HKeyBio Endüstri Yorumu

Otoimmün Hastalıklarda PROTAC'lar ve Moleküler Tutkallar

Modalite Serisi 03 | Klinik Öncesi Modeller Nasıl Seçilir?

İlk olarak 23 Temmuz 2026'da Çince olarak yayınlandı.

HKeyBio'nun görüşü. Geçtiğimiz birkaç yılda hedeflenen protein yıkımı (TPD), onkolojiden immün aracılı inflamatuar ve otoimmün hastalıklara doğru genişliyor.

Geleneksel küçük molekül inhibitörlerinin aksine, proteoliz hedefleyen kimeralar (PROTAC'ler) ve moleküler yapıştırıcı parçalayıcılar, yalnızca aktif cebin sürekli doluluğuna güvenmek yerine, hedef proteini çıkarmak için hücrenin kendi protein parçalama makinesini kullanır. Tipik bir PROTAC, bir hedef bağlayıcı ligandı, bir bağlayıcıyı ve bir E3 ubikuitin ligaz ligandını içerir. Bir hedef-bozucu-E3 ligaz üçlü kompleksinin oluşumu, hedefin her yerde bulunmasını ve proteozomal bozulmasını teşvik eder. Moleküler yapıştırıcı parçalayıcılar genellikle daha küçük, tek değerlikli bileşiklerdir ve hedef protein ile E3 ligaz arasında yeni bir etkileşimi indükler veya stabilize ederler.

Bu neden otoimmün ilaç geliştirme konusuna ilgi çekiyor? Pek çok önemli otoimmün hedefin, enzimatik aktiviteye ek olarak yapı iskelesi, transkripsiyonel düzenleme veya immün sinyal komplekslerinin birleştirilmesinde rolleri vardır. Geleneksel inhibitörler bu fonksiyonların yalnızca bazılarını bloke edebilirken, parçalayıcılar proteinin tamamını ortadan kaldırabilir ve potansiyel olarak daha derin ve daha sürekli yol modülasyonu üretebilir.

Özet. Okuma kılavuzu

01 Otoimmün bozucular bağlantılı bir kanıt zinciri gerektirir

02 Otoimmün ilaç geliştirmede neden bozunma teknolojilerine ihtiyaç var?

03 Bir model seçmeden önce hedefi, hücreleri, dokuları ve uç noktaları hizalayın

04 İn vivo bozundurucu doğrulaması etkinlik puanlarının ötesine geçmelidir

01 Otoimmün Bozucular Bağlantılı Bir Kanıt Zinciri Gerektirir

 

Şekil 1. PROTAC aracılı hedeflenen protein bozulmasının mekanizması. Cardno, Kennedy ve Lindon'dan alınmıştır [11], Şekil 1, CC BY 4.0 altında (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ ). © Yazar(lar) 2025. BioRender'da oluşturulmuştur. Cardno, A. (2025), https://BioRender.com/7ggcsvs . POI, ilgilenilen protein; Ub, ubikuitin.

Otoimmün bozunma programları için model seçiminin 'Hastalık skorunda en büyük düşüşü hangi model gösterir?' sorusunun ötesine geçmesi gerektiğinin nedeni tam olarak budur. Önce daha temel sorular gelir: Hedef protein modelde gerçekten mevcut mu? E3 ligaz hedef hücrelerde yeterli seviyelerde eksprese ediliyor mu? İlaç aslında hastalıkla ilgili dokulardaki proteini bozuyor mu? Bozunma bağışıklık mekanizmalarında ve hastalığın son noktalarında faydalı değişikliklere dönüşüyor mu? [1,3,10,11]

Açık cevaplar olmadan, bir hastalık modelinde gözlemlenen etkinliğin bile amaçlanan hedeflenen bozulma mekanizmasına atfedilmesi zor olabilir.

Bir Bakışta Model Seçimi

Tablo 1. Otoimmün hastalıkta PROTAC'lar ve moleküler yapıştırıcılar için model seçim çerçevesi.

IHC, immünohistokimya.

 Şekil 2. Moleküler tutkal parçalayıcılar ile PROTAC'ların ve bunların parçalanma mekanizmalarının karşılaştırılması. Sasso ve ark.'na dayalı olarak sağlanan kompozit. [12]; mekanizma panelleri, bu makalenin Şekil 2'sini kopyalamaktadır, © 2022 The Authors, CC BY 4.0 kapsamında (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ ). Karşılaştırma, evrensel tasarım gerekliliklerinden ziyade tipik özellikleri özetlemektedir. Moleküler ağırlık aralıkları, beş kuralı uyumu, hedef öngörülebilirliği ve bağlanma afinitesi gereklilikleri bileşiğe göre değişir. PROTAC'lar uygun bağlanma ligandlarına ihtiyaç duyar ancak katalitik bölge ligandlarına ihtiyaç duymaz; üretken üçlü kompleks oluşumu da önemlidir.

02 Otoimmün İlaç Geliştirme Neden Parçalanma Teknolojilerine İhtiyaç Duyar?

Otoimmün ilaç geliştirme uzun süredir bir zorlukla karşı karşıyadır: Bir hedef biyolojik olarak önemli olabilir, ancak geleneksel inhibisyon hastalıkla ilgili işlevleri yeterince kontrol edemeyebilir.

Örneğin, interlökin-1 reseptörüyle ilişkili kinaz 4 (IRAK4), kinaz aktivitesine sahiptir ve aynı zamanda Myddosome düzeneğine ve Toll benzeri reseptör/interlökin-1 reseptörü (TLR/IL-1R) sinyallemesine de katılır. Kinaz aktivitesinin tek başına inhibe edilmesi iskele işlevini tam olarak yerine getiremeyebilir. Yayınlanmış bir Faz 1 çalışmada IRAK4 parçalayıcı KT-474 (SAR444656), kanda ve ciltte IRAK4 tükenmesini, TLR/IL-1R sinyalinin fonksiyonel baskılanmasını ve hidradenitis suppurativa (HS) ve atopik dermatitte (AD) erken klinik aktivite sinyallerini göstermiştir. Hasta grubu açık etiketli olduğundan bu erken klinik sinyallerin doğrulanması gerekiyor. [4]

Şekil 3. IRAK4, TLR/IL-1R sinyallemesinde ve KT-474 ile IRAK4 kinaz inhibitörlerinin zıt etkilerinde işlev görür. Ackerman ve ark.'dan alıntı sağlanmıştır. [4], Genişletilmiş Veri Şekil 1a. © 2023 Kymera Therapeutics, Inc.

 

Bu örneğin önemi, yalnızca in vitro enzim inhibisyon analizlerine dayanmak yerine, protein tükenmesi, yol inhibisyonu ve doku inflamasyonundaki iyileşmeyi birbirine bağlama ihtiyacıdır. [4,13]

Bruton'un tirozin kinazı (BTK) benzer bir mantığı göstermektedir. BTK, B hücresi reseptörüne, Fc reseptörüne (FcR) ve bazı doğuştan gelen immün sinyal yollarına katılarak sistemik lupus eritematozus (SLE), romatoid artrit (RA) ve antikor aracılı inflamasyonla ilişkili hale gelir. Geleneksel BTK inhibitörleri öncelikle kinaz aktivitesini bloke ederken, BTK parçalayıcıları hem katalitik hem de katalitik olmayan fonksiyonları ortadan kaldırabilir. Yayınlanmış klinik öncesi çalışma, kollajen kaynaklı artritte (CIA) inflamasyonun azaldığını ve lupus benzeri hastalık modellerinde otoantikorla ilgili önlemlerde azalma olduğunu bildirmiştir. Burada alıntılanan CIA kanıtları bir konferans özetini içerirken, lupus benzeri model bulguları hakemli bir çalışmada rapor edilmiştir. [5–7]

Otoimmünitede temsili moleküler yapıştırıcı yaklaşımlar arasında sereblon E3 ligaz modülatörleri bulunur. İberdomid, bağışıklık hücresi gelişimi, otoantikor üretimi ve SLE'ye genetik duyarlılıkla bağlantılı olan Ikaros (IKZF1) ve Aiolos (IKZF3) transkripsiyon faktörlerinin bozulmasını destekler. New England Journal of Medicine'de yayınlanan bir Faz 2 SLE çalışması, belirli bir doz grubunda plaseboya kıyasla daha yüksek bir SLE Yanıt Veren İndeksi 4 (SRI-4) yanıt oranı bildirdi. [8,9]

Bu klinik bulgular, SLE ve ilgili hastalıklar için potansiyel bir terapötik yaklaşım olarak transkripsiyon faktörü bozulmasını desteklemektedir. Bunlar, tüm moleküler yapıştırıcıların otoimmün belirtiler için uygun olduğu veya daha kapsamlı bozunmanın mutlaka daha güvenli olduğu anlamına gelmez.

PROTAC'ların ve moleküler yapıştırıcıların otoimmünitedeki değeri bu nedenle yeniliğin ötesine geçmektedir. Geleneksel inhibitörler için zor olan üç sorunu çözebilirler: İnhibisyon için ideal bir katalitik cebin bulunmaması, enzimatik olmayan hedef fonksiyonların varlığı ve protein düzeyinde daha derin veya daha sürekli kontrol gerektiren hastalık mekanizmaları. [1,2,10,12]

Bunlar aynı zamanda gelişim zorluklarını da beraberinde getirir: zor doku dağılımı, sınırlı hücre geçirgenliği, E3 ligaz ekspresyonundaki farklılıklar, istenmeyen substrat bozulması, belirsiz protein geri kazanım kinetiği ve uzun süreli bağışıklık baskılaması için tam olarak tanımlanmamış bir marj. Bu sorunları erkenden araştırmak için uygun klinik öncesi modellere ihtiyaç vardır. [10,11]

03 Model Seçmeden Önce Hedef Hücre Dokularını ve Uç Noktalarını Hizalayın

Bir PROTAC veya moleküler yapıştırıcı programı için ilk soru, 'CIA, dekstran sülfat sodyum (DSS) veya imiquimod (IMQ) kullanmalı mıyız?'

IRAK4 Bozucuları

TLR/IL-1R sinyalinin yönlendirdiği inflamatuar ayarlara odaklanın. Modelin kanıtlanabilir TLR/IL-1R yolu aktivasyonuna sahip olması ve IRAK4 protein bozulmasının ve IL-6, IL-8 ve tümör nekroz faktörü (TNF) gibi aşağı akış inflamatuar aracılarının ölçümüne izin vermesi koşuluyla, deri iltihabı, HS ile ilişkili inflamasyon, AD benzeri inflamasyon ve inflamatuar barsak hastalığı (IBD) ile ilişkili mukozal inflamasyon bilgilendirici olabilir. Okumalar türe uygun olmalıdır; örneğin farelerde doğrudan bir IL-8/CXCL8 ortologu yoktur, bu nedenle bunun yerine ilgili kemokin okumalarının seçilmesi gerekir. [14]

BTK Bozucuları

B hücresi, FcR ve otoantikor kaynaklı hastalık biyolojisine uygun modelleri seçin. CIA, kollajen antikorunun indüklediği artrit (CAIA) ve SLE veya lupus-nefrit modelleri, mekanizmaları programla eşleştiğinde genel bir akut inflamasyon modelinden daha bilgilendirici olabilir. Son noktalar, eklem skorlarının ötesine geçerek B hücresi alt gruplarını, plazma hücrelerini, otoantikorları, immün kompleksleri ve FcR ile ilişkili miyeloid hücre aktivasyonunu kapsamalıdır.

IKZF1 ve IKZF3'ü Hedefleyen Moleküler Tutkallar

B hücrelerine, plazma hücrelerine, plazmasitoid dendritik hücrelere (pDC'ler), T hücrelerine ve tip I interferon sinyallemesine odaklanın. SLE, kutanöz lupus ve anormal B hücresi aktivasyonu modelleri, bu mekanizmalar için daha fazla translasyonel ilişki sunar. Bu hedefler bağışıklık hücresi gelişimini ve transkripsiyonel düzenlemeyi etkilediğinden, klinik öncesi değerlendirmede bağışıklık hücresi kompozisyonu, interferon gen imzaları, otoantikorlar ve hematolojik güvenliğin yanı sıra hastalık skorları da incelenmelidir.

04 İn Vivo Bozucu Doğrulaması Etkinlik Puanlarının Ötesine Geçmelidir

Geleneksel küçük moleküllü inhibitörler için geliştirme ekipleri tipik olarak plazma ilaç konsantrasyonlarını, hedef inhibisyonu, aşağı yönlü sinyallemeyi ve hastalık skorlarını inceler. PROTAC'lar ve moleküler yapıştırıcılar ek bir temel ölçüm gerektirir: hedef proteinin gerçekten bozunup bozulmadığı ve bu bozulmanın ne kadar süre devam ettiği.

Bu, daha ayrıntılı farmakokinetik/farmakodinamik (PK/PD) tasarımı gerektirir. Plazmaya maruz kalma dokuda bozulma oluşturmaz. Hedef mRNA seviyelerinin proteine ​​paralel olarak düşmesi gerekmez, bu nedenle transkript ölçümleri tek başına genellikle bozulmayı gösteremez. İdeal olarak hedef protein düzeyleri kan, dalak, lenf düğümleri, deri, bağırsak ve eklem sinovyumu gibi ilgili bölümlerde doğrudan ölçülmelidir. [1,10,11]

Maruz kalma-tepki ilişkisi de geleneksel inhibitörlerinkinden farklı olabilir. PROTAC'lar ve moleküler yapıştırıcı parçalayıcılar olay odaklı farmakolojiye sahiptir: hedef tükendiğinde fonksiyonel iyileşme, protein yeniden sentez hızına bağlıdır. Bu nedenle biyolojik etkiler ilaç konsantrasyonları düştükten sonra da devam edebilir. Bir in vivo kavram kanıtlama (PoC) çalışmasında, hastalıklı dokuda maksimum hedef bozunmaya (Dmax) ulaşmak ve bu etkiyi sürdürmek, genellikle tek başına yüksek plazma maruziyetine ulaşmaktan daha önemlidir. [1,10]

Tür farklılıkları başka bir husustur. İnsan kaynaklı hücrelerdeki güçlü bozulma, fare modelinde aktiviteyi garanti etmez. Bir hayvan etkililik çalışmasından önce, hedef protein bozulmasının öncelikle amaçlanan test türünden hücrelerde doğrulanması gerekir. [10,11]

Güvenlik de aynı derecede merkezidir. Parçalayıcılar, yalnızca bir işlevi engellemek yerine proteini uzaklaştırır ve moleküler yapıştırıcılar, istenmeyen neosubstratların parçalanmasına neden olabilir. Bu nedenle in vivo doğrulama, hematolojiyi, uzunlamasına bağışıklık hücresi değişikliklerini, immünoglobulinleri, enfeksiyon riskiyle ilgili göstergeleri ve histopatolojiyi etkinliğin yanı sıra değerlendirmelidir.

HKeyBio Perspektifi

Bozunma teknolojileri otoimmün ilaç geliştirmeye girdiğinde model seçiminin, bozunma, mekanizma ve hastalık arasında bağlantı kurmaya yönelik etkinlik göstermenin ötesine geçmesi gerekir. Klinik öncesi doğrulamanın amacında merkezi bir değişiklik görüyoruz: Modeller, bozulmanın terapötik bir etki göstermenin yanı sıra mekanik bir fayda sağlayıp sağlamadığını açıklamaya yardımcı olmalıdır.

Daha bilgilendirici bir doğrulama yolu, amaçlanan insan bağışıklık hücrelerinde bozulma ve fonksiyonel baskılamanın doğrulanmasıyla başlar ve ardından hedef proteinin ve E3 ligazın hayvan türlerinde uygun olduğunun doğrulanmasıyla başlar. Daha sonra hastalık modelleri hedef mekanizmaya göre seçilmelidir. İn vivo PoC sırasında maruz kalmayı, hedef protein bozulmasını, aşağı akış yolu inhibisyonunu, histopatolojiyi ve hastalık uç noktalarını birlikte ölçün. Son olarak, amaçlanan klinik kullanıma göre uzun vadeli dozlamayı, nüksetme modellerini ve güvenlik gözlemlerini ekleyin.

Bir IRAK4 bozucusu için kanıtları TLR/IL-1R kaynaklı iltihaplanma etrafında bağlayın. BTK parçalayıcı için B hücresi biyolojisini, otoantikorları, FcR sinyalini ve inflamatuar doku hasarını bağlayın. IKZF1/IKZF3 moleküler yapıştırıcı için SLE ile ilgili bağışıklık hücrelerini, interferon sinyalini ve hematolojik güvenliği bağlayın. Farklı hedefler farklı modeller gerektirir; evrensel bir otoimmün parçalayıcı modeli yoktur.

Bozunma teknolojilerinin otoimmün tedaviye uzun vadeli katkısı, tek başına daha güçlü inhibisyonun ötesinde, uygun hücrelerde, dokularda ve hastalık aşamasında daha hassas protein seviyesi kontrolünün gösterilmesine bağlıdır.

PROTAC'lar ve moleküler yapıştırıcılar, otoimmün ilaç geliştirme için yeni olanaklar açıyor ve bu olasılıklar, sıkı bir doğrulama gerektiriyor. Yeni yöntemler daha eksiksiz in vivo kanıtlar gerektirir. Otoimmün parçalayıcı için bir model seçmek, bozulmanın neden etkili olduğunu, nerede çalıştığını, kimin için çalıştığını ve güvenli olup olmadığını açıklayabilecek bir model seçmek anlamına gelir.

Referanslar

[1] Békés M, Langley DR, Crews CM. PROTAC hedefli protein parçalayıcılar: geçmiş önsözdür. Nat Rev İlaç Keşfi. 2022;21:181–200. doi:10.1038/s41573-021-00371-6. Kaynak

[2] Zhao L, ve ark. Hedeflenen protein bozulması: mekanizmalar, stratejiler ve uygulama. Sinyal İletim Hedefi Ter. 2022;7:113. doi:10.1038/s41392-022-00966-4. Kaynak

[3] Tan X, ve diğerleri. Moleküler tutkal aracılı hedeflenen protein bozulması: Küçük moleküllü ilaç geliştirmede yeni bir strateji. iScience. 2024;27(9):110712. doi:10.1016/j.isci.2024.110712. Kaynak

[4] Ackerman L, ve diğerleri. Hidradenitis suppurativa ve atopik dermatitte IRAK4 parçalayıcı: faz 1 denemesi. Nat Med. 2023;29:3127–3136. doi:10.1038/s41591-023-02635-7. Kaynak

[5] Song Y, ve ark. Otoimmün hastalıklarda hedeflenen protein bozulması: mekanizmalardan terapötik atılımlara. J Otoimmün. 2025;156:103475. doi:10.1016/j.jaut.2025.103475. Kaynak

[6] Zhu C, ve diğerleri. Bruton'un tirozin kinaz bozulmasına yönelik PROTAC, otoimmün hastalıklarda inflamasyonu hafifletir. Hücre Keşfi 2024;10:82. doi:10.1038/s41421-024-00711-x. Kaynak

[7] Robbins D, ve diğerleri. BTK'nın seçici bir parçalayıcısı olan POS0006 NX-5948, bir otoimmün hastalık modelinde iltihabı önemli ölçüde azaltır. Ann Rheum Dis. 2021;80(Ek 1):204–205. Konferans özeti. doi:10.1136/annrheumdis-2021-eular.1675. Kaynak

[8] Merrill JT, ve diğerleri. Sistemik lupus eritematozusta iberdomidin faz 2 denemesi. N Engl J Med. 2022;386:1034–1045. doi:10.1056/NEJMoa2106535. Kaynak

[9] Schafer PH, ve ark. Cereblon modülatörü iberdomid, transkripsiyon faktörleri Ikaros ve Aiolos'un bozulmasını indükler: sağlıklı gönüllülerde immün modülasyon ve sistemik lupus eritematozus ile ilgisi. Ann Rheum Dis. 2018;77:1516–1523. doi:10.1136/annrheumdis-2017-212916. Kaynak

[10] Tsai JM, ve diğerleri. Hedeflenen protein bozulması: mekanizmalardan kliniğe. Nat Rev Mol Hücre Biol. 2024;25:740–757. doi:10.1038/s41580-024-00729-9. Kaynak

[11] Cardno A, Kennedy B, Lindon C. Hedeflenen protein bozulmasının yollarını şekillendiren hücresel parametreler. Komün Biol. 2025;8:691. doi:10.1038/s42003-025-08104-w. Kaynak

[12] Sasso JM, Tenchov R, Wang DS, ve diğerleri. Moleküler Tutkallar: Hedeflenen Protein Bozunmasını Kliniğe Bağlayan Yapıştırıcı. Biyokimya. 2023;62(3):601–623. doi:10.1021/acs.biochem.2c00245. Kaynak

[13] Ferguson FM. PROTAC'lar inflamatuar deri hastalığında klinik gelişime ulaşır. Nat Med. 2023;29:3006–3007. doi:10.1038/s41591-023-02622-y. Kaynak

[14] Shibata K, Nomiyama H, Yoshie O, Tanase S. Kemirgen ve Lagomorpha kemokin genlerinin genom çeşitlendirme mekanizması. Biomed Res Int. 2013;2013:856265. doi:10.1155/2013/856265. Kaynak

Yazar: HKeyBio Pazarlama Departmanı | Bilimsel inceleme: Jing Yan | Editör: Wang Shuyan

HKeyBio Hakkında

Otoimmün hastalık modeli uzmanı HKeyBio, otoimmün ve alerjik hastalıklara odaklanan ve uçtan uca in vivo etkinlik değerlendirme hizmetleri sağlayan bir klinik öncesi sözleşmeli araştırma kuruluşudur (CRO). Çekirdek teknik ekibi, otoimmün ilaç geliştirme sürecinde 20 yıldan fazla deneyime sahiptir. Şirket, ISO 9001 sertifikasına sahiptir ve Suzhou Endüstri Parkı'nda moleküler ve hücresel araştırma, patoloji, küçük hayvan çalışmaları ve analitik testleri kapsayan entegre bir araştırma tesisinin yanı sıra Suzhou ve Guangxi'deki iki insan dışı primat araştırma tesisini işletmektedir. HKeyBio'nun 80'e yakın çalışanı bulunmaktadır ve tüm proje liderleri yüksek lisans veya doktora derecesine sahiptir. Ekip, otoimmün hastalıklarda 500'den fazla araştırma amaçlı yeni ilaç (IND) uygulamasını destekleyen deneyime sahip olup, otoimmün ilaç geliştirme ve mevzuata uygunluk süreçlerindeki karmaşık zorlukları etkili bir şekilde ele almasına olanak tanımaktadır.

·  Otoimmün ve alerjik hastalıkların 50'den fazla insan dışı primat modeli

·  Otoimmün ve alerjik hastalıklara ilişkin 500'den fazla hayvan modeli

·  Otoimmün hastalıklarda 500'den fazla IND uygulamasını destekleme deneyimi

Sorumluluk reddi beyanı. Bu makale referans amaçlıdır ve yatırım tavsiyesi niteliğinde değildir. Buna göre hareket eden yatırımcılar bunu kendi riskleri altında yaparlar. Yayıncı, sunulan beyanlar ve hükümler hakkında herhangi bir görüş bildirmez ve içeriğin doğruluğu, güvenilirliği veya eksiksizliği konusunda açık veya zımni hiçbir garanti vermez. Okuyucular bunu referans olarak kullanmalı ve kendi kararlarının sorumluluğunu üstlenmelidir. Yazılar bilgilendirme amaçlı paylaşılmaktadır. Herhangi bir içeriğin haklarınızı ihlal etmesi durumunda lütfen bizimle iletişime geçin; içeriği kaldıracağız.