Komentar Industri HKeyBio

PROTAC dan Lem Molekuler pada Penyakit Autoimun

Seri Modalitas 03 | Bagaimana Memilih Model Praklinis

Awalnya diterbitkan dalam bahasa Mandarin pada tanggal 23 Juli 2026.

Pendapat HKeyBio. Selama beberapa tahun terakhir, target degradasi protein (TPD) telah berkembang dari onkologi menjadi penyakit inflamasi dan autoimun yang dimediasi oleh imun.

Tidak seperti inhibitor molekul kecil konvensional, chimera penargetan proteolisis (PROTACs) dan pengurai lem molekuler menggunakan mesin degradasi protein milik sel untuk menghilangkan protein target, daripada hanya mengandalkan hunian berkelanjutan dari kantong aktifnya. PROTAC tipikal terdiri dari ligan pengikat target, penghubung, dan ligan ligase ubiquitin E3. Pembentukan kompleks terner ligase target-degrader-E3 mendorong ubiquitinasi dan degradasi proteasomal target. Pengurai lem molekuler umumnya merupakan senyawa monovalen yang lebih kecil yang menginduksi atau menstabilkan interaksi baru antara protein target dan ligase E3.

Mengapa hal ini menarik minat dalam pengembangan obat autoimun? Banyak target autoimun utama yang berperan dalam perancah, regulasi transkripsional, atau perakitan kompleks sinyal imun selain aktivitas enzimatik. Inhibitor konvensional hanya dapat memblokir beberapa fungsi ini, sedangkan degrader dapat menghilangkan seluruh protein, sehingga berpotensi menghasilkan modulasi jalur yang lebih dalam dan berkelanjutan.

Ringkasan. Panduan membaca

01 Pendegradasi autoimun memerlukan serangkaian bukti yang terhubung

02 Mengapa pengembangan obat autoimun membutuhkan teknologi degradasi

03 Sejajarkan target, sel, jaringan, dan titik akhir sebelum memilih model

04 Validasi pengurai in vivo harus melampaui skor kemanjuran

01 Penghancur autoimun memerlukan rantai bukti yang terhubung

 

Gambar 1. Mekanisme degradasi protein bertarget yang dimediasi PROTAC. Direproduksi dari Cardno, Kennedy dan Lindon [11], Gambar 1, di bawah CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ ). © Penulis 2025. Dibuat di BioRender. Cardno, A. (2025), https://BioRender.com/7ggcsvs . POI, protein yang diminati; Ub, di mana-mana.

Inilah sebabnya pemilihan model untuk program degradasi autoimun harus lebih dari sekedar bertanya, “Model mana yang menunjukkan penurunan skor penyakit terbesar?” Pertanyaan yang lebih mendasar muncul terlebih dahulu: Apakah protein target benar-benar ada dalam model? Apakah ligase E3 diekspresikan pada tingkat yang cukup di sel target? Apakah obat tersebut benar-benar menurunkan protein pada jaringan yang berhubungan dengan penyakit? Apakah degradasi menghasilkan perubahan yang menguntungkan dalam mekanisme kekebalan dan titik akhir penyakit? [1,3,10,11]

Tanpa jawaban yang jelas, bahkan kemanjuran yang diamati dalam model penyakit mungkin sulit dikaitkan dengan mekanisme degradasi yang ditargetkan.

Sekilas tentang Pemilihan Model

Tabel 1. Kerangka pemilihan model untuk PROTAC dan lem molekuler pada penyakit autoimun.

IHC, imunohistokimia.

 Gambar 2. Perbandingan pengurai lem molekuler dan PROTAC serta mekanisme degradasinya. Komposit yang disediakan berdasarkan Sasso et al. [12]; panel mekanisme mereproduksi Gambar 2 artikel itu, © 2022 Penulis, di bawah CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ ). Perbandingan ini merangkum karakteristik umum dan bukan persyaratan desain universal. Kisaran berat molekul, kepatuhan aturan lima, prediktabilitas target, dan persyaratan afinitas pengikatan bervariasi berdasarkan senyawa. PROTAC memerlukan ligan pengikatan yang sesuai, tetapi belum tentu ligan situs katalitik; pembentukan kompleks terner yang produktif juga penting.

02 Mengapa Pengembangan Obat Autoimun Membutuhkan Teknologi Degradasi

Pengembangan obat autoimun telah lama menghadapi tantangan: suatu target mungkin penting secara biologis, namun penghambatan konvensional mungkin tidak cukup mengendalikan fungsi yang berhubungan dengan penyakit.

Misalnya, interleukin-1 receptor-associated kinase 4 (IRAK4) memiliki aktivitas kinase dan juga berpartisipasi dalam perakitan Myddosome dan pensinyalan Toll-like receptor/interleukin-1 receptor (TLR/IL-1R). Menghambat aktivitas kinase saja mungkin tidak sepenuhnya mengatasi fungsi perancahnya. Dalam studi Fase 1 yang diterbitkan, pengurai IRAK4 KT-474 (SAR444656) menunjukkan penipisan IRAK4 dalam darah dan kulit, penekanan fungsional sinyal TLR/IL-1R, dan sinyal aktivitas klinis awal pada hidradenitis suppurativa (HS) dan dermatitis atopik (AD). Kohort pasien bersifat open-label, jadi sinyal klinis awal ini memerlukan konfirmasi. [4]

Gambar 3. Fungsi IRAK4 dalam pensinyalan TLR/IL-1R dan tindakan kontras dari inhibitor kinase KT-474 dan IRAK4. Kutipan disediakan dari Ackerman dkk. [4], Data Tambahan Gambar 1a. © 2023 Kymera Therapeutics, Inc.

 

Arti penting dari contoh ini adalah kebutuhan untuk menghubungkan penipisan protein, penghambatan jalur, dan perbaikan peradangan jaringan, daripada hanya mengandalkan uji penghambatan enzim in vitro. [4,13]

Tirosin kinase (BTK) Bruton menggambarkan alasan serupa. BTK berpartisipasi dalam reseptor sel B, reseptor Fc (FcR), dan beberapa jalur sinyal imun bawaan, sehingga relevan dengan lupus eritematosus sistemik (SLE), rheumatoid arthritis (RA), dan peradangan yang dimediasi antibodi. Inhibitor BTK konvensional terutama memblokir aktivitas kinase, sedangkan pengurai BTK dapat menghilangkan fungsi katalitik dan nonkatalitik. Penelitian praklinis yang dipublikasikan telah melaporkan penurunan peradangan pada arthritis yang diinduksi kolagen (CIA) dan pengurangan tindakan terkait autoantibodi pada model penyakit mirip lupus. Bukti CIA yang dikutip di sini mencakup abstrak konferensi, sedangkan temuan model mirip lupus dilaporkan dalam penelitian yang ditinjau oleh rekan sejawat. [5–7]

Pendekatan lem molekuler yang representatif dalam autoimunitas termasuk modulator ligase cereblon E3. Iberdomide mendorong degradasi faktor transkripsi Ikaros (IKZF1) dan Aiolos (IKZF3), yang terkait dengan perkembangan sel kekebalan, produksi autoantibodi, dan kerentanan genetik terhadap SLE. Uji coba SLE Fase 2 yang diterbitkan dalam New England Journal of Medicine melaporkan tingkat respons SLE Responder Index 4 (SRI-4) yang lebih tinggi pada kelompok dosis tertentu dibandingkan dengan plasebo. [8,9]

Temuan klinis ini mendukung degradasi faktor transkripsi sebagai pendekatan terapi potensial untuk SLE dan penyakit terkait. Hal ini tidak berarti bahwa semua lem molekuler cocok untuk indikasi autoimun, atau bahwa degradasi yang lebih luas tentu lebih aman.

Oleh karena itu, nilai PROTAC dan lem molekuler dalam autoimunitas lebih dari sekedar hal baru. Mereka mungkin mengatasi tiga masalah yang sulit dilakukan oleh inhibitor konvensional: kurangnya kantong katalitik yang ideal untuk penghambatan, adanya fungsi target nonenzimatik, dan mekanisme penyakit yang memerlukan kontrol yang lebih dalam atau berkelanjutan pada tingkat protein. [1,2,10,12]

Hal ini juga menimbulkan tantangan pembangunan: distribusi jaringan yang sulit, permeabilitas sel yang terbatas, perbedaan ekspresi ligase E3, degradasi substrat yang tidak disengaja, kinetika pemulihan protein yang tidak pasti, dan batas yang tidak ditentukan secara lengkap untuk penekanan kekebalan yang berkepanjangan. Model praklinis yang tepat diperlukan untuk menyelidiki masalah ini sejak dini. [10,11]

03 Sejajarkan Jaringan Sel Target dan Titik Akhir Sebelum Memilih Model

Untuk program PROTAC atau lem molekuler, pertanyaan pertama bukanlah, 'Haruskah kita menggunakan CIA, dekstran sulfat natrium (DSS), atau imiquimod (IMQ)?' Namun, 'Di sel kekebalan manakah target ini mendorong penyakit? Di jaringan sakit manakah sel-sel tersebut berada? Bisakah kandidat pengurai mencapai sel dan jaringan ini? Titik akhir fungsional manakah yang harus berubah setelah degradasi protein target?'

Pengurai IRAK4

Fokus pada kondisi inflamasi yang didorong oleh sinyal TLR/IL-1R. Peradangan kulit, peradangan terkait HS, peradangan mirip AD, dan peradangan mukosa terkait penyakit radang usus (IBD) mungkin bersifat informatif, asalkan model tersebut memiliki aktivasi jalur TLR/IL-1R yang dapat dibuktikan dan memungkinkan pengukuran degradasi protein IRAK4 dan mediator inflamasi hilir seperti IL-6, IL-8, dan faktor nekrosis tumor (TNF). Pembacaan harus sesuai dengan spesiesnya; misalnya, tikus tidak memiliki ortolog IL-8/CXCL8 langsung, sehingga pembacaan kemokin yang relevan harus dipilih. [14]

Pengurai BTK

Model tertentu yang selaras dengan sel B, FcR, dan biologi penyakit yang digerakkan oleh autoantibodi. Model CIA, arthritis yang diinduksi antibodi kolagen (CAIA), dan model SLE atau lupus-nefritis mungkin lebih informatif dibandingkan model peradangan akut generik, jika mekanismenya sesuai dengan program. Titik akhir harus melampaui skor gabungan hingga subset sel B, sel plasma, autoantibodi, kompleks imun, dan aktivasi sel myeloid terkait FcR.

Lem Molekuler Menargetkan IKZF1 dan IKZF3

Fokus pada sel B, sel plasma, sel dendritik plasmasitoid (pDC), sel T, dan pensinyalan interferon tipe I. SLE, lupus kulit, dan model aktivasi sel B yang menyimpang menawarkan relevansi translasi yang lebih besar untuk mekanisme ini. Karena target ini mempengaruhi perkembangan sel imun dan regulasi transkripsional, evaluasi praklinis harus memeriksa komposisi sel imun, tanda gen interferon, autoantibodi, dan keamanan hematologi serta skor penyakit.

04 Validasi Degrader di Vivo Harus Melampaui Skor Kemanjuran

Untuk penghambat molekul kecil konvensional, tim pengembangan biasanya memeriksa konsentrasi obat dalam plasma, penghambatan target, sinyal hilir, dan skor penyakit. PROTAC dan lem molekuler memerlukan pengukuran inti tambahan: apakah protein target benar-benar telah terdegradasi, dan berapa lama degradasi tersebut berlangsung.

Hal ini memerlukan desain farmakokinetik/farmakodinamik (PK/PD) yang lebih rinci. Paparan plasma tidak menyebabkan degradasi jaringan. Tingkat target mRNA tidak harus turun secara paralel dengan protein, sehingga pengukuran transkrip saja umumnya tidak dapat menunjukkan degradasi. Idealnya, kadar protein target harus diukur langsung di kompartemen yang relevan, seperti darah, limpa, kelenjar getah bening, kulit, usus, dan sinovium sendi. [1,10,11]

Hubungan paparan-respons mungkin juga berbeda dengan inhibitor konvensional. PROTAC dan pengurai lem molekuler memiliki farmakologi yang digerakkan oleh peristiwa: setelah target habis, pemulihan fungsional bergantung pada laju resintesis protein. Oleh karena itu, efek biologis dapat bertahan setelah konsentrasi obat menurun. Dalam studi proof-of-concept (PoC) in vivo, mencapai degradasi target maksimum (Dmax) pada jaringan yang sakit dan mempertahankan efek tersebut seringkali lebih penting daripada hanya mengejar paparan plasma yang tinggi. [1,10]

Perbedaan spesies adalah pertimbangan lain. Degradasi yang kuat pada sel yang diturunkan dari manusia tidak menjamin aktivitas pada model tikus. Sebelum studi kemanjuran pada hewan, degradasi protein target harus terlebih dahulu dikonfirmasi dalam sel dari spesies uji yang dimaksud. [10,11]

Keamanan juga sama pentingnya. Pengurai menghilangkan protein dan bukan sekadar menghambat satu fungsi, dan perekat molekuler dapat menyebabkan degradasi neosubstrat yang tidak diinginkan. Oleh karena itu, validasi in vivo harus mengevaluasi hematologi, perubahan sel imun longitudinal, imunoglobulin, indikator terkait risiko infeksi, dan histopatologi serta kemanjuran.

Perspektif HKeyBio

Ketika teknologi degradasi memasuki pengembangan obat autoimun, pemilihan model perlu bergerak lebih dari sekadar menunjukkan kemanjuran, namun juga menghubungkan degradasi, mekanisme, dan penyakit. Kami melihat perubahan utama dalam tujuan validasi praklinis: model harus membantu menjelaskan apakah degradasi menghasilkan manfaat mekanistik serta menunjukkan efek terapeutik.

Jalur validasi yang lebih informatif dimulai dengan memastikan degradasi dan penekanan fungsional pada sel kekebalan manusia yang dimaksud, diikuti dengan verifikasi bahwa protein target dan ligase E3 cocok untuk spesies hewan. Model penyakit kemudian harus dipilih berdasarkan mekanisme target. Selama PoC in vivo, ukur paparan, degradasi protein target, penghambatan jalur hilir, histopatologi, dan titik akhir penyakit secara bersamaan. Terakhir, tambahkan dosis jangka panjang, model kekambuhan, dan pengamatan keamanan sesuai dengan tujuan penggunaan klinis.

Untuk pengurai IRAK4, hubungkan bukti seputar peradangan yang dipicu oleh TLR/IL-1R. Untuk pengurai BTK, hubungkan biologi sel B, autoantibodi, sinyal FcR, dan cedera jaringan inflamasi. Untuk lem molekuler IKZF1/IKZF3, sambungkan sel imun yang relevan dengan SLE, sinyal interferon, dan keamanan hematologi. Target yang berbeda memerlukan model yang berbeda; tidak ada model penghancur autoimun yang universal.

Kontribusi jangka panjang dari teknologi degradasi terhadap pengobatan autoimun bergantung pada pengendalian tingkat protein yang lebih tepat pada sel, jaringan, dan tahap penyakit yang sesuai, lebih dari sekadar penghambatan yang lebih kuat.

PROTAC dan lem molekuler membuka kemungkinan baru untuk pengembangan obat autoimun, dan kemungkinan tersebut memerlukan validasi yang ketat. Modalitas baru memerlukan bukti in vivo yang lebih lengkap. Memilih model untuk pengurai autoimun berarti memilih model yang dapat menjelaskan mengapa degradasi itu efektif, di mana cara kerjanya, untuk siapa cara kerjanya, dan apakah cara tersebut aman.

Referensi

[1] Békés M, Langley DR, Kru CM. Pengurai protein yang ditargetkan PROTAC: masa lalu adalah prolog. Penemuan Narkoba Nat Rev. 2022;21:181–200. doi:10.1038/s41573-021-00371-6. Sumber

[2] Zhao L, dkk. Degradasi protein yang ditargetkan: mekanisme, strategi dan aplikasi. Target Transduksi Sinyal Ada. 2022;7:113. doi:10.1038/s41392-022-00966-4. Sumber

[3] Tan X, dkk. Degradasi protein bertarget yang dimediasi lem molekul: Sebuah strategi baru dalam pengembangan obat molekul kecil. iSains. 2024;27(9):110712. doi:10.1016/j.isci.2024.110712. Sumber

[4] Ackerman L, dkk. Pengurai IRAK4 pada hidradenitis suppurativa dan dermatitis atopik: uji coba fase 1. Nat Med. 2023;29:3127–3136. doi:10.1038/s41591-023-02635-7. Sumber

[5] Lagu Y, dkk. Degradasi protein yang ditargetkan pada penyakit autoimun: dari mekanisme hingga terobosan terapeutik. J Autoimun. 2025;156:103475. doi:10.1016/j.jaut.2025.103475. Sumber

[6] Zhu C, dkk. PROTAC untuk degradasi tirosin kinase Bruton mengurangi peradangan pada penyakit autoimun. Penemuan Sel. 2024;10:82. doi:10.1038/s41421-024-00711-x. Sumber

[7] Robbins D, dkk. POS0006 NX-5948, pengurai selektif BTK, secara signifikan mengurangi peradangan pada model penyakit autoimun. Ann Rheum Dis. 2021;80(Tambahan 1):204–205. Abstrak konferensi. doi:10.1136/annrheumdis-2021-eular.1675. Sumber

[8] Merrill JT, dkk. Uji coba fase 2 iberdomide pada lupus eritematosus sistemik. N Engl J Med. 2022;386:1034–1045. doi:10.1056/NEJMoa2106535. Sumber

[9] Schafer PH, dkk. Modulator cereblon iberdomide menginduksi degradasi faktor transkripsi Ikaros dan Aiolos: imunomodulasi pada sukarelawan sehat dan relevansinya dengan lupus eritematosus sistemik. Ann Rheum Dis. 2018;77:1516–1523. doi:10.1136/anrheumdis-2017-212916. Sumber

[10] Tsai JM, dkk. Degradasi protein yang ditargetkan: dari mekanisme ke klinik. Biol Sel Nat Rev Mol. 2024;25:740–757. doi:10.1038/s41580-024-00729-9. Sumber

[11] Cardno A, Kennedy B, Lindon C. Parameter seluler membentuk jalur degradasi protein yang ditargetkan. Biol Komunitas. 2025;8:691. doi:10.1038/s42003-025-08104-w. Sumber

[12] Sasso JM, Tenchov R, Wang DS, dkk. Lem Molekuler: Perekat yang Menghubungkan Degradasi Protein Target ke Klinik. Biokimia. 2023;62(3):601–623. doi:10.1021/acs.biochem.2c00245. Sumber

[13] Ferguson FM. PROTAC mencapai perkembangan klinis pada penyakit kulit inflamasi. Nat Med. 2023;29:3006–3007. doi:10.1038/s41591-023-02622-y. Sumber

[14] Shibata K, Nomiyama H, Yoshie O, Tanase S. Mekanisme diversifikasi genom gen kemokin hewan pengerat dan Lagomorpha. Biomed Res Int. 2013;2013:856265. doi:10.1155/2013/856265. Sumber

Penulis: Departemen Pemasaran HKeyBio | Ulasan ilmiah: Jing Yan | Editor: Wang Shuyan

Tentang HKeyBio

HKeyBio, spesialis model penyakit autoimun, adalah organisasi penelitian kontrak praklinis (CRO) yang berfokus pada penyakit autoimun dan alergi, menyediakan layanan evaluasi kemanjuran in vivo secara menyeluruh. Tim teknis intinya memiliki pengalaman lebih dari 20 tahun dalam proses pengembangan obat autoimun. Perusahaan ini bersertifikat ISO 9001 dan mengoperasikan fasilitas penelitian terintegrasi di Suzhou Industrial Park yang mencakup penelitian molekuler dan seluler, patologi, studi hewan kecil, dan pengujian analitis, di samping dua lokasi penelitian primata bukan manusia di Suzhou dan Guangxi. HKeyBio memiliki hampir 80 karyawan, dan semua pemimpin proyek memiliki gelar master atau doktoral. Tim ini telah mengumpulkan pengalaman dalam mendukung lebih dari 500 aplikasi obat baru yang sedang diselidiki (IND) pada penyakit autoimun, sehingga memungkinkannya mengatasi tantangan kompleks secara efisien dalam pengembangan obat autoimun dan pengajuan peraturan.

·  50+ model penyakit autoimun dan alergi primata bukan manusia

·  500+ model hewan penyakit autoimun dan alergi

·  Pengalaman mendukung 500+ aplikasi IND dalam penyakit autoimun

Penafian. Artikel ini disediakan untuk referensi dan bukan merupakan nasihat investasi. Investor yang mengambil tindakan atas risikonya sendiri. Penerbit tidak mengambil posisi atas pernyataan dan penilaian yang disajikan dan tidak memberikan jaminan tersurat maupun tersirat mengenai keakuratan, keandalan, atau kelengkapan konten. Pembaca harus menggunakannya sebagai referensi dan memikul tanggung jawab atas keputusan mereka sendiri. Artikel dibagikan untuk tujuan informasi. Jika ada konten yang melanggar hak Anda, silakan hubungi kami dan kami akan menghapusnya.