פרשנות תעשיית HKeyBio

PROTACs ודבקים מולקולריים במחלות אוטואימוניות

סדרת מודאליות 03 | כיצד לבחור מודלים פרה-קליניים

פורסם במקור בסינית ב-23 ביולי 2026.

הגישה של HKeyBio. במהלך השנים האחרונות, פירוק חלבון ממוקד (TPD) התרחב מאונקולוגיה למחלות דלקתיות ואוטואימוניות בתיווך חיסוני.

שלא כמו מעכבי מולקולות קטנות קונבנציונליות, כימרות מכוונות פרוטאוליזה (PROTACs) ומפרקי דבק מולקולרי משתמשים במנגנון פירוק החלבון של התא עצמו כדי להסיר חלבון מטרה, במקום להסתמך רק על תפוסה מתמשכת של הכיס הפעיל שלו. PROTAC טיפוסי כולל ליגנד קושר מטרה, מקשר וליגנד E3 ubiquitin ligase. היווצרות של תסביך טרנרי של מטר-דיגרדר-E3 ligase מעודדת את ה-ubiquitination ופירוק פרוטאזומלי של המטרה. מפרקי דבק מולקולריים הם בדרך כלל תרכובות חד ערכיות קטנות יותר המעוררות או מייצבות אינטראקציה חדשה בין חלבון מטרה לליגאז E3.

מדוע זה מושך עניין בפיתוח תרופות אוטואימוניות? למטרות אוטואימוניות מרכזיות רבות יש תפקידים בפיגום, ויסות תעתיק או הרכבה של מתחמי איתות חיסוני בנוסף לפעילות האנזימטית. מעכבים קונבנציונליים עשויים לחסום רק חלק מהתפקודים הללו, בעוד שמכלים יכולים להסיר את החלבון כולו, ולגרום ליצירת אפנון מסלול עמוק ומתמשך יותר.

תַקצִיר. מדריך קריאה

01 משפילים אוטואימוניים דורשים שרשרת ראיות מחוברת

02 מדוע פיתוח תרופות אוטואימוניות זקוק לטכנולוגיות פירוק

03 יישר את המטרה, התאים, הרקמות ונקודות הקצה לפני בחירת דגם

04 אימות השחתה In vivo חייב לעלות מעבר לציוני היעילות

01 משפילים אוטואימוניים דורשים שרשרת ראיות מחוברת

 

איור 1. מנגנון של פירוק חלבון ממוקד בתיווך PROTAC. משוכפל מקארדנו, קנדי ​​ולינדון [11], איור 1, תחת CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ ). © המחבר(ים) 2025. נוצר ב-BioRender. Cardno, A. (2025), https://BioRender.com/7ggcsvs . POI, חלבון לעניין; אוב, אוביקוויטין.

זו בדיוק הסיבה שבחירת המודל לתוכניות פירוק אוטואימוניות חייבת ללכת מעבר לשאלה, 'איזה מודל מראה את ההפחתה הגדולה ביותר בציון המחלה?' שאלות עקרוניות יותר באות תחילה: האם חלבון המטרה אכן קיים במודל? האם הליגאז E3 מתבטא ברמות מספיקות בתאי המטרה? האם התרופה אכן מפרקת את החלבון ברקמות הרלוונטיות למחלה? האם השפלה מתורגמת לשינויים מועילים במנגנוני החיסון ובנקודות הקצה של המחלה? [1,3,10,11]

ללא תשובות ברורות, אפילו יעילות שנצפתה במודל מחלה עשויה להיות קשה לייחס למנגנון הפירוק הממוקד המיועד.

בחירת דגם במבט חטוף

טבלה 1. מסגרת בחירת מודל עבור PROTACs ודבקים מולקולריים במחלות אוטואימוניות.

IHC, אימונוהיסטוכימיה.

 איור 2. השוואה בין מפרקי דבק מולקולריים ו-PROTACs ומנגנוני הפירוק שלהם. מסופק מרוכב על בסיס Sasso et al. [12]; לוחות המנגנון משחזרים איור 2 של אותו מאמר, © 2022 The Authors, תחת CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ ). ההשוואה מסכמת מאפיינים אופייניים ולא דרישות עיצוב אוניברסליות. טווחי משקל מולקולרי, תאימות לכלל חמישה, חיזוי יעד ודרישות של זיקה מחייבת משתנים בהתאם לתרכובת. PROTACs דורשים ליגנדים מחייבים מתאימים, אך לא בהכרח ליגנדים באתר קטליטי; גם היווצרות טרירי-מורכבת פרודוקטיבית חשובה.

02 מדוע פיתוח תרופות אוטואימוניות זקוק לטכנולוגיות פירוק

פיתוח תרופות אוטואימוניות מתמודד זמן רב עם אתגר: מטרה עשויה להיות חשובה מבחינה ביולוגית, אך ייתכן שהעיכוב הקונבנציונלי לא שולט כראוי בתפקודים הקשורים למחלה.

לדוגמה, ל-interleukin-1 receptor-associated kinase 4 (IRAK4) יש פעילות קינאז, והוא גם משתתף בהרכבה של Myddosome ובאותות של קולטן אינטרלוקין-1 (TLR/IL-1R). עיכוב פעילות הקינאז שלו לבדה עשוי שלא לתת מענה מלא לתפקוד הפיגום שלו. במחקר שלב 1 שפורסם, ה-IRAK4 degrader KT-474 (SAR444656) הדגים דלדול IRAK4 בדם ובעור, דיכוי תפקודי של איתות TLR/IL-1R, ואותות פעילות קלינית מוקדמת בהידרדניטיס סופורטיביה (HS) ואטופיק דרמטיטיס (AD). קבוצת המטופלים הייתה פתוחה, כך שהאותות הקליניים המוקדמים הללו דורשים אישור. [4]

איור 3. פונקציות IRAK4 באיתות TLR/IL-1R והפעולות המנוגדות של מעכבי קינאז KT-474 ו-IRAK4. קטע מסופק מאקרמן ואח'. [4], נתונים מורחבים איור 1א. © 2023 Kymera Therapeutics, Inc.

 

המשמעות של דוגמה זו היא הצורך לחבר בין דלדול חלבון, עיכוב מסלול ושיפור בדלקת ברקמות, במקום להסתמך רק על מבחני עיכוב אנזימים במבחנה. [4,13]

הטירוזין קינאז (BTK) של ברוטון ממחיש רציונל דומה. BTK משתתף בקולטן של תאי B, בקולטן ל-Fc (FcR), ובכמה מסלולי איתות חיסוניים מולדים, מה שהופך אותו לרלוונטי לזאבת אדמנתית מערכתית (SLE), דלקת מפרקים שגרונית (RA) ודלקת מתווכת נוגדנים. מעכבי BTK קונבנציונליים חוסמים בעיקר את פעילות קינאז, בעוד שמפרקי BTK עשויים להסיר פונקציות קטליטיות ולא קטליטיות כאחד. עבודה פרה-קלינית שפורסמה דיווחה על ירידה בדלקת בדלקת מפרקים הנגרמת על ידי קולגן (CIA) והפחתה במדדים הקשורים לנוגדנים עצמיים במודלים של מחלות דמויות לופוס. עדויות ה-CIA שצוטטו כאן כוללות תקציר של ועידה, בעוד שממצאי המודל דמוי הזאבת דווחו במחקר שנערך בביקורת עמיתים. [5–7]

גישות מייצגות של דבק מולקולרי באוטואימוניות כוללות סרבלון E3 ligase modulators. Iberdomide מקדם פירוק של גורמי השעתוק Ikaros (IKZF1) ו-Aiolos (IKZF3), הקשורים לפיתוח תאי חיסון, ייצור נוגדנים עצמיים ורגישות גנטית ל-SLE. ניסוי SLE שלב 2 שפורסם ב-New England Journal of Medicine דיווח על שיעור תגובה גבוה יותר של SLE Responder Index 4 (SRI-4) בקבוצת מינון מוגדרת מאשר עם פלצבו. [8,9]

ממצאים קליניים אלה תומכים בהשפלה של פקטור שעתוק כגישה טיפולית פוטנציאלית ל-SLE ומחלות נלוות. אין זה אומר שכל הדבקים המולקולריים מתאימים להתוויות אוטואימוניות, או שפירוק נרחב יותר הוא בהכרח בטוח יותר.

לכן הערך של PROTACs ודבקים מולקולריים באוטואימוניות חורג מהחידוש. הם עשויים לטפל בשלוש בעיות שקשות עבור מעכבים קונבנציונליים: היעדר כיס קטליטי אידיאלי לעיכוב, נוכחות של תפקודי מטרה לא אנזימטיים ומנגנוני מחלה הדורשים שליטה עמוקה יותר או מתמשכת יותר ברמת החלבון. [1,2,10,12]

הם גם מציגים אתגרי התפתחות: פיזור רקמות קשה, חדירות מוגבלת של תאים, הבדלים בביטוי E3 ligase, פירוק מצע לא מכוון, קינטיקה לא ודאית של שחזור חלבון, ושולי טווח לא מוגדרים לחלוטין לדיכוי חיסוני ממושך. דרושים מודלים פרה-קליניים מתאימים כדי לחקור בעיות אלו בשלב מוקדם. [10,11]

03 יישר את הרקמות ונקודות הקצה של תאי המטרה לפני בחירת דגם

עבור תוכנית PROTAC או דבק מולקולרי, השאלה הראשונה היא לא, 'האם אנחנו צריכים להשתמש ב-CIA, dextran sulfate sodium (DSS), או imiquimod (IMQ)?' היא, 'באילו תאי חיסון מטרה זו מובילה למחלה? באילו רקמות חולות ממוקמים התאים האלה? האם המועמד המדרדר אמור להגיע לאיזה תפקודים ורקמות קצה של החלבון?

משפילי IRAK4

התמקד בהגדרות דלקתיות המונעות על ידי איתות TLR/IL-1R. דלקת עור, דלקת הקשורה ל-HS, דלקת דמוית AD ודלקת רירית הקשורה למחלות מעי דלקתיות (IBD) עשויות להיות אינפורמטיביות, בתנאי שלמודל יש הפעלה מוכחת של מסלול TLR/IL-1R ומאפשר מדידה של פירוק חלבון IRAK4 ומתווכים דלקתיים במורד הזרם כגון IL-6 ו-Tumor factor (TNF-necrosis). קריאות חייבות להתאים למין; לדוגמה, לעכברים אין אורתולוג ישיר של IL-8/CXCL8, ולכן יש לבחור קריאות כימוקין רלוונטיות במקום זאת. [14]

משפילי BTK

בחר מודלים המתואמים עם תאי B, FcR וביולוגיה מונעת של נוגדנים עצמיים. מודלים של CIA, דלקת מפרקים הנגרמת על ידי נוגדני קולגן (CAIA) ו-SLE או לופוס-נפריטיס עשויים להיות אינפורמטיביים יותר ממודל דלקת חריפה גנרית, כאשר המנגנונים שלהם תואמים את התוכנית. נקודות הקצה צריכות להתרחב מעבר לציונים המשותפים לתת-קבוצות של תאי B, תאי פלזמה, נוגדנים עצמיים, קומפלקסים חיסוניים והפעלת תאי מיאלואיד הקשורים ל-FcR.

דבקים מולקולריים המכוונים ל-IKZF1 ו-IKZF3

התמקדות בתאי B, תאי פלזמה, תאים דנדריטים פלסמציטואידים (pDCs), תאי T ואיתות אינטרפרון מסוג I. SLE, זאבת עורית ומודלים של הפעלה חריגה של תאי B מציעים רלוונטיות תרגום גדולה יותר עבור מנגנונים אלה. מכיוון שמטרות אלו משפיעות על התפתחות תאים חיסוניים ועל ויסות תעתיק, הערכה פרה-קלינית צריכה לבחון את הרכב התאים החיסוניים, חתימות גנים של אינטרפרון, נוגדנים עצמיים ובטיחות המטולוגית לצד ציוני המחלה.

04 אימות In Vivo Degrader חייב לעבור את ציוני היעילות

עבור מעכבי מולקולות קטנות קונבנציונליות, צוותי פיתוח בוחנים בדרך כלל ריכוזי תרופות בפלזמה, עיכוב מטרה, איתות במורד הזרם וציוני מחלות. PROTACs ודבקים מולקולריים דורשים מדידת ליבה נוספת: האם חלבון היעד אכן התפרק, וכמה זמן השפלה הזו נמשכת.

זה דורש עיצוב פרמקוקינטי/פרמקודינמי (PK/PD) מפורט יותר. חשיפה לפלזמה אינה מבססת פירוק ברקמה. רמות ה-mRNA היעד אינן חייבות ליפול במקביל לחלבון, ולכן מדידות תמלול לבדן בדרך כלל אינן יכולות להדגים פירוק. באופן אידיאלי, יש למדוד את רמות החלבון היעד ישירות בתאים הרלוונטיים, כגון דם, טחול, בלוטות לימפה, עור, מעי וסינוביום מפרק. [1,10,11]

הקשר בין חשיפה לתגובה עשוי להיות שונה גם מזה של מעכבים רגילים. ל-PROTAC ולמחליפי דבק מולקולרי יש פרמקולוגיה מונעת על ידי אירועים: ברגע שהמטרה מתרוקנת, ההתאוששות התפקודית תלויה בקצב סינתזת החלבון מחדש. לכן השפעות ביולוגיות יכולות להימשך לאחר ירידה בריכוזי התרופה. במחקר in vivo הוכחת מושג (PoC), השגת פירוק יעד מקסימלי (Dmax) ברקמה חולה ושמירה על האפקט הזה חשובה לעתים קרובות יותר מאשר לחתור לחשיפה גבוהה לפלסמה בלבד. [1,10]

הבדלי המינים הם שיקול נוסף. השפלה חזקה בתאים שמקורם באדם אינה מבטיחה פעילות במודל עכבר. לפני מחקר יעילות בבעלי חיים, יש לאשר תחילה פירוק חלבון מטרה בתאים ממין הניסוי המיועד. [10,11]

הבטיחות היא מרכזית באותה מידה. מדרדרים מסירים את החלבון במקום פשוט לעכב פונקציה אחת, ודבקים מולקולריים עלולים לגרום לפירוק של ניאו-סובסטרטים לא מכוונים. לכן, אימות In vivo צריך להעריך המטולוגיה, שינויים אורכיים בתאי מערכת החיסון, אימונוגלובולינים, אינדיקטורים הקשורים לסיכון זיהום והיסטופתולוגיה לצד היעילות.

HKeyBio פרספקטיבה

כאשר טכנולוגיות הפירוק נכנסות לפיתוח תרופות אוטואימוניות, בחירת המודל צריכה לעבור מעבר להדגמת יעילות לקשר בין השפלה, מנגנון ומחלה. אנו רואים שינוי מרכזי במטרה של אימות פרה-קליני: מודלים חייבים לעזור להסביר האם השפלה מייצרת תועלת מכניסטית וכן להראות אפקט טיפולי.

נתיב אימות אינפורמטיבי יותר מתחיל באישור השפלה ודיכוי תפקודי בתאי החיסון האנושיים המיועדים, ולאחר מכן אימות שחלבון המטרה והליגאז E3 מתאימים למין החי. לאחר מכן יש לבחור מודלים של מחלות בהתאם למנגנון היעד. במהלך PoC in vivo, מדוד חשיפה, פירוק חלבון יעד, עיכוב מסלול במורד הזרם, היסטופתולוגיה ונקודות קצה של מחלה יחד. לבסוף, הוסף מינון לטווח ארוך, מודלים של הישנות ותצפיות בטיחות בהתאם לשימוש הקליני המיועד.

עבור משפיל IRAK4, חבר את הראיות סביב דלקת המונעת על ידי TLR/IL-1R. עבור משפיל BTK, חבר ביולוגיה של תאי B, נוגדנים עצמיים, איתות FcR ופגיעה ברקמות דלקתיות. עבור דבק מולקולרי IKZF1/IKZF3, חבר תאי חיסון רלוונטיים ל-SLE, איתות אינטרפרון ובטיחות המטולוגית. מטרות שונות דורשות מודלים שונים; אין מודל מדרדר אוטואימוני אוניברסלי.

התרומה ארוכת הטווח של טכנולוגיות הפירוק לטיפול אוטואימונית תלויה בהדגמת שליטה מדויקת יותר ברמת החלבון בשלב התאים, הרקמות והמחלה המתאימים, מעבר לעיכוב חזק יותר בלבד.

PROTACs ודבקים מולקולריים פותחים אפשרויות חדשות לפיתוח תרופות אוטואימוניות, ואפשרויות אלו דורשות אימות קפדני. שיטות חדשות דורשות עדות מלאה יותר in vivo. בחירת דגם לגורם מדרדר אוטואימוני פירושה בחירה באחד שיכול להסביר מדוע השפלה יעילה, היכן היא פועלת, עבור מי היא פועלת והאם היא בטוחה.

הפניות

[1] Békés M, Langley DR, Crews CM. מפרקי חלבון ממוקדים של PROTAC: העבר הוא פרולוג. Nat Rev Drug Discov. 2022;21:181–200. doi:10.1038/s41573-021-00371-6. מָקוֹר

[2] Zhao L, et al. פירוק חלבון ממוקד: מנגנונים, אסטרטגיות ויישום. מטרת העברת אותות Ther. 2022;7:113. doi:10.1038/s41392-022-00966-4. מָקוֹר

[3] Tan X, et al. פירוק חלבון ממוקד בתיווך דבק מולקולרי: אסטרטגיה חדשה בפיתוח תרופות עם מולקולות קטנות. iScience. 2024;27(9):110712. doi:10.1016/j.isci.2024.110712. מָקוֹר

[4] Ackerman L, et al. מדרדרת IRAK4 בהידרדניטיס סופורטיביה ואטופיק דרמטיטיס: ניסוי שלב 1. נאט מד. 2023;29:3127–3136. doi:10.1038/s41591-023-02635-7. מָקוֹר

[5] שיר י, ואח'. פירוק חלבון ממוקד במחלות אוטואימוניות: ממנגנונים ועד פריצות דרך טיפוליות. J אוטואימונית. 2025;156:103475. doi:10.1016/j.jaut.2025.103475. מָקוֹר

[6] Zhu C, et al. PROTAC לפירוק טירוזין קינאז של ברוטון מקל על דלקת במחלות אוטואימוניות. Cell Discov. 2024;10:82. doi:10.1038/s41421-024-00711-x. מָקוֹר

[7] רובינס ד, ואח'. POS0006 NX-5948, מדרדר סלקטיבי של BTK, מפחית באופן משמעותי את הדלקת במודל של מחלה אוטואימונית. אן Rheum Dis. 2021;80(נספח 1):204–205. תקציר הכנס. doi:10.1136/annrheumdis-2021-eular.1675. מָקוֹר

[8] Merrill JT, et al. ניסוי שלב 2 של איברדומיד בזאבת אדמנתית מערכתית. N Engl J Med. 2022;386:1034–1045. doi:10.1056/NEJMoa2106535. מָקוֹר

[9] Schafer PH, et al. Iberdomide מאפנן צרבלון גורם לפירוק של גורמי השעתוק Ikaros ו-Aiolos: אימונומודולציה במתנדבים בריאים ורלוונטיות לזאבת אריתמטית מערכתית. אן Rheum Dis. 2018;77:1516–1523. doi:10.1136/annrheumdis-2017-212916. מָקוֹר

[10] Tsai JM, et al. פירוק חלבון ממוקד: ממנגנונים למרפאה. Nat Rev Mol Cell Biol. 2024;25:740–757. doi:10.1038/s41580-024-00729-9. מָקוֹר

[11] Cardno A, Kennedy B, Lindon C. פרמטרים סלולריים מעצבים מסלולים של פירוק חלבון ממוקד. קומון ביול. 2025;8:691. doi:10.1038/s42003-025-08104-w. מָקוֹר

[12] Sasso JM, Tenchov R, Wang DS, et al. דבקים מולקולריים: הדבק המחבר פירוק חלבון ממוקד למרפאה. בִּיוֹכִימִיָה. 2023;62(3):601–623. doi:10.1021/acs.biochem.2c00245. מָקוֹר

[13] פרגוסון FM. PROTACs מגיעים להתפתחות קלינית במחלות עור דלקתיות. נאט מד. 2023;29:3006–3007. doi:10.1038/s41591-023-02622-y. מָקוֹר

[14] Shibata K, Nomiyama H, Yoshie O, Tanase S. מנגנון גיוון הגנום של גנים כימוקינים של מכרסמים ו-Lagomorpha. Biomed Res Int. 2013;2013:856265. doi:10.1155/2013/856265. מָקוֹר

מחבר: מחלקת השיווק של HKeyBio | סקירה מדעית: Jing Yan | עורך: וואנג שויאן

על HKeyBio

HKeyBio, המומחה למודלים של מחלות אוטואימוניות, הוא ארגון מחקר חוזים פרה-קליני (CRO) המתמקד במחלות אוטואימוניות ואלרגיות, ומספק שירותי הערכת יעילות in vivo מקצה לקצה. לצוות הליבה הטכני שלה יש יותר מ-20 שנות ניסיון בכל תהליך פיתוח התרופות האוטואימוניות. החברה מוסמכת ISO 9001 ומפעילה מתקן מחקר משולב בפארק התעשייה סאזו'ו, המכסה מחקר מולקולרי ותאי, פתולוגיה, מחקרים בבעלי חיים קטנים ובדיקות אנליטיות, לצד שני אתרי מחקר של פרימטים לא אנושיים בסוג'ואו ובגואנגשי. ל-HKeyBio יש כמעט 80 עובדים, וכל מובילי הפרויקטים הם בעלי תואר שני או דוקטורט. הצוות צבר ניסיון בתמיכה ביותר מ-500 יישומי מחקר חדש של תרופות (IND) במחלות אוטואימוניות, מה שמאפשר לו להתמודד ביעילות עם אתגרים מורכבים לאורך פיתוח תרופות אוטואימוניות והגשה לרגולטורית.

·  50+ מודלים של פרימטים לא אנושיים של מחלות אוטואימוניות ואלרגיות

·  500+ מודלים של בעלי חיים של מחלות אוטואימוניות ואלרגיות

·  ניסיון בתמיכה ב-500+ יישומי IND במחלות אוטואימוניות

כתב ויתור. מאמר זה ניתן לעיון ואינו מהווה ייעוץ השקעות. משקיעים שפועלים על פיה עושים זאת על אחריותם בלבד. המפרסם אינו נוקט עמדה לגבי ההצהרות והשיפוטים המוצגים ואינו נותן אחריות מפורשת או משתמעת לגבי הדיוק, המהימנות או השלמות של התוכן. על הקוראים להשתמש בו לעיון ולקחת אחריות על החלטותיהם. מאמרים משותפים למטרות מידע. אם תוכן כלשהו מפר את זכויותיך, אנא צור איתנו קשר ואנו נסיר אותו.