бар ма? |
Мақсатты емес тіндердегі бақылауларды, гематологияны және иммундық қауіпсіздікті қосыңыз. |
Ғаламдық протеомика, қан көрсеткіштері, иммуноглобулиндер |
IHC, иммуногистохимия.
Сурет 2. Молекулярлық желім деградаторлары мен PROTAC және олардың деградация механизмдерін салыстыру. Сассо және т.б. негізінде жеткізілетін композит. [12]; механизм панельдері осы мақаланың 2-суретін шығарады, © 2022 Авторлар, CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ ). Салыстыру әмбебап дизайн талаптарын емес, типтік сипаттарды жинақтайды. Молекулалық салмақ диапазоны, бес ережесіне сәйкестік, мақсатты болжау және байланыстыруға қатысты талаптар қосылысқа байланысты өзгереді. PROTAC үшін сәйкес байланыстырушы лигандтар қажет, бірақ міндетті түрде каталитикалық торап лигандтары қажет емес; өнімді үштік-кешенді қалыптастырудың да маңызы зор.
Аутоиммунды препараттардың дамуы ұзақ уақыт бойы қиындықтарға тап болды: мақсат биологиялық маңызды болуы мүмкін, бірақ дәстүрлі тежелу оның ауруға байланысты функцияларын барабар басқара алмайды.
Мысалы, интерлейкин-1 рецепторларымен байланысты киназа 4 (IRAK4) киназдық белсенділікке ие және сонымен қатар миддосомалар жиынтығына және Толл тәрізді рецепторлар/интерлейкин-1 рецепторларына (TLR/IL-1R) сигнал беруге қатысады. Тек оның киназа белсенділігін тежеу оның тіреу функциясын толығымен шеше алмайды. Жарияланған 1-фазалық зерттеуде IRAK4 деградаторы KT-474 (SAR444656) қан мен терідегі IRAK4 азаюын, TLR/IL-1R сигналының функционалдық басылуын және гидраденит суппуративі (HS) және атопиялық дерматит (AD) кезіндегі ерте клиникалық белсенділік сигналдарын көрсетті. Пациент когорты ашық болды, сондықтан бұл ерте клиникалық сигналдар растауды қажет етеді. [4]
Сурет 3. TLR/IL-1R сигналындағы IRAK4 функциялары және KT-474 және IRAK4 киназа ингибиторларының қарама-қарсы әрекеттері. Ackerman және т.б. келтірілген үзінді. [4], Кеңейтілген деректер 1а суреті. © 2023 Kymera Therapeutics, Inc.
Бұл мысалдың маңыздылығы тек in vitro ферментті тежеу талдауларына сүйенбей, ақуыздың сарқылуын, жолды тежеуді және тіндердің қабынуын жақсартуды байланыстыру қажеттілігі болып табылады. [4,13]
Брутонның тирозинкиназасы (BTK) ұқсас негізді көрсетеді. BTK B-жасушалық рецепторларға, Fc рецепторларына (FcR) және кейбір туа біткен иммундық сигналдық жолдарға қатысады, бұл оны жүйелі қызыл жегі (SLE), ревматоидты артрит (РА) және антиденелер арқылы жүретін қабынуға қатысты етеді. Кәдімгі BTK ингибиторлары негізінен киназа белсенділігін блоктайды, ал BTK деградаторлары каталитикалық және каталитикалық емес функцияларды жоя алады. Жарияланған клиникаға дейінгі жұмыс коллаген тудырған артритте (ЦИА) қабынудың азайғаны және қызыл жегі тәрізді ауру үлгілерінде аутоантиденелермен байланысты шаралардың азайғаны туралы хабарлады. Мұнда келтірілген ЦРУ дәлелдері конференцияның рефератын қамтиды, ал лупус тәрізді модель нәтижелері рецензияланған зерттеуде хабарланған. [5–7]
Аутоиммунитеттегі репрезентативті молекулалық-желімдік тәсілдерге цереблондық E3 лигаза модуляторлары жатады. Ибердомид иммундық жасушаның дамуына, аутоантиденелердің түзілуіне және SLE-ге генетикалық бейімділікке байланысты Ikaros (IKZF1) және Aiolos (IKZF3) транскрипция факторларының деградациясына ықпал етеді. New England Journal of Medicine журналында жарияланған SLE 2-кезең сынағы плацебоға қарағанда белгілі бір дозалар тобында SLE жауап беру индексі 4 (SRI-4) реакциясының жоғарырақ жылдамдығын хабарлады. [8,9]
Бұл клиникалық нәтижелер транскрипция факторының деградациясын SLE және онымен байланысты аурулар үшін әлеуетті терапевтік тәсіл ретінде қолдайды. Олар барлық молекулалық желімдердің аутоиммундық көрсеткіштерге жарамды екенін немесе кеңірек деградация міндетті түрде қауіпсіз екенін білдірмейді.
Сондықтан аутоиммунитеттегі PROTAC және молекулалық желімдердің мәні жаңалықтан асып түседі. Олар кәдімгі ингибиторлар үшін қиын болатын үш мәселені шешуі мүмкін: тежеу үшін тамаша каталитикалық қалтаның болмауы, ферментативті емес мақсатты функциялардың болуы және ақуыз деңгейінде тереңірек немесе тұрақты бақылауды қажет ететін ауру механизмдері. [1,2,10,12]
Олар сондай-ақ даму қиындықтарын енгізеді: қиын тіндердің таралуы, шектеулі жасуша өткізгіштігі, E3 лигаза экспрессиясындағы айырмашылықтар, субстраттың күтпеген деградациясы, белгісіз ақуызды қалпына келтіру кинетикасы және ұзақ уақытқа созылған иммундық супрессия үшін толық анықталмаған маржа. Бұл мәселелерді ертерек зерттеу үшін тиісті клиникаға дейінгі үлгілер қажет. [10,11]
PROTAC немесе молекулалық желім бағдарламасы үшін бірінші сұрақ «ЦРУ, натрий декстран сульфаты (DSS) немесе имиквимодты (IMQ) қолдануымыз керек пе?' емес, 'Бұл мақсатты иммундық жасушалар ауруды қоздырады? Бұл жасушалар қандай ауру тіндерде орналасқан? Деградацияға үміткер осы жасушалар мен тіндердің функционалдық деградациясының соңғы нүктесін өзгерте ала ма?'
TLR/IL-1R сигнализациясына негізделген қабыну параметрлеріне назар аударыңыз. Терінің қабынуы, HS-мен байланысты қабыну, AD тәрізді қабыну және ішектің қабыну ауруымен (IBD) байланысты шырышты қабықтың қабынуы, модельде TLR/IL-1R жолын белсендіру көрсетілген және IRAK4 протеинінің деградациясын өлшеуге мүмкіндік беретін және IRAK4 протеинінің деградациясын өлшеуге мүмкіндік беретін болса, ақпараттық болуы мүмкін. және ісік некрозының факторы (ТНФ). Көрсеткіштер түрге сәйкес болуы керек; мысалы, тышқандарда тікелей IL-8/CXCL8 ортологы жоқ, сондықтан оның орнына тиісті химокин көрсеткіштерін таңдау керек. [14]
B-жасушасына, FcR және аутоантиденелер басқаратын ауру биологиясына сәйкес келетін үлгілерді таңдаңыз. CIA, коллагендік антиденелер тудыратын артрит (CAIA) және SLE немесе лупус-нефрит үлгілері, олардың механизмдері бағдарламаға сәйкес келген кезде жалпы жедел қабыну үлгісіне қарағанда көбірек ақпараттандыруы мүмкін. Соңғы нүктелер B-жасушасының ішкі жиындарына, плазмалық жасушаларға, аутоантиденелерге, иммундық кешендерге және FcR-ассоциацияланған миелоидты-жасуша активациясына дейін бірлескен ұпайлардан тыс болуы керек.
В жасушаларына, плазмалық жасушаларға, плазмацитоидты дендритті жасушаларға (pDC), Т жасушаларына және I типті интерферон сигналына назар аударыңыз. SLE, тері қызыл жегі және аберрантты В-жасушаларын белсендіру үлгілері осы механизмдер үшін үлкен трансляциялық өзектілікті ұсынады. Бұл мақсаттар иммундық жасушаның дамуына және транскрипциялық реттеуге әсер ететіндіктен, клиникаға дейінгі бағалау иммундық жасуша құрамын, интерферон генінің белгілерін, аутоантиденелерді және ауру көрсеткіштерімен бірге гематологиялық қауіпсіздікті зерттеуі керек.
Кәдімгі шағын молекулалы ингибиторлар үшін әзірлеу топтары әдетте плазмадағы дәрі концентрациясын, мақсатты тежелуді, төменгі ағын сигналын және ауру көрсеткіштерін зерттейді. PROTAC және молекулалық желімдер қосымша негізгі өлшемді қажет етеді: мақсатты ақуыздың шынымен ыдыраған-ыдырамағанын және бұл деградацияның қаншалықты ұзаққа созылатынын.
Бұл фармакокинетикалық/фармакодинамикалық (PK/PD) егжей-тегжейлі дизайнды талап етеді. Плазма экспозициясы тіндерде деградацияны анықтамайды. Мақсатты мРНҚ деңгейлері ақуызға параллель түсуі қажет емес, сондықтан тек транскрипт өлшемдері әдетте деградацияны көрсете алмайды. Ең дұрысы, мақсатты ақуыз деңгейлері қан, көкбауыр, лимфа түйіндері, тері, ішек және буын синовийі сияқты тиісті бөлімдерде тікелей өлшенуі керек. [1,10,11]
Экспозиция-жауап қатынасы да әдеттегі ингибиторлардан өзгеше болуы мүмкін. PROTACs және молекулалық желім деградерлер оқиғаға негізделген фармакологияға ие: мақсат таусылғаннан кейін функционалды қалпына келтіру ақуызды қайта синтездеу жылдамдығына байланысты. Сондықтан биологиялық әсерлер препарат концентрациясы төмендегеннен кейін сақталуы мүмкін. Тұжырымдаманы дәлелдейтін (PoC) зерттеуде ауру тіндердегі максималды мақсатты деградацияға (Dmax) қол жеткізу және бұл әсерді сақтау көбінесе жоғары плазмалық экспозицияға ұмтылудан гөрі маңыздырақ. [1,10]
Түрлердің айырмашылығы - бұл басқа мәселе. Адамнан алынған жасушалардағы күшті деградация тінтуір үлгісіндегі белсенділікке кепілдік бермейді. Жануарлардың тиімділігін зерттеу алдында мақсатты ақуыздың ыдырауы алдымен жоспарланған сынақ түрінің жасушаларында расталуы керек. [10,11]
Қауіпсіздік те бірдей орталық. Деградациялар бір функцияны тежеудің орнына ақуызды жояды, ал молекулалық желімдер күтпеген неосубстраттардың деградациясын тудыруы мүмкін. Сондықтан in vivo валидация тиімділікпен қатар гематологияны, иммундық жасушалардың бойлық өзгерістерін, иммуноглобулиндерді, инфекция қаупіне байланысты көрсеткіштерді және гистопатологияны бағалауы керек.
Деградация технологиялары аутоиммунды препараттарды әзірлеуге енген кезде, модель таңдау деградацияны, механизмді және ауруды байланыстырудың тиімділігін көрсетуден тыс өтуі керек. Біз клиникаға дейінгі валидация мақсатының орталық өзгерісін көреміз: модельдер деградацияның емдік әсер көрсетумен қатар механикалық пайда әкелетінін түсіндіруге көмектесуі керек.
Неғұрлым ақпараттандыратын валидация жолы адамның жоспарланған иммундық жасушаларында деградацияны және функционалдық басуды растаудан басталады, содан кейін мақсатты протеин мен E3 лигазаның жануар түріне сәйкес келетінін тексеруден басталады. Содан кейін ауру үлгілері мақсатты механизмге сәйкес таңдалуы керек. In vivo PoC кезінде экспозицияны, мақсатты ақуыз ыдырауын, төменгі ағынды жолды тежеуді, гистопатологияны және аурудың соңғы нүктелерін бірге өлшеңіз. Соңында, тағайындалған клиникалық қолдануға сәйкес ұзақ мерзімді мөлшерлеуді, қайталану үлгілерін және қауіпсіздік бақылауларын қосыңыз.
IRAK4 деградаторы үшін TLR/IL-1R басқаратын қабынудың айналасындағы дәлелдерді қосыңыз. BTK деградаторы үшін B-жасуша биологиясын, аутоантиденелерді, FcR сигналын және қабыну тінінің жарақатын қосыңыз. IKZF1/IKZF3 молекулярлық желім үшін SLE сәйкес иммундық жасушаларды, интерферон сигналын беруді және гематологиялық қауіпсіздікті қосыңыз. Әртүрлі мақсаттар әртүрлі үлгілерді талап етеді; аутоиммунды деградатордың әмбебап моделі жоқ.
Деградация технологияларының аутоиммунды емдеуге ұзақ мерзімді үлесі тек күшті тежелуден басқа, тиісті жасушаларда, тіндерде және аурудың сатысында ақуыз деңгейін дәлірек бақылауды көрсетуге байланысты.
PROTAC және молекулалық желімдер аутоиммунды препараттарды әзірлеу үшін жаңа мүмкіндіктер ашады және бұл мүмкіндіктер қатаң тексеруді қажет етеді. Жаңа әдістер толық in vivo дәлелдеуді талап етеді. Аутоиммунды деградаторға арналған үлгіні таңдау деградацияның неліктен тиімді екенін, қайда жұмыс істейтінін, кім үшін жұмыс істейтінін және оның қауіпсіз екенін түсіндіре алатын модельді таңдауды білдіреді.
[1] Бекес М, Лэнгли DR, Crews CM. PROTAC бағытталған ақуызды ыдыратушылар: өткен - пролог. Nat Rev Drug Discov. 2022;21:181–200. doi: 10.1038/s41573-021-00371-6. Дереккөз
[2] Чжао Л, т.б. Белоктың мақсатты ыдырауы: механизмдер, стратегиялар және қолдану. Сигнал Трансмиссиясы Ther. 2022;7:113. doi: 10.1038/s41392-022-00966-4. Дереккөз
[3] Tan X, т.б. Молекулярлық желім арқылы мақсатты ақуыздың ыдырауы: шағын молекулалы препараттарды әзірлеудегі жаңа стратегия. iScience. 2024;27(9):110712. doi: 10.1016/j.isci.2024.110712. Дереккөз
[4] Ackerman L, et al. Гидраденит және атопиялық дерматит кезіндегі IRAK4 деградаторы: 1 фазалық сынақ. Нат Мед. 2023;29:3127–3136. doi: 10.1038/s41591-023-02635-7. Дереккөз
[5] Song Y, т.б. Аутоиммунды аурулардағы ақуыздың мақсатты ыдырауы: механизмдерден терапиялық жетістіктерге дейін. J Аутоиммун. 2025;156:103475. doi: 10.1016/j.jaut.2025.103475. Дереккөз
[6] Чжу Ц, т.б. Брутонның тирозинкиназасының деградациясына арналған PROTAC аутоиммунды аурулардағы қабынуды жеңілдетеді. Cell Discov. 2024;10:82. doi: 10.1038/s41421-024-00711-x. Дереккөз
[7] Robbins D, et al. POS0006 NX-5948, BTK селективті деградаторы, аутоиммундық аурудың үлгісінде қабынуды айтарлықтай төмендетеді. Энн Реум Дис. 2021;80(1-қосымша):204–205. Конференция рефераты. doi: 10.1136/annrheumdis-2021-eular.1675. Дереккөз
[8] Merrill JT, et al. Жүйелі қызыл жегіде ибердомидті 2 фазалық сынау. N Engl J Med. 2022;386:1034–1045. doi: 10.1056/NEJMoa2106535. Дереккөз
[9] Schafer PH, т.б. Цереблон модуляторы ибердомид Ikaros және Aiolos транскрипция факторларының деградациясын тудырады: сау еріктілердегі иммуномодуляция және жүйелі қызыл жегіге қатыстылығы. Энн Реум Дис. 2018;77:1516–1523. doi: 10.1136/annrheumdis-2017-212916. Дереккөз
[10] Цай Дж.М., т.б. Белоктың мақсатты ыдырауы: механизмдерден клиникаға дейін. Nat Rev Mol Cell Biol. 2024;25:740–757. doi: 10.1038/s41580-024-00729-9. Дереккөз
[11] Cardno A, Kennedy B, Lindon C. Белоктың мақсатты ыдырау жолдарын қалыптастыратын жасушалық параметрлер. Коммун Биол. 2025;8:691. doi: 10.1038/s42003-025-08104-w. Дереккөз
[12] Сассо Дж.М., Тенчов Р, Ванг ДС, т.б. Молекулалық желімдер: мақсатты ақуыздың деградациясын клиникаға байланыстыратын желім. Биохимия. 2023;62(3):601–623. doi: 10.1021/acs.biochem.2c00245. Дереккөз
[13] Фергюсон FM. PROTAC терінің қабыну ауруларында клиникалық дамуға жетеді. Нат Мед. 2023;29:3006–3007. doi: 10.1038/s41591-023-02622-y. Дереккөз
[14] Шибата К, Номияма Х, Йошие О, Таназа С. Кеміргіштер мен Лагоморфа хемокин гендерінің геномын әртараптандыру механизмі. Biomed Res Int. 2013;2013:856265. doi: 10.1155/2013/856265. Дереккөз
Авторы: HKeyBio маркетинг бөлімі | Ғылыми шолу: Цзин Ян | Редактор: Ван Шуян
HKeyBio, аутоиммундық аурулар моделінің маманы - аутоиммунды және аллергиялық ауруларға бағытталған, in vivo тиімділігін түпкілікті бағалау қызметтерін ұсынатын клиникаға дейінгі келісімшарттық зерттеу ұйымы (CRO). Оның негізгі техникалық командасының аутоиммунды препараттарды әзірлеу процесінде 20 жылдан астам тәжірибесі бар. Компания ISO 9001 сертификатына ие және Сучжоу индустриялық паркінде молекулалық және жасушалық зерттеулерді, патологияны, ұсақ жануарларды зерттеуді және аналитикалық тестілеуді қамтитын интеграцияланған зерттеу мекемесін, Сучжоу мен Гуансидегі екі адам емес приматтарды зерттеу алаңын басқарады. HKeyBio-да 80-ге жуық қызметкер бар және барлық жоба жетекшілерінің магистр немесе докторлық дәрежесі бар. Команда аутоиммунды аурулардағы 500-ден астам зерттеуге арналған жаңа дәрілік (IND) қосымшаларын қолдайтын тәжірибе жинақтады, бұл оған аутоиммунды препараттарды әзірлеу және реттеуді ұсыну кезінде күрделі мәселелерді тиімді шешуге мүмкіндік береді.
· Аутоиммунды және аллергиялық аурулардың 50+ адамдық емес примат үлгілері
· Аутоиммунды және аллергиялық аурулардың 500+ жануарлар үлгілері
· Аутоиммунды ауруларда 500+ IND қолданбаларын қолдау тәжірибесі
Жауапкершіліктен бас тарту. Бұл мақала анықтама үшін берілген және инвестициялық кеңес болып табылмайды. Оған әрекет ететін инвесторлар мұны өз тәуекелдерімен жасайды. Баспагер ұсынылған мәлімдемелер мен пайымдауларға қатысты ешқандай позиция ұстанбайды және мазмұнның дәлдігіне, сенімділігіне немесе толықтығына қатысты нақты немесе жанама кепілдік бермейді. Оқырмандар оны анықтама ретінде пайдалануы және өз шешімдері үшін жауапкершілікті қабылдауы керек. Мақалалар ақпараттық мақсатта бөлісіледі. Егер қандай да бір мазмұн сіздің құқықтарыңызды бұзса, бізге хабарласыңыз, біз оны жоямыз.
