تفسیر صنعت HKeyBio

پروتاک ها و چسب های مولکولی در بیماری های خود ایمنی

مدالیته سری 03 | نحوه انتخاب مدل های پیش بالینی

در اصل به زبان چینی در 23 ژوئیه 2026 منتشر شد.

برداشت HKeyBio. در چند سال گذشته، تخریب هدفمند پروتئین (TPD) از سرطان شناسی به بیماری های التهابی و خودایمنی با واسطه ایمنی گسترش یافته است.

برخلاف مهارکننده‌های معمولی مولکول‌های کوچک، کایمراهای هدف‌گیری پروتئولیز (PROTACs) و تجزیه‌کننده‌های چسب مولکولی از ماشین‌های تخریب پروتئین خود سلول برای حذف پروتئین هدف استفاده می‌کنند، نه اینکه صرفاً به اشغال پایدار جیب فعال آن تکیه کنند. یک PROTAC معمولی شامل یک لیگاند اتصال هدف، یک پیوند دهنده و یک لیگاند لیگاز یوبیکوئیتین E3 است. تشکیل کمپلکس سه تایی لیگاز هدف-تخریب کننده-E3 باعث افزایش یوبی کوئیتیناسیون و تخریب پروتئازومی هدف می شود. تجزیه کننده های چسب مولکولی معمولاً ترکیبات کوچکتر و تک ظرفیتی هستند که برهمکنش جدیدی را بین پروتئین هدف و لیگاز E3 القا یا تثبیت می کنند.

چرا این علاقه به توسعه داروهای خودایمنی را جلب می کند؟ بسیاری از اهداف کلیدی خودایمنی علاوه بر فعالیت آنزیمی، در داربست، تنظیم رونویسی یا جمع آوری کمپلکس های سیگنالینگ ایمنی نقش دارند. مهارکننده‌های معمولی ممکن است فقط برخی از این عملکردها را مسدود کنند، در حالی که تجزیه‌کننده‌ها می‌توانند کل پروتئین را حذف کنند و به طور بالقوه مدولاسیون مسیر عمیق‌تر و پایدارتر را تولید کنند.

خلاصه راهنمای خواندن

01 تخریب کننده های خودایمنی به یک زنجیره شواهد مرتبط نیاز دارند

02 چرا توسعه داروهای خودایمنی به فناوری های تخریب نیاز دارد؟

03 قبل از انتخاب مدل، هدف، سلول‌ها، بافت‌ها و نقاط پایانی را تراز کنید

04 اعتبار سنجی تخریب کننده in vivo باید فراتر از امتیازات کارایی باشد

01 تخریب کننده های خود ایمنی به یک زنجیره شواهد مرتبط نیاز دارند

 

شکل 1. مکانیسم تخریب پروتئین هدفمند با واسطه PROTAC. بازتولید شده از Cardno، Kennedy و Lindon [11]، شکل 1، تحت CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ ). © The Author(s) 2025. ایجاد شده در BioRender. Cardno، A. (2025)، https://BioRender.com/7ggcsvs . POI، پروتئین مورد علاقه؛ Ub، یوبیکوئیتین.

دقیقاً به همین دلیل است که انتخاب مدل برای برنامه‌های تخریب خودایمنی باید فراتر از این باشد که «کدام مدل بیشترین کاهش را در امتیاز بیماری نشان می‌دهد؟» سؤالات اساسی‌تر در ابتدا مطرح می‌شوند: آیا پروتئین هدف واقعاً در مدل وجود دارد؟ آیا لیگاز E3 در سطح کافی در سلول های هدف بیان می شود؟ آیا این دارو واقعاً پروتئین را در بافت های مربوط به بیماری تجزیه می کند؟ آیا تخریب به تغییرات سودمند در مکانیسم های ایمنی و نقاط پایانی بیماری تبدیل می شود؟ [1،3،10،11]

بدون پاسخ‌های روشن، حتی کارایی مشاهده‌شده در یک مدل بیماری ممکن است دشوار باشد که به مکانیسم تخریب هدفمند مورد نظر نسبت داده شود.

انتخاب مدل در یک نگاه

جدول 1. چارچوب انتخاب مدل برای PROTACها و چسب های مولکولی در بیماری خودایمنی.

IHC، ایمونوهیستوشیمی.

 شکل 2. مقایسه تجزیه کننده های چسب مولکولی و PROTACها و مکانیسم های تخریب آنها. کامپوزیت عرضه شده بر اساس ساسو و همکاران. [12]؛ پانل های مکانیزم شکل 2 آن مقاله را بازتولید می کنند، © 2022 The Authors، تحت CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ ). مقایسه ویژگی های معمولی را به جای الزامات طراحی جهانی خلاصه می کند. محدوده وزن مولکولی، انطباق با قانون پنج، قابلیت پیش‌بینی هدف، و الزامات میل اتصال بر اساس ترکیب متفاوت است. PROTACها به لیگاندهای اتصال مناسب نیاز دارند، اما نه لزوماً لیگاندهای محل کاتالیزوری. تشکیل مجتمع سه تایی مولد نیز مهم است.

02 چرا توسعه داروهای خودایمنی به فن آوری های تخریب نیاز دارد؟

توسعه داروی خودایمنی مدت‌هاست که با یک چالش روبرو بوده است: یک هدف ممکن است از نظر بیولوژیکی مهم باشد، اما مهار معمولی ممکن است عملکردهای مرتبط با بیماری آن را به اندازه کافی کنترل نکند.

به عنوان مثال، کیناز 4 مرتبط با گیرنده اینترلوکین-1 (IRAK4) دارای فعالیت کیناز است و همچنین در مونتاژ Myddosome و گیرنده Toll مانند گیرنده/اینترلوکین-1 (TLR/IL-1R) سیگنال دهی می کند. مهار فعالیت کیناز آن به تنهایی ممکن است به طور کامل عملکرد داربست آن را برطرف نکند. در یک مطالعه منتشر شده در فاز 1، تجزیه کننده IRAK4 KT-474 (SAR444656) کاهش IRAK4 در خون و پوست، سرکوب عملکردی سیگنال دهی TLR/IL-1R و سیگنال های اولیه فعالیت بالینی را در هیدرادنیت چرکی (HS) و درماتیت آتوپیک (AD) نشان داد. گروه بیمار برچسب باز بود، بنابراین این سیگنال های بالینی اولیه نیاز به تایید دارند. [4]

شکل 3. عملکرد IRAK4 در سیگنال دهی TLR/IL-1R و کنش های متضاد مهارکننده های KT-474 و IRAK4 کیناز. گزیده ای از آکرمن و همکاران ارائه شده است. [4]، داده های توسعه یافته شکل 1a. © 2023 Kymera Therapeutics, Inc.

 

اهمیت این مثال نیاز به اتصال کاهش پروتئین، مهار مسیر، و بهبود التهاب بافت است، به جای تکیه بر روش‌های مهار آنزیم آزمایشگاهی. [4،13]

تیروزین کیناز بروتون (BTK) منطق مشابهی را نشان می دهد. BTK در گیرنده سلول B، گیرنده Fc (FcR) و برخی از مسیرهای سیگنالینگ ایمنی ذاتی شرکت می کند، که آن را به لوپوس اریتماتوز سیستمیک (SLE)، آرتریت روماتوئید (RA) و التهاب ناشی از آنتی بادی مرتبط می کند. مهارکننده‌های معمولی BTK عمدتاً فعالیت کیناز را مسدود می‌کنند، در حالی که تجزیه‌کننده‌های BTK ممکن است عملکردهای کاتالیزوری و غیرکاتالیستی را حذف کنند. کار بالینی منتشر شده کاهش التهاب در آرتریت ناشی از کلاژن (CIA) و کاهش اقدامات مربوط به اتوآنتی بادی در مدل‌های بیماری شبه لوپوس را گزارش کرده است. شواهد سیا که در اینجا ذکر شده است شامل یک چکیده کنفرانس است، در حالی که یافته های مدل لوپوس مانند در یک مطالعه بررسی شده گزارش شده است. [5-7]

رویکردهای چسب مولکولی در خودایمنی شامل تعدیل کننده های لیگاز مغزی E3 است. ایبردومید باعث تخریب فاکتورهای رونویسی Ikaros (IKZF1) و Aiolos (IKZF3) می شود که با رشد سلول های ایمنی، تولید اتوآنتی بادی و حساسیت ژنتیکی به SLE مرتبط هستند. یک کارآزمایی فاز 2 SLE که در مجله پزشکی نیوانگلند منتشر شده است، نرخ پاسخ 4 (SRI-4) SLE را در یک گروه با دوز مشخص نسبت به دارونما گزارش کرده است. [8،9]

این یافته‌های بالینی از تخریب فاکتور رونویسی به عنوان یک رویکرد درمانی بالقوه برای SLE و بیماری‌های مرتبط حمایت می‌کنند. آنها به این معنی نیستند که همه چسب های مولکولی برای نشانه های خودایمنی مناسب هستند یا اینکه تخریب گسترده تر لزوماً ایمن تر است.

بنابراین ارزش PROTACها و چسب های مولکولی در خودایمنی فراتر از تازگی است. آنها ممکن است سه مشکل را که برای بازدارنده‌های معمولی دشوار است، برطرف کنند: فقدان یک جیب کاتالیزوری ایده‌آل برای مهار، وجود عملکردهای هدف غیر آنزیمی، و مکانیسم‌های بیماری که به کنترل عمیق‌تر یا پایدارتر در سطح پروتئین نیاز دارند. [1،2،10،12]

آنها همچنین چالش‌های توسعه را معرفی می‌کنند: توزیع بافت دشوار، نفوذپذیری سلولی محدود، تفاوت در بیان لیگاز E3، تخریب ناخواسته سوبسترا، سینتیک بازیابی پروتئین نامشخص، و حاشیه ناقص تعریف شده برای سرکوب طولانی‌مدت ایمنی. مدل های پیش بالینی مناسب برای بررسی زودهنگام این مسائل مورد نیاز است. [10،11]

03 قبل از انتخاب مدل، بافت ها و نقاط انتهایی سلول های هدف را تراز کنید

برای یک برنامه چسب مولکولی یا PROTAC، اولین سوال این نیست که 'آیا باید از CIA، دکستران سولفات سدیم (DSS) یا ایمیکیمود (IMQ) استفاده کنیم؟' این است که 'این هدف در کدام سلول های ایمنی باعث ایجاد بیماری می شود؟ آن سلول ها در کدام بافت های بیمار قرار دارند؟ آیا تجزیه کننده کاندید می تواند پس از تغییر عملکرد سلول ها و بافت های هدف به این سلول ها برسد؟'

IRAK4 Degraders

روی تنظیمات التهابی که توسط سیگنال دهی TLR/IL-1R هدایت می شود، تمرکز کنید. التهاب پوست، التهاب مربوط به HS، التهاب شبه AD، و التهاب مخاطی مرتبط با بیماری التهابی روده (IBD) ممکن است آموزنده باشد، مشروط بر اینکه این مدل دارای فعال شدن مسیر TLR/IL-1R قابل اثبات باشد و امکان اندازه‌گیری تخریب پروتئین IRAK4 و واسطه‌های التهابی پایین‌دستی مانند IL-6، IL-8، و تومورNF را فراهم کند. بازخوانی ها باید متناسب با گونه باشد. به عنوان مثال، موش ها دارای ارتولوگ مستقیم IL-8/CXCL8 نیستند، بنابراین باید به جای آن، بازخوانی های مربوط به کموکاین انتخاب شود. [14]

تخریب کننده های BTK

مدل‌هایی را انتخاب کنید که با سلول‌های B، FcR، و زیست‌شناسی بیماری‌های مبتنی بر آنتی‌بادی‌ها هماهنگ باشند. مدل‌های CIA، آرتریت ناشی از آنتی‌بادی کلاژن (CAIA) و SLE یا نفریت لوپوس ممکن است آموزنده‌تر از یک مدل التهاب حاد عمومی باشند، زمانی که مکانیسم‌های آنها با برنامه مطابقت داشته باشد. نقاط پایانی باید فراتر از امتیازات مشترک به زیرمجموعه‌های سلول B، سلول‌های پلاسما، اتوآنتی‌بادی‌ها، کمپلکس‌های ایمنی و فعال‌سازی سلول‌های میلوئیدی مرتبط با FcR گسترش یابد.

چسب های مولکولی که IKZF1 و IKZF3 را هدف قرار می دهند

روی سلول های B، سلول های پلاسما، سلول های دندریتیک پلاسماسیتوید (pDCs)، سلول های T و سیگنال دهی اینترفرون نوع I تمرکز کنید. SLE، لوپوس جلدی و مدل‌های فعال‌سازی نابجای سلول‌های B ارتباط ترجمه‌ای بیشتری را برای این مکانیسم‌ها ارائه می‌کنند. از آنجایی که این اهداف بر رشد سلول‌های ایمنی و تنظیم رونویسی تأثیر می‌گذارند، ارزیابی بالینی باید ترکیب سلول‌های ایمنی، امضاهای ژن اینترفرون، اتوآنتی‌بادی‌ها و ایمنی هماتولوژیک را در کنار نمرات بیماری بررسی کند.

04 اعتبار سنجی In Vivo Degrader باید فراتر از امتیازات اثربخشی باشد

برای مهارکننده‌های معمولی با مولکول کوچک، تیم‌های توسعه معمولاً غلظت دارو در پلاسما، مهار هدف، سیگنال‌دهی پایین‌دست و امتیاز بیماری را بررسی می‌کنند. PROTACها و چسب‌های مولکولی به یک اندازه‌گیری هسته اضافی نیاز دارند: اینکه آیا پروتئین هدف واقعاً تجزیه شده است، و این تخریب چقدر ادامه دارد.

این امر نیازمند طراحی دقیق‌تر فارماکوکینتیک/فارماکودینامیک (PK/PD) است. قرار گرفتن در معرض پلاسما باعث تخریب بافت نمی شود. سطوح mRNA هدف نیازی به کاهش موازی با پروتئین ندارد، بنابراین اندازه گیری رونوشت به تنهایی نمی تواند تجزیه را نشان دهد. در حالت ایده آل، سطح پروتئین هدف باید مستقیماً در بخش های مربوطه مانند خون، طحال، غدد لنفاوی، پوست، روده و سینوویوم مفصل اندازه گیری شود. [1،10،11]

رابطه مواجهه-پاسخ نیز ممکن است با بازدارنده های معمولی متفاوت باشد. PROTACها و تجزیه کننده های چسب مولکولی دارای فارماکولوژی رویداد محور هستند: هنگامی که هدف تخلیه شد، بازیابی عملکردی به سرعت سنتز مجدد پروتئین بستگی دارد. بنابراین اثرات بیولوژیکی می تواند پس از کاهش غلظت دارو ادامه یابد. در یک مطالعه اثبات مفهوم (PoC) in vivo، دستیابی به حداکثر تخریب هدف (Dmax) در بافت بیمار و حفظ آن اثر اغلب مهم‌تر از پیگیری قرار گرفتن در معرض پلاسما بالا به تنهایی است. [1,10]

تفاوت گونه ها یکی دیگر از ملاحظات است. تخریب قوی در سلول های مشتق از انسان، فعالیت در مدل موش را تضمین نمی کند. قبل از مطالعه اثربخشی حیوانی، ابتدا باید تخریب پروتئین هدف در سلول‌های گونه‌های آزمایشی مورد نظر تأیید شود. [10،11]

ایمنی به همان اندازه محور است. تجزیه کننده‌ها پروتئین را حذف می‌کنند تا اینکه صرفاً یک عملکرد را مهار کنند، و چسب‌های مولکولی ممکن است باعث تخریب نئوسوبستراهای ناخواسته شوند. بنابراین اعتبار سنجی in vivo باید هماتولوژی، تغییرات طولی سلول های ایمنی، ایمونوگلوبولین ها، شاخص های مرتبط با خطر عفونت و هیستوپاتولوژی را در کنار اثربخشی ارزیابی کند.

HKeyBio Perspective

هنگامی که فناوری‌های تخریب وارد توسعه داروهای خودایمنی می‌شوند، انتخاب مدل باید فراتر از نشان دادن اثربخشی به سمت پیوند تخریب، مکانیسم و ​​بیماری حرکت کند. ما شاهد یک تغییر اساسی در هدف اعتبار سنجی پیش بالینی هستیم: مدل ها باید به توضیح اینکه آیا تخریب مزیت مکانیکی ایجاد می کند و همچنین اثر درمانی را نشان می دهد کمک کند.

یک مسیر اعتبار سنجی آموزنده تر با تأیید تخریب و سرکوب عملکردی در سلول های ایمنی بدن انسان آغاز می شود و به دنبال آن تأیید می شود که پروتئین هدف و لیگاز E3 در گونه های حیوانی مناسب هستند. سپس مدل های بیماری باید بر اساس مکانیسم هدف انتخاب شوند. در طول PoC in vivo، قرار گرفتن در معرض، تخریب پروتئین هدف، مهار مسیر پایین دست، هیستوپاتولوژی و نقاط پایانی بیماری را با هم اندازه گیری کنید. در نهایت، دوز طولانی مدت، مدل های عود، و مشاهدات ایمنی را با توجه به استفاده بالینی مورد نظر اضافه کنید.

برای تخریب کننده IRAK4، شواهد را در مورد التهاب ناشی از TLR/IL-1R متصل کنید. برای تجزیه کننده BTK، بیولوژی سلول B، اتوآنتی بادی ها، سیگنال دهی FcR و آسیب بافت التهابی را به هم متصل کنید. برای چسب مولکولی IKZF1/IKZF3، سلول های ایمنی مربوط به SLE، سیگنال دهی اینترفرون و ایمنی هماتولوژیک را به هم وصل کنید. اهداف مختلف به مدل های متفاوتی نیاز دارند. هیچ مدل جهانی تخریب کننده خود ایمنی وجود ندارد.

سهم بلندمدت فناوری‌های تخریب در درمان خودایمنی به نشان دادن کنترل دقیق‌تر سطح پروتئین در سلول‌ها، بافت‌ها و مرحله بیماری، فراتر از مهار قوی‌تر به تنهایی بستگی دارد.

PROTACها و چسب‌های مولکولی فرصت‌های جدیدی را برای توسعه داروهای خودایمنی باز می‌کنند و این احتمالات نیاز به اعتبارسنجی دقیق دارند. روش‌های جدید به شواهد in vivo کامل‌تر نیاز دارند. انتخاب مدلی برای تجزیه کننده خودایمنی به معنای انتخاب مدلی است که می تواند توضیح دهد که چرا تخریب موثر است، کجا کار می کند، برای چه کسانی کار می کند و آیا بی خطر است یا خیر.

مراجع

[1] Békés M، Langley DR، Crew CM. تجزیه کننده پروتئین هدفمند پروتاک: گذشته مقدمه است. Nat Rev Drug Discov. 2022؛ 21:181-200. doi:10.1038/s41573-021-00371-6. منبع

[2] ژائو ال، و همکاران. تخریب پروتئین هدفمند: مکانیسم ها، استراتژی ها و کاربرد هدف انتقال سیگنال در آنجا. 2022؛ 7:113. doi:10.1038/s41392-022-00966-4. منبع

[3] Tan X، و همکاران. تخریب پروتئین هدفمند با واسطه چسب مولکولی: یک استراتژی جدید در توسعه دارویی با مولکول کوچک آی ساینس. 2024؛ 27 (9): 110712. doi:10.1016/j.isci.2024.110712. منبع

[4] آکرمن ال، و همکاران. تجزیه کننده IRAK4 در هیدرادنیت چرکی و درماتیت آتوپیک: کارآزمایی فاز 1. نات مد. 2023؛ 29:3127-3136. doi:10.1038/s41591-023-02635-7. منبع

[5] آهنگ Y، و همکاران. تخریب پروتئین هدفمند در بیماری‌های خودایمنی: از مکانیسم‌ها تا پیشرفت‌های درمانی J خود ایمنی. 2025؛ 156:103475. doi:10.1016/j.jaut.2025.103475. منبع

[6] ژو سی، و همکاران. PROTAC برای تخریب تیروزین کیناز بروتون التهاب را در بیماری های خودایمنی کاهش می دهد. Cell Discov. 2024؛ 10:82. doi:10.1038/s41421-024-00711-x. منبع

[7] رابینز دی و همکاران. POS0006 NX-5948، یک تخریب کننده انتخابی BTK، التهاب را در مدلی از بیماری خودایمنی به طور قابل توجهی کاهش می دهد. آن رئوم دیس. 2021؛ 80 (ضمیمه 1): 204-205. چکیده کنفرانس. doi:10.1136/annrheumdis-2021-eular.1675. منبع

[8] مریل جی تی و همکاران. کارآزمایی فاز 2 ایبردومید در لوپوس اریتماتوز سیستمیک. N Engl J Med. 2022؛ 386:1034-1045. doi:10.1056/NEJMoa2106535. منبع

[9] Schafer PH و همکاران. Iberdomide تعدیل کننده Cereblon باعث تخریب فاکتورهای رونویسی Ikaros و Aiolos می شود: تعدیل ایمنی در داوطلبان سالم و ارتباط با لوپوس اریتماتوز سیستمیک. آن رئوم دیس. 2018؛ 77: 1516-1523. doi:10.1136/annrheumdis-2017-212916. منبع

[10] Tsai JM، و همکاران. تخریب هدفمند پروتئین: از مکانیسم ها تا کلینیک Nat Rev Mol Cell Biol. 2024؛ 25:740-757. doi: 10.1038/s41580-024-00729-9. منبع

[11] Cardno A, Kennedy B, Lindon C. پارامترهای سلولی مسیرهای تخریب پروتئین هدفمند را شکل می دهند. Commun Biol. 2025؛ 8:691. doi:10.1038/s42003-025-08104-w. منبع

[12] Sasso JM، Tenchov R، Wang DS، و همکاران. چسب های مولکولی: چسبی که تخریب پروتئین هدفمند را به کلینیک متصل می کند. بیوشیمی. 2023؛ 62 (3): 601-623. doi:10.1021/acs.biochem.2c00245. منبع

[13] فرگوسن اف ام. PROTACها در بیماری التهابی پوست به توسعه بالینی می رسند. نات مد. 2023؛ 29:3006-3007. doi:10.1038/s41591-023-02622-y. منبع

[14] Shibata K، Nomiyama H، Yoshie O، Tanase S. مکانیسم تنوع ژنومی ژن‌های کموکاین جوندگان و Lagomorpha. Biomed Res Int. 2013؛ 2013: 856265. doi: 10.1155/2013/856265. منبع

نویسنده: بخش بازاریابی HKeyBio | بررسی علمی: جینگ یان | ویراستار: وانگ شویان

درباره HKeyBio

HKeyBio، متخصص مدل بیماری‌های خودایمنی، یک سازمان تحقیقاتی قرارداد پیش بالینی (CRO) است که بر بیماری‌های خود ایمنی و آلرژیک متمرکز است و خدمات ارزیابی اثربخشی درون تنی را ارائه می‌کند. تیم فنی اصلی آن بیش از 20 سال تجربه در فرآیند تولید داروهای خودایمنی دارد. این شرکت دارای گواهینامه ISO 9001 است و یک مرکز تحقیقاتی یکپارچه را در پارک صنعتی سوژو شامل تحقیقات مولکولی و سلولی، آسیب شناسی، مطالعات حیوانات کوچک و آزمایش های تحلیلی، در کنار دو سایت تحقیقاتی پستانداران غیر انسانی در سوژو و گوانگشی، اداره می کند. HKeyBio نزدیک به 80 کارمند دارد و همه رهبران پروژه دارای مدرک کارشناسی ارشد یا دکترا هستند. این تیم تجربه پشتیبانی از بیش از 500 کاربرد دارویی جدید (IND) در بیماری‌های خود ایمنی را جمع‌آوری کرده است و آن را قادر می‌سازد تا چالش‌های پیچیده را در سراسر توسعه داروهای خودایمنی و ارائه نظارتی به طور موثر برطرف کند.

·  بیش از 50 مدل پستانداران غیرانسانی بیماری های خودایمنی و آلرژیک

·  بیش از 500 مدل حیوانی بیماری های خود ایمنی و آلرژیک

·  تجربه پشتیبانی از بیش از 500 برنامه IND در بیماری های خودایمنی

سلب مسئولیت. این مقاله برای مرجع ارائه شده است و به منزله مشاوره سرمایه گذاری نیست. سرمایه گذارانی که بر اساس آن عمل می کنند این کار را با ریسک خود انجام می دهند. ناشر هیچ موضعی نسبت به اظهارات و قضاوت های ارائه شده ندارد و هیچ ضمانت صریح یا ضمنی در مورد صحت، قابلیت اطمینان یا کامل بودن محتوا نمی دهد. خوانندگان باید از آن به عنوان مرجع استفاده کنند و مسئولیت تصمیمات خود را بپذیرند. مقالات برای اهداف اطلاعاتی به اشتراک گذاشته می شوند. اگر محتوایی حقوق شما را نقض می کند، لطفا با ما تماس بگیرید و ما آن را حذف خواهیم کرد.