HKeyBio စက်မှုသုံးသပ်ချက်

Autoimmune ရောဂါရှိ PROTACs နှင့် Molecular Glues

Modality Series 03 | Preclinical Models ကိုဘယ်လိုရွေးချယ်မလဲ။

၂၀၂၆ ခုနှစ် ဇူလိုင်လ ၂၃ ရက်နေ့တွင် တရုတ်ဘာသာဖြင့် ထုတ်ဝေခဲ့သည်။

HKeyBio ရဲ့ ခံယူချက်။ လွန်ခဲ့သည့်နှစ်အနည်းငယ်အတွင်း၊ ပစ်မှတ်ထားသော ပရိုတိန်းပျက်စီးခြင်း (TPD) သည် ကင်ဆာရောဂါဗေဒမှ ခုခံအားထိန်းညှိပေးသော ရောင်ရမ်းမှုနှင့် autoimmune ရောဂါများအဖြစ်သို့ ကျယ်ပြန့်လာခဲ့သည်။

သမားရိုးကျ သေးငယ်သော မော်လီကျူး တားဆေးများနှင့် မတူဘဲ၊ ပရိုတီယို-ပစ်မှတ်ထားသော ချီမီရာများ (PROTACs) နှင့် မော်လီကျူးကော်တီ ဖျက်စက်များသည် ပစ်မှတ်ပရိုတင်းကို ဖယ်ရှားရန်အတွက် ၎င်း၏ တက်ကြွသော အိတ်ဆောင်ကို မှီခိုနေခြင်းထက် ပစ်မှတ်ပရိုတင်းကို ဖယ်ရှားရန် ဆဲလ်၏ ကိုယ်ပိုင် ပရိုတင်းကို ဖျက်ဆီးသည့် စက်ကို အသုံးပြုသည်။ ပုံမှန် PROTAC တွင် ပစ်မှတ်ချိတ်ဆွဲထားသော ligand၊ လင့်ခ်တစ်ခုနှင့် E3 ubiquitin ligase ligand ပါ၀င်သည်။ ပစ်မှတ်-degrader-E3 ligase ternary complex ဖွဲ့စည်းခြင်းသည် ပစ်မှတ်၏ နေရာအနှံ့ ပျံ့နှံ့မှုနှင့် ပရိုတိန်းဆားများ ပျက်စီးခြင်းကို အားပေးသည်။ မော်လီကျူးကော်မှုန့်များသည် ယေဘူယျအားဖြင့် သေးငယ်ပြီး ပစ်မှတ်ပရိုတင်းနှင့် E3 ligase အကြား အပြန်အလှန်တုံ့ပြန်မှုအသစ်ကို ဖြစ်ပေါ်စေသော သို့မဟုတ် တည်ငြိမ်စေသည့် သေးငယ်သော monovalent ဒြပ်ပေါင်းများဖြစ်သည်။

၎င်းသည် autoimmune drug development ကို အဘယ်ကြောင့် ဆွဲဆောင်သနည်း။ အဓိက autoimmune ပစ်မှတ်များစွာတွင် Scaffolding၊ transcriptional regulation သို့မဟုတ် enzymatic လုပ်ဆောင်မှုအပြင် immune signaling complexes များစုဝေးခြင်းတွင် အခန်းကဏ္ဍများရှိသည်။ သမားရိုးကျ တားဆေးများသည် ဤလုပ်ငန်းဆောင်တာအချို့ကိုသာ ပိတ်ဆို့ထားနိုင်သော်လည်း degraders များသည် ပရိုတင်းတစ်ခုလုံးကို ဖယ်ရှားနိုင်ပြီး ပိုမိုနက်ရှိုင်းပြီး ရေရှည်တည်တံ့သော လမ်းကြောင်းကို ထိန်းညှိပေးနိုင်သည်။

အကျဉ်းချုပ်။ စာဖတ်လမ်းညွှန်

01 Autoimmune degraders များသည် ချိတ်ဆက်ထားသော အထောက်အထားများ လိုအပ်ပါသည်။

02 autoimmune drug development သည် အဘယ်ကြောင့် ပျက်စီးယိုယွင်းလာသော နည်းပညာများ လိုအပ်သနည်း။

03 မော်ဒယ်တစ်ခုကို မရွေးချယ်မီ ပစ်မှတ်၊ ဆဲလ်များ၊ တစ်ရှူးများနှင့် အဆုံးမှတ်များကို ချိန်ညှိပါ။

04 vivo degrader validation သည် ထိရောက်မှုရမှတ်များထက်ကျော်လွန်သွားရပါမည်။

01 Autoimmune Degraders များသည် ချိတ်ဆက်ထားသော ကွင်းဆက်တစ်ခု လိုအပ်ပါသည်။

 

ပုံ 1. PROTAC-ဖျန်ဖြေပေးထားသော ပစ်မှတ်ပရိုတိန်းပျက်စီးခြင်း၏ ယန္တရား။ Cardno၊ Kennedy နှင့် Lindon [11]၊ ပုံ 1၊ CC BY 4.0 အောက် (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ )။ © စာရေးသူ(များ) 2025။ BioRender တွင် ဖန်တီးထားသည်။ Cardno, A. (2025)၊ https://BioRender.com/7ggcsvs ။ POI, အကျိုးစီးပွားပရိုတိန်း; Ub၊ ubiquitin။

အတိအကျဆိုရသော် autoimmune degradation ပရိုဂရမ်များအတွက် မော်ဒယ်ရွေးချယ်ခြင်းမှာ 'ရောဂါရမှတ် အများဆုံးလျော့ပါးမှုကို ပြသသည့် မော်ဒယ်သည် မေးခြင်းထက်ကျော်လွန်၍ အဘယ်ကြောင့်နည်း။' နောက်ထပ် အခြေခံကျသော မေးခွန်းများ ပထမလာသည်- ပစ်မှတ်ပရိုတင်းသည် မော်ဒယ်တွင် အမှန်တကယ် ရှိနေပါသလား။ E3 ligase ကို ပစ်မှတ်ဆဲလ်များတွင် လုံလောက်သောအဆင့်တွင် ဖော်ပြပါသလား။ ဆေးသည် ရောဂါနှင့်သက်ဆိုင်သော တစ်ရှူးများတွင် ပရိုတင်းကို အမှန်တကယ် ကျဆင်းစေပါသလား။ ပျက်စီးယိုယွင်းမှုသည် ခုခံအားယန္တရားများနှင့် ရောဂါ၏အဆုံးမှတ်များရှိ အကျိုးပြုပြောင်းလဲမှုများအဖြစ် ဘာသာပြန်ဆိုပါသလား။ [၁၊၃၊၁၀၊၁၁]

ရှင်းရှင်းလင်းလင်း အဖြေများမရှိဘဲ၊ ရောဂါပုံစံတစ်ခုတွင် တွေ့ရှိရသော ထိရောက်မှုပင်လျှင် ရည်ရွယ်ထားသော ပစ်မှတ်ထားသော ပျက်စီးယိုယွင်းမှု ယန္တရားအား သတ်မှတ်ရန် ခက်ခဲပေမည်။

မော်ဒယ်ရွေးချယ်မှု အကြည့်တစ်ချက်

ဇယား 1. PROTACs နှင့် မော်လီကျူးကော်များ အတွက် မော်ဒယ်-ရွေးချယ်မှု မူဘောင်။

IHC၊ immunohistochemistry။

 ပုံ 2။ မော်လီကျူးကော်တီဆွေးမြေ့သူများနှင့် PROTAC များနှင့် ၎င်းတို့၏ပြိုကွဲခြင်းယန္တရားများကို နှိုင်းယှဉ်ခြင်း။ Sasso et al ကိုအခြေခံ၍ ပေါင်းစပ်ပေါင်းစပ်ပေးထားသည်။ [12]; ယန္တရားအကန့်များသည် ထိုဆောင်းပါး၏ ပုံ 2 ကို ပြန်လည်ထုတ်လုပ်သည်၊ © 2022 The Authors, CC BY 4.0 (အောက်၊https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ )။ နှိုင်းယှဉ်ချက်သည် universal design လိုအပ်ချက်များထက် ပုံမှန်ဝိသေသလက္ခဏာများကို အကျဉ်းချုပ်ဖော်ပြသည်။ မော်လီကျူး-အလေးချိန် အပိုင်းအခြားများ၊ စည်းမျဉ်း-ငါးခု လိုက်နာမှု၊ ပစ်မှတ်ကြိုတင်ခန့်မှန်းနိုင်မှုနှင့် ပေါင်းစပ်-ဆက်စပ်မှု လိုအပ်ချက်များ ပေါင်းစပ်မှုအလိုက် ကွဲပြားသည်။ PROTAC များသည် သင့်လျော်သော ချိတ်တွယ်ထားသော ligands များ လိုအပ်သည်၊ သို့သော် catalytic-site ligand များ မလိုအပ်ပါ။ ဖြစ်ထွန်းသော ternary-complex ဖွဲ့စည်းမှုသည်လည်း အရေးကြီးပါသည်။

02 Autoimmune Drug Development အဘယ်ကြောင့် Degradation Technologies လိုအပ်သနည်း။

Autoimmune ဆေးဝါး ဖွံ့ဖြိုးတိုးတက်မှုသည် စိန်ခေါ်မှုတစ်ရပ်ကို ကာလရှည်ကြာ ရင်ဆိုင်ခဲ့ရသည်- ပစ်မှတ်သည် ဇီဝဗေဒအရ အရေးပါသော်လည်း သမားရိုးကျ တားစီးခြင်းမှာ ၎င်း၏ ရောဂါဆိုင်ရာ လုပ်ဆောင်ချက်များကို လုံလောက်စွာ မထိန်းချုပ်နိုင်ပါ။

ဥပမာအားဖြင့်၊ interleukin-1 receptor-associated kinase 4 (IRAK4) တွင် kinase လုပ်ဆောင်ချက် ရှိပြီး Myddosome စည်းဝေးပွဲနှင့် Toll-like receptor/interleukin-1 receptor (TLR/IL-1R) အချက်ပြခြင်းတွင်လည်း ပါဝင်ပါသည်။ ၎င်း၏ kinase လုပ်ဆောင်မှုကို ဟန့်တားခြင်းသည် ၎င်း၏ ငြမ်းလုပ်ဆောင်ချက်ကို အပြည့်အဝ မဖြေရှင်းနိုင်ပါ။ ထုတ်ပြန်ထားသော Phase 1 လေ့လာမှုတစ်ခုတွင် IRAK4 degrader KT-474 (SAR444656) သည် သွေးနှင့်အရေပြားတွင် IRAK4 လျော့နည်းသွားခြင်း၊ TLR/IL-1R အချက်ပြခြင်း၏လုပ်ဆောင်နိုင်စွမ်းကို ဖိနှိပ်ခြင်းနှင့် hidradenitis suppurativa (HS) နှင့် atopic dermatitis (AD) တို့တွင် အစောပိုင်းလက်တွေ့လုပ်ဆောင်မှုအချက်ပြမှုများကို ပြသခဲ့သည်။ လူနာအုပ်စုသည် တံဆိပ်ဖွင့်ထားသောကြောင့် ဤအစောပိုင်းလက်တွေ့အချက်ပြမှုများသည် အတည်ပြုချက်လိုအပ်ပါသည်။ [4]

ပုံ 3. IRAK4 သည် TLR/IL-1R အချက်ပြခြင်းတွင် လုပ်ဆောင်မှုများနှင့် KT-474 နှင့် IRAK4 kinase inhibitors များ၏ ဆန့်ကျင်ဘက်လုပ်ဆောင်မှုများ။ Ackerman et al မှ ကူးယူဖော်ပြပါသည်။ [4]၊ တိုးချဲ့ဒေတာပုံ 1a။ © 2023 Kymera Therapeutics, Inc.

 

ဤဥပမာ၏ အရေးပါမှုမှာ ပရိုတင်းဓာတ် လျော့နည်းခြင်း၊ လမ်းကြောင်း တားဆီးခြင်းနှင့် တစ်သျှူးရောင်ရမ်းခြင်း တိုးတက်မှုတို့ကို ချိတ်ဆက်ရန် လိုအပ်ပြီး၊ in vitro enzyme inhibition assays ကို အားကိုးခြင်းသာ ဖြစ်သည်။ [၄၊၁၃]

Bruton ၏ tyrosine kinase (BTK) သည် အလားတူ ကျိုးကြောင်းဆီလျော်မှုကို သရုပ်ဖော်သည်။ BTK သည် B-cell receptor၊ Fc receptor (FcR) နှင့် innate immune signaling pathways များတွင်ပါဝင်ပြီး systemic lupus erythematosus (SLE)၊ rheumatoid arthritis (RA) နှင့် antibody-mediated ရောင်ရမ်းခြင်းတို့နှင့် သက်ဆိုင်ပါသည်။ သမားရိုးကျ BTK inhibitors များသည် kinase လုပ်ဆောင်ချက်ကို အဓိကအားဖြင့် ပိတ်ဆို့ထားသော်လည်း BTK degraders များသည် ဓာတ်ပစ္စည်းများနှင့် noncatalytic လုပ်ဆောင်ချက်များကို ဖယ်ရှားနိုင်သည်။ ထုတ်ဝေထားသော အကြိုလက်တွေ့လုပ်ဆောင်မှုတွင် ကော်လာဂျင်ထုတ်လုပ်ထားသော အဆစ်အမြစ်ရောင်ရမ်းခြင်း (CIA) တွင် ရောင်ရမ်းမှုနှင့် lupus ကဲ့သို့သော ရောဂါပုံစံများတွင် autoantibody ဆိုင်ရာ တိုင်းတာမှုများ လျော့နည်းသွားကြောင်း အစီရင်ခံထားသည်။ ဤနေရာတွင် ကိုးကားထားသော CIA အထောက်အထားများတွင် ကွန်ဖရင့်အကျဉ်းချုပ်တစ်ခု ပါ၀င်ပြီး lupus နှင့်တူသော မော်ဒယ်တွေ့ရှိချက်များကို သက်တူရွယ်တူ ပြန်လည်သုံးသပ်သည့် လေ့လာမှုတစ်ခုတွင် အစီရင်ခံထားပါသည်။ [5–7]

autoimmunity တွင်ကိုယ်စားပြုမော်လီကျူး-ကော်ချဉ်းကပ်မှုများတွင် cereblon E3 ligase မော်ဂျူးများပါဝင်သည်။ Iberdomide သည် Ikaros (IKZF1) နှင့် Aiolos (IKZF3) တို့သည် ခုခံအားဆဲလ်များ ဖွံ့ဖြိုးတိုးတက်မှု၊ autoantibody ထုတ်လုပ်မှုနှင့် SLE ၏ မျိုးရိုးဗီဇကို ခံနိုင်ရည်ရှိမှုတို့နှင့် ဆက်စပ်နေသည့် ကျဆင်းသွားအောင် အားပေးသည်။ New England Journal of Medicine တွင်ထုတ်ဝေသော Phase 2 SLE စမ်းသပ်မှုတစ်ခုသည် placebo ထက်သတ်မှတ်ထားသောဆေးအုပ်စုတွင် SLE Responder Index 4 (SRI-4) တုံ့ပြန်မှုနှုန်းပိုမိုမြင့်မားသည်ကိုဖော်ပြခဲ့သည်။ [၈၊၉]

ဤလက်တွေ့တွေ့ရှိချက်များသည် SLE နှင့် ဆက်စပ်ရောဂါများအတွက် ဖြစ်နိုင်ချေရှိသော ကုထုံးနည်းလမ်းတစ်ခုအဖြစ် ကူးယူဖော်ပြခြင်း-အချက် ဆုတ်ယုတ်ခြင်းကို ပံ့ပိုးပေးပါသည်။ ၎င်းတို့သည် မော်လီကျူးကော်များ အားလုံးသည် autoimmune ညွှန်ပြချက်များအတွက် သင့်လျော်သည်ဟု မဆိုလိုပါ၊ သို့မဟုတ် ပိုမိုကျယ်ပြန့်စွာ ပျက်စီးခြင်းသည် သေချာပေါက် ပိုလုံခြုံသည်ဟု မဆိုလိုပါ။

PROTACs နှင့် autoimmunity ရှိ မော်လီကျူးကော်များ၏တန်ဖိုးသည် အသစ်အဆန်းထက်ကျော်လွန်ပါသည်။ ၎င်းတို့သည် သမားရိုးကျ တားဆေးများအတွက် ခက်ခဲသော ပြဿနာသုံးခုကို ကိုင်တွယ်ဖြေရှင်းနိုင်သည်- ဟန့်တားရန်အတွက် စံပြဓာတ်ကူပစ္စည်းအိတ်ကပ်မရှိခြင်း၊ Nonenzymatic ပစ်မှတ်လုပ်ငန်းဆောင်တာများ ရှိနေခြင်းနှင့် ပရိုတင်းအဆင့်တွင် ပိုမိုနက်ရှိုင်းသော သို့မဟုတ် ပိုမိုထိန်းသိမ်းရန် လိုအပ်သော ရောဂါယန္တရားများ။ [၁၊၂၊၁၀၊၁၂]

၎င်းတို့သည် ဖွံ့ဖြိုးတိုးတက်ရေးဆိုင်ရာ စိန်ခေါ်မှုများကို မိတ်ဆက်ပေးသည်- တစ်သျှူးဖြန့်ဖြူးမှု ခက်ခဲခြင်း၊ ကန့်သတ်ဆဲလ်များ စိမ့်ဝင်နိုင်မှု၊ E3 ligase ဖော်ပြမှုတွင် ကွာခြားချက်များ၊ မရည်ရွယ်ထားသော အလွှာပြိုကွဲခြင်း၊ မသေချာမရေရာသော ပရိုတင်းဓာတ် ပြန်လည်ရယူရေး kinetics နှင့် ကြာရှည်ခုခံအား ဖိနှိပ်မှုအတွက် မပြည့်စုံသော သတ်မှတ်ထားသော အနားသတ်များ။ ဤပြဿနာများကို စောစီးစွာစုံစမ်းစစ်ဆေးရန် သင့်လျော်သော preclinical ပုံစံများ လိုအပ်ပါသည်။ [၁၀၊၁၁]

03 မော်ဒယ်တစ်ခုကို မရွေးချယ်မီ ပစ်မှတ်ဆဲလ်များ တစ်သျှူးများနှင့် အဆုံးမှတ်များကို ချိန်ညှိပါ။

PROTAC သို့မဟုတ် မော်လီကျူးကော်ပရိုဂရမ်အတွက် ပထမမေးခွန်းမှာ 'CIA၊ dextran sulfate sodium (DSS)) သို့မဟုတ် imiquimod (IMQ) ကို သုံးသင့်ပါသလား။' ၎င်းမှာ 'ကိုယ်ခံအားဆဲလ်များသည် မည်သည့်ရောဂါကို ဦးတည်စေသနည်း၊ ထိုဆဲလ်များတွင် မည်သည့်ရောဂါရှိသော တစ်ရှူးများ တည်ရှိသနည်း၊ ကိုယ်စားလှယ်လောင်းသည် ဤဆဲလ်များနှင့် တစ်ရှူးများကို ချေဖျက်ပေးနိုင်ပါမည်လား။

IRAK4 Degraders

TLR/IL-1R အချက်ပြခြင်းဖြင့် မောင်းနှင်သော ရောင်ရမ်းမှု ဆက်တင်များကို အာရုံစိုက်ပါ။ အရေပြားရောင်ရမ်းခြင်း၊ HS ဆိုင်ရာရောင်ရမ်းခြင်း၊ AD ကဲ့သို့ရောင်ရမ်းခြင်း၊ နှင့် ရောင်ရမ်းသောအူသိမ်အူမရောဂါ (IBD) ဆက်စပ်နေသော mucosal ရောင်ရမ်းခြင်းတို့သည် သတင်းအချက်အလက်ပေးနိုင်ပါသည်။ ဖတ်ရှုခြင်းများသည် မျိုးစိတ်များနှင့် သင့်လျော်မှုရှိရမည်။ ဥပမာအားဖြင့်၊ ကြွက်များတွင် တိုက်ရိုက် IL-8/CXCL8 ortholog မပါရှိသောကြောင့် သက်ဆိုင်ရာ chemokine readouts များကို ရွေးချယ်ရပါမည်။ [14]

BTK Degraders

B-cell၊ FcR၊ နှင့် autoantibody-driven ရောဂါဇီဝဗေဒတို့နှင့် ကိုက်ညီသော မော်ဒယ်များကို ရွေးချယ်ပါ။ ၎င်းတို့၏ယန္တရားများနှင့် ကိုက်ညီသောအခါတွင် CIA၊ collagen antibody-induced arthritis (CAIA) နှင့် SLE သို့မဟုတ် lupus-nephritis မော်ဒယ်များသည် ၎င်းတို့၏ ယန္တရားများနှင့် ကိုက်ညီသောအခါတွင် ယေဘုယျအားဖြင့် စူးရှသော ရောင်ရမ်းမှုပုံစံများထက် အချက်အလက်များ ပိုမိုသိရှိနိုင်ပါသည်။ အဆုံးမှတ်များသည် ပူးတွဲရမှတ်များထက် ကျော်လွန်ပြီး B-cell အစုအဝေးများ၊ ပလာစမာဆဲလ်များ၊ autoantibodies၊ ခုခံအားဆိုင်ရာ ရှုပ်ထွေးမှုများနှင့် FcR-ဆက်စပ်သော myeloid-ဆဲလ်များကို အသက်သွင်းခြင်းအထိ ကျော်လွန်သင့်သည်။

IKZF1 နှင့် IKZF3 ကို ပစ်မှတ်ထားသည့် Molecular Glues

B ဆဲလ်များ၊ ပလာစမာဆဲလ်များ၊ plasmacytoid dendritic ဆဲလ်များ (pDCs)၊ T ဆဲလ်များနှင့် I interferon အချက်ပြခြင်းတို့ကို အာရုံစိုက်ပါ။ SLE၊ cutaneous lupus နှင့် ပုံစံမမှန်သော B-cell တက်ကြွမှုပုံစံများသည် ဤယန္တရားများအတွက် ဘာသာပြန်ဆိုချက်ဆိုင်ရာ ဆက်စပ်မှုကို ပေးပါသည်။ ဤပစ်မှတ်များသည် ခုခံအားဆဲလ်များ ဖွံ့ဖြိုးတိုးတက်မှုနှင့် ကူးယူဖော်ပြမှုဆိုင်ရာ စည်းမျဉ်းများအပေါ် လွှမ်းမိုးမှုရှိသောကြောင့်၊ ကြိုတင်အကဲဖြတ်မှုသည် ခုခံအားဆဲလ်ဖွဲ့စည်းမှု၊ အင်တာဖာရွန်ဗီဇဆိုင်ရာ လက်မှတ်များ၊ အော်တိုအင်တီဘော်ဒီများနှင့် ရောဂါရမှတ်များနှင့်အတူ သွေးကြောဆိုင်ရာ လုံခြုံမှုကို စစ်ဆေးသင့်သည်။

04 Vivo Degrader Validation တွင် ထိရောက်မှုရမှတ်များ ကျော်လွန်သွားရပါမည်။

သမားရိုးကျ သေးငယ်သော မော်လီကျူး တားဆေးများအတွက်၊ ဖွံ့ဖြိုးတိုးတက်ရေးအဖွဲ့များသည် ပလာစမာ ဆေးဝါးများ၏ ပြင်းအား၊ ပစ်မှတ်ကို တားဆီးခြင်း၊ ရေအောက် အချက်ပြခြင်းနှင့် ရောဂါရမှတ်များကို စစ်ဆေးလေ့ ရှိသည်။ PROTAC များနှင့် မော်လီကျူးကော်များ သည် နောက်ထပ် core တိုင်းတာမှုတစ်ခု လိုအပ်သည်- ပစ်မှတ်ပရိုတင်းသည် အမှန်တကယ် ဆုတ်ယုတ်သွားခြင်း ရှိ၊ မရှိ၊ မည်မျှကြာကြာ ပြိုကွဲပျက်စီးနေဦးမည်နည်း။

၎င်းသည် ပိုမိုအသေးစိတ်သော ဆေးဝါးထုတ်ချက်/ဆေးဝါးကို ဒိုင်းနမစ် (PK/PD) ဒီဇိုင်းကို တောင်းဆိုသည်။ ပလာစမာ ထိတွေ့မှုသည် တစ်ရှူးများတွင် ပျက်စီးခြင်းကို မဖြစ်ပေါ်စေပါ။ ပစ်မှတ် mRNA အဆင့်များသည် ပရိုတင်းနှင့်အပြိုင် ကျဆင်းနေရန် မလိုအပ်ပါ၊ ထို့ကြောင့် စာသားမှတ်တမ်း တိုင်းတာခြင်းတစ်ခုတည်းသည် ယေဘူယျအားဖြင့် ပျက်စီးခြင်းကို သရုပ်မဆောင်နိုင်ပါ။ အကောင်းဆုံးအားဖြင့်၊ ပစ်မှတ်ပရိုတိန်းအဆင့်ကို သွေး၊ သရက်ရွက်၊ lymph nodes၊ အရေပြား၊ အစာအိမ်နှင့် အဆစ် synovium ကဲ့သို့သော သက်ဆိုင်ရာအကွက်များတွင် တိုက်ရိုက်တိုင်းတာသင့်သည်။ [၁၊၁၀၊၁၁]

ထိတွေ့မှု-တုံ့ပြန်မှု ဆက်ဆံရေးသည် သမားရိုးကျ တားဆေးများ နှင့်လည်း ကွဲပြားနိုင်သည်။ PROTACs နှင့် မော်လီကျူးကော်တီခွဲစက်များ တွင် အဖြစ်အပျက်-မောင်းနှင်သော ဆေးဝါးဗေဒ ပါ၀င်သည်- ပစ်မှတ် ကုန်ဆုံးသွားသည်နှင့် ပရိုတင်း ပြန်လည် ပေါင်းစပ်မှု နှုန်းပေါ်တွင်မူတည်သည်။ ထို့ကြောင့် ဆေးဝါးပါဝင်မှု ကျဆင်းပြီးနောက် ဇီဝဗေဒဆိုင်ရာ အကျိုးသက်ရောက်မှုများ ဆက်လက်ရှိနေနိုင်သည်။ vivo အထောက်အထား-of-concept (PoC) လေ့လာမှုတစ်ခုတွင်၊ ရောဂါရှိသောတစ်သျှူးများတွင် အမြင့်ဆုံးပစ်မှတ်ပျက်စီးခြင်း (Dmax) ကိုရရှိရန်နှင့် ထိုအကျိုးသက်ရောက်မှုကို ထိန်းသိမ်းခြင်းသည် မြင့်မားသောပလာစမာတစ်ခုတည်းကို လိုက်ရှာခြင်းထက် ပို၍အရေးကြီးပါသည်။ [၁၊၁၀]

မျိုးစိတ်ကွဲလွဲမှုသည် အခြားထည့်သွင်းစဉ်းစားစရာဖြစ်သည်။ လူမှဆင်းသက်လာသောဆဲလ်များတွင် ပြင်းထန်စွာပြိုကွဲခြင်းသည် မောက်စ်မော်ဒယ်တွင် လုပ်ဆောင်မှုကို အာမမခံနိုင်ပါ။ တိရစ္ဆာန်များ၏ ထိရောက်မှုကို လေ့လာမှုမပြုလုပ်မီ၊ ရည်ရွယ်ထားသော စမ်းသပ်မျိုးစိတ်များမှ ဆဲလ်များတွင် ပစ်မှတ်ပရိုတင်းများ ပျက်စီးခြင်းကို ဦးစွာ အတည်ပြုသင့်သည်။ [၁၀၊၁၁]

ဘေးကင်းရေးသည် တန်းတူရည်တူ ဗဟိုချက်ဖြစ်သည်။ Degraders များသည် လုပ်ငန်းဆောင်တာတစ်ခုအား ဟန့်တားခြင်းထက် ပရိုတင်းကို ဖယ်ရှားပြီး မော်လီကျူးကော်များသည် မရည်ရွယ်ထားသော နီယိုဆပ်စထရိတ်များကို ပြိုကွဲစေနိုင်သည်။ ထို့ကြောင့် vivo validation တွင် hematology၊ longitudinal immune-cell ပြောင်းလဲမှုများ၊ immunoglobulins၊ ပိုးဝင်နိုင်ခြေဆိုင်ရာ ညွှန်းကိန်းများနှင့် ထိရောက်မှုနှင့်အတူ histopathology ကို အကဲဖြတ်သင့်သည်။

HKeyBio အမြင်

ပျက်စီးယိုယွင်းနေသောနည်းပညာများသည် autoimmune ဆေးဝါးဖွံ့ဖြိုးတိုးတက်မှုသို့ဝင်ရောက်လာသောအခါ၊ မော်ဒယ်ရွေးချယ်မှုသည် ပျက်စီးခြင်း၊ ယန္တရားနှင့် ရောဂါတို့ကို ချိတ်ဆက်ခြင်းဆီသို့ ထိရောက်မှုပြသခြင်းထက် ကျော်လွန်သွားရန်လိုအပ်သည်။ လက်တွေ့စမ်းသပ်စစ်ဆေးခြင်း၏ ရည်ရွယ်ချက်တွင် အဓိကပြောင်းလဲမှုကို ကျွန်ုပ်တို့တွေ့မြင်နေရသည်- မော်ဒယ်များသည် ပျက်စီးယိုယွင်းမှုသည် စက်ပိုင်းဆိုင်ရာ အကျိုးကျေးဇူးကို ထုတ်ပေးသည့်အပြင် ကုထုံးအကျိုးသက်ရောက်မှုကို ပြသခြင်းရှိမရှိ ရှင်းပြပေးရပါမည်။

ရည်ရွယ်ထားသော လူ့ကိုယ်ခံအားဆဲလ်များအတွင်း ပျက်စီးယိုယွင်းမှုနှင့် လုပ်ငန်းဆောင်တာ ဖိနှိပ်မှုကို အတည်ပြုခြင်းဖြင့် ပိုမိုသိရှိနိုင်သော တရားဝင်လမ်းကြောင်းကို စတင်သည်၊ ထို့နောက် ပစ်မှတ်ပရိုတိန်းနှင့် E3 ligase သည် တိရစ္ဆာန်မျိုးစိတ်များတွင် သင့်လျော်ကြောင်း အတည်ပြုခြင်းဖြင့် စတင်သည်။ ထို့နောက် ပစ်မှတ်ယန္တရားအရ ရောဂါပုံစံများကို ရွေးချယ်သင့်သည်။ vivo PoC အတွင်းတွင်၊ ထိတွေ့မှု၊ ပရိုတိန်းကျဆင်းမှုပစ်မှတ်၊ ရေအောက်လမ်းကြောင်းကို ဟန့်တားမှု၊ histopathology နှင့် ရောဂါအဆုံးမှတ်များကို တိုင်းတာပါ။ နောက်ဆုံးတွင်၊ ရည်ရွယ်ထားသော ဆေးခန်းအသုံးပြုမှုအရ ရေရှည်သောက်သုံးခြင်း၊ ပြန်လည်ဖြစ်ပွားခြင်းပုံစံများနှင့် ဘေးကင်းရေး လေ့လာတွေ့ရှိချက်များကို ထည့်သွင်းပါ။

IRAK4 degrader တစ်ခုအတွက်၊ TLR/IL-1R-မောင်းနှင်သော ရောင်ရမ်းမှုဆိုင်ရာ အထောက်အထားများကို ချိတ်ဆက်ပါ။ BTK degrader တစ်ခုအတွက်၊ B-cell ဇီဝဗေဒ၊ autoantibodies၊ FcR အချက်ပြခြင်းနှင့် ရောင်ရမ်းသော တစ်သျှူးဒဏ်ရာတို့ကို ချိတ်ဆက်ပါ။ IKZF1/IKZF3 မော်လီကျူးကော်အတွက်၊ SLE နှင့်သက်ဆိုင်သော ကိုယ်ခံအားဆဲလ်များ၊ interferon အချက်ပြခြင်းနှင့် သွေးကင်ဆာဘေးကင်းရေးတို့ကို ချိတ်ဆက်ပါ။ မတူညီသော ပစ်မှတ်များသည် မတူညီသော မော်ဒယ်များ လိုအပ်သည်၊ universal autoimmune degrader model မရှိပါ။

autoimmune ကုသမှုအတွက် ပျက်စီးယိုယွင်းနေသော နည်းပညာများ၏ ရေရှည်ပံ့ပိုးမှုမှာ သင့်လျော်သောဆဲလ်များ၊ တစ်ရှူးများနှင့် ရောဂါအဆင့်များတွင် ပိုမိုတိကျသောပရိုတင်းအဆင့်ထိန်းချုပ်မှုကို သရုပ်ပြခြင်းအပေါ်တွင် မူတည်ပါသည်။

PROTAC နှင့် မော်လီကျူးကော်များ သည် autoimmune ဆေးဝါးများ ဖွံ့ဖြိုးတိုးတက်မှုအတွက် ဖြစ်နိုင်ခြေအသစ်များကို ဖွင့်ပေးခဲ့ပြီး ထိုဖြစ်နိုင်ချေများသည် ပြင်းထန်စွာ အတည်ပြုရန် လိုအပ်ပါသည်။ ပုံစံသစ်များသည် vivo အထောက်အထားများတွင် ပိုမိုပြည့်စုံရန် တောင်းဆိုသည်။ autoimmune degrader အတွက် မော်ဒယ်ကို ရွေးချယ်ခြင်းသည် အဘယ်ကြောင့် ဆုတ်ယုတ်ပျက်စီးမှု ထိရောက်ကြောင်း၊ ၎င်းသည် မည်သည့်နေရာတွင် အလုပ်လုပ်သည်၊ ၎င်းသည် မည်သူအတွက်၊ နှင့် ဘေးကင်းမှုရှိမရှိ ရှင်းပြနိုင်သော အမျိုးအစားကို ရွေးချယ်ခြင်းဖြစ်သည်။

ကိုးကား

[1] Békés M၊ Langley DR၊ Crews CM။ PROTAC မှ ပစ်မှတ်ထားသော ပရိုတိန်းဓာတ်ခွဲစက်များ- အတိတ်သည် စကားပီပီ။ နတ် Rev မူးယစ် Discov ။ 2022; 21:181–200။ doi:10.1038/s41573-021-00371-6။ အရင်းအမြစ်

[2] Zhao L၊ et al ။ ပစ်မှတ်ထားသော ပရိုတင်းများ ပျက်စီးခြင်း- ယန္တရားများ၊ ဗျူဟာများနှင့် အသုံးချမှု။ Signal Transduct Target Ther ၂၀၂၂; ၇:၁၁၃။ doi:10.1038/s41392-022-00966-4။ အရင်းအမြစ်

[3] တန် X၊ et al။ မော်လီကျူးကော်-ဖျော့ဖျော့ပစ်မှတ်ထားသော ပရိုတိန်းပျက်စီးခြင်း- သေးငယ်သော မော်လီကျူးဆေးဖွံ့ဖြိုးတိုးတက်မှုအတွက် ဆန်းသစ်သောဗျူဟာ။ iScience 2024;27(9):110712။ doi:10.1016/j.isci.2024.110712။ အရင်းအမြစ်

[4] Ackerman L, et al. hidradenitis suppurativa နှင့် atopic dermatitis ရှိ IRAK4 degrader - အဆင့် 1 စမ်းသပ်မှု။ နတ် Med 2023; 29:3127–3136။ doi:10.1038/s41591-023-02635-7။ အရင်းအမြစ်

[5] သီချင်း Y၊ et al။ autoimmune ရောဂါများတွင် ပစ်မှတ်ထားသော ပရိုတင်းများ ပျက်စီးခြင်း- ယန္တရားများမှ ကုထုံးဆိုင်ရာ အောင်မြင်မှုများအထိ။ J Autoimmun ။ 2025;156:103475။ doi:10.1016/j.jaut.2025.103475။ အရင်းအမြစ်

[6] Zhu C၊ et al။ Bruton ၏ tyrosine kinase ပျက်စီးခြင်းအတွက် PROTAC သည် autoimmune ရောဂါများတွင် ရောင်ရမ်းမှုကို သက်သာစေသည်။ ဆဲလ် Discov ၂၀၂၄;၁၀:၈၂။ doi:10.1038/s41421-024-00711-x။ အရင်းအမြစ်

[7] Robbins D, et al. POS0006 NX-5948၊ BTK ၏ရွေးချယ်မှုလျှော့ချပေးသည့်အရာသည် autoimmune ရောဂါပုံစံတစ်ခုတွင် ရောင်ရမ်းမှုကို သိသိသာသာလျှော့ချပေးသည်။ Ann Rheum Dis 2021;80(ဖြည့်စွက် 1):204-205။ ညီလာခံ စိတ္တဇ။ doi:10.1136/annrheumdis-2021-eular.1675။ အရင်းအမြစ်

[8] Merrill JT, et al. systemic lupus erythematosus တွင် iberdomide ၏ အဆင့် 2 စမ်းသပ်မှု။ N Engl J Med ။ 2022; 386:1034–1045။ doi-10.1056/NEJMoa2106535။ အရင်းအမြစ်

[9] Schafer PH၊ et al။ Cereblon Modulator iberdomide သည် Ikaros နှင့် Aiolos တို့၏ ကူးယူဖော်ပြခြင်းဆိုင်ရာ အချက်များ၏ ဆုတ်ယုတ်မှုကို ဖြစ်ပေါ်စေသည်- ကျန်းမာသော စေတနာ့ဝန်ထမ်းများအတွက် ခုခံအားစနစ်နှင့် စနစ်ကျသော lupus erythematosus တို့နှင့် သက်ဆိုင်သည်။ Ann Rheum Dis 2018; 77:1516–1523။ doi-10.1136/annrheumdis-2017-212916။ အရင်းအမြစ်

[10] Tsai JM, et al. ပစ်မှတ်ထားသော ပရိုတင်းများ ပျက်စီးခြင်း- ယန္တရားများမှ ဆေးခန်းသို့။ နတ် Rev Mol Cell Biol ။ 2024; 25:740–757။ doi:10.1038/s41580-024-00729-9။ အရင်းအမြစ်

[11] Cardno A၊ Kennedy B၊ Lindon C. ပစ်မှတ်ထားသော ပရိုတင်းများ ပျက်စီးခြင်း၏ လမ်းကြောင်းများကို ပုံဖော်သည့် ဆဲလ်လူလာ ဘောင်ဘောင်များ။ ကွန်မြူနဘီရယ်။ ၂၀၂၅; ၈:၆၉၁။ doi:10.1038/s42003-025-08104-w။ အရင်းအမြစ်

[12] Sasso JM, Tenchov R, Wang DS, et al. Molecular Glues- ပစ်မှတ်ထားသော ပရိုတိန်းပျက်စီးခြင်းကို ဆေးခန်းသို့ ကပ်တွယ်ချိတ်ဆက်ခြင်း။ ဇီဝဓာတုဗေဒ။ 2023;62(3):601–623။ doi:10.1021/acs.biochem.2c00245။ အရင်းအမြစ်

[13] ဖာဂူဆန် FM ။ PROTACs များသည် ရောင်ရမ်းသော အရေပြားရောဂါအတွက် ကုသမှုဆိုင်ရာ ဖွံ့ဖြိုးတိုးတက်မှုသို့ ရောက်ရှိပါသည်။ နတ် Med 2023; 29:3006–3007။ doi:10.1038/s41591-023-02622-y။ အရင်းအမြစ်

[14] Shibata K, Nomiyama H, Yoshie O, Tanase S. ကြွက်နှင့် Lagomorpha chemokine မျိုးဗီဇများ၏ ဂျီနိုမ်ကွဲပြားမှု ယန္တရား။ Biomed Res Int 2013;2013:856265။ doi:10.1155/2013/856265။ အရင်းအမြစ်

ရေးသားသူ: HKeyBio စျေးကွက်ရှာဖွေရေးဌာန | သိပ္ပံနည်းကျ သုံးသပ်ချက်- Jing Yan | တည်းဖြတ်သူ- Wang Shuyan

HKeyBio အကြောင်း

HKeyBio သည် autoimmune disease model specialist သည် vivo ထိရောက်မှုအကဲဖြတ်ခြင်းဝန်ဆောင်မှုများတွင် အဆုံးမှအစအဆုံး ပံ့ပိုးပေးသည့် autoimmune နှင့် allergy ရောဂါများကို အဓိကထားလုပ်ဆောင်သည့် preclinical contract research organization (CRO) ဖြစ်သည်။ ၎င်း၏အဓိကနည်းပညာအဖွဲ့သည် autoimmune ဆေးဝါးဖွံ့ဖြိုးတိုးတက်ရေးလုပ်ငန်းစဉ်တစ်လျှောက်အနှစ် 20 ကျော်အတွေ့အကြုံရှိသည်။ ကုမ္ပဏီသည် ISO 9001 လက်မှတ်ရရှိထားပြီး Suzhou နှင့် Guangxi ရှိ လူသားမဟုတ်သော primate သုတေသနနေရာနှစ်ခုနှင့်အတူ မော်လီကျူလာနှင့် ဆဲလ်လူလာသုတေသန၊ ရောဂါဗေဒ၊ ရောဂါဗေဒ၊ တိရစ္ဆာန်အသေးစားလေ့လာမှုများနှင့် ခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာမှုစမ်းသပ်ခြင်းဆိုင်ရာ Suzhou စက်မှုဥယျာဉ်တွင် ပေါင်းစပ်သုတေသနလုပ်ငန်းကို ဆောင်ရွက်လျက်ရှိသည်။ HKeyBio တွင် ဝန်ထမ်း 80 နီးပါးရှိပြီး ပရောဂျက်ခေါင်းဆောင်များအားလုံးသည် မဟာဘွဲ့ သို့မဟုတ် ပါရဂူဘွဲ့များ ရရှိထားကြသည်။ အဖွဲ့သည် autoimmune ရောဂါများတွင် စုံစမ်းစစ်ဆေးမှုအသစ် 500 (IND) အက်ပ်လီကေးရှင်းများကို ပံ့ပိုးပေးသည့် အတွေ့အကြုံကို စုဆောင်းထားပြီး autoimmune drug development နှင့် regulatory တင်ပြမှုတစ်လျှောက် ရှုပ်ထွေးသောစိန်ခေါ်မှုများကို ထိရောက်စွာဖြေရှင်းနိုင်စေပါသည်။

·  autoimmune နှင့် မတည့်သောရောဂါများ၏ လူမဟုတ်သော primate မော်ဒယ် 50+

·  autoimmune နှင့် မတည့်သောရောဂါများ၏ 500+ တိရစ္ဆာန်မော်ဒယ်များ

·  autoimmune ရောဂါများတွင် 500+ IND applications များကိုပံ့ပိုးပေးသည့်အတွေ့အကြုံ

ရှင်းလင်းချက်။ ဤဆောင်းပါးသည် အကိုးအကားအတွက် ပံ့ပိုးပေးထားပြီး ရင်းနှီးမြှုပ်နှံမှု အကြံဉာဏ်များ မပါဝင်ပါ။ ၎င်းကိုလုပ်ဆောင်သော ရင်းနှီးမြုပ်နှံသူများသည် ၎င်းတို့ကိုယ်တိုင် စွန့်စားလုပ်ဆောင်ကြသည်။ ထုတ်ဝေသူသည် တင်ပြထားသော ထုတ်ပြန်ချက်များနှင့် စီရင်ချက်များအတွက် ရပ်တည်ချက်မရှိသည့်အပြင် အကြောင်းအရာ၏ တိကျမှု၊ ယုံကြည်စိတ်ချရမှု၊ သို့မဟုတ် ပြီးပြည့်စုံမှုတို့နှင့်စပ်လျဉ်းသည့် ဖော်ပြပါ သို့မဟုတ် အဓိပ္ပာယ်ဖွင့်ဆိုထားသော အာမခံချက်မပေးပါ။ စာဖတ်သူများအနေဖြင့် ၎င်းကို ကိုးကား၍ ၎င်းတို့၏ ကိုယ်ပိုင်ဆုံးဖြတ်ချက်များအတွက် တာဝန်ရှိသည်ဟု ယူဆရန် အသုံးပြုသင့်သည်။ သတင်းအချက်အလတ်အတွက် ဆောင်းပါးများကို မျှဝေပါသည်။ မည်သည့်အကြောင်းအရာမဆို သင့်အခွင့်အရေးကို ချိုးဖောက်ပါက ကျွန်ုပ်တို့ထံ ဆက်သွယ်ပါ၊ ၎င်းကို ကျွန်ုပ်တို့ ဖယ်ရှားပါမည်။