ความเห็นอุตสาหกรรม HKeyBio

PROTAC และกาวโมเลกุลในโรคภูมิต้านตนเอง

Modality Series 03 | วิธีเลือกแบบจำลองพรีคลินิก

เผยแพร่ครั้งแรกเป็นภาษาจีนเมื่อวันที่ 23 กรกฎาคม 2026

ประโยชน์ของ HKeyBio ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา การย่อยสลายโปรตีนแบบกำหนดเป้าหมาย (TPD) ได้ขยายจากมะเร็งวิทยาไปสู่โรคอักเสบและภูมิต้านทานตนเองโดยอาศัยภูมิคุ้มกัน

ไคเมอราที่มุ่งเป้าสลายโปรตีน (PROTAC) และเครื่องสลายกาวโมเลกุลต่างจากสารยับยั้งโมเลกุลขนาดเล็กทั่วไป ต่างจากตัวยับยั้งโมเลกุลขนาดเล็กที่ใช้กลไกการย่อยสลายโปรตีนของเซลล์ในการกำจัดโปรตีนเป้าหมาย แทนที่จะพึ่งการคงอยู่ของช่องที่แอคทีฟของมันเพียงอย่างเดียว PROTAC โดยทั่วไปประกอบด้วยลิแกนด์การจับเป้าหมาย, ตัวเชื่อมโยง และลิแกนด์ E3 ubiquitin ligase การก่อตัวของเป้าหมาย – degrader – E3 ligase ternary complex ส่งเสริมการแพร่กระจายและการย่อยสลายของโปรตีโอโซมอลของเป้าหมาย สารสลายกาวระดับโมเลกุลโดยทั่วไปเป็นสารประกอบโมโนวาเลนต์ที่มีขนาดเล็กกว่าที่เหนี่ยวนำหรือทำให้อันตรกิริยาใหม่คงตัวระหว่างโปรตีนเป้าหมายและลิเกส E3

เหตุใดสิ่งนี้จึงดึงดูดความสนใจในการพัฒนายาภูมิต้านตนเอง เป้าหมายภูมิต้านตนเองที่สำคัญจำนวนมากมีบทบาทในการช่วยนั่งร้าน การควบคุมการถอดรหัส หรือการประกอบสารเชิงซ้อนการส่งสัญญาณภูมิคุ้มกัน นอกเหนือจากการทำงานของเอนไซม์ สารยับยั้งแบบเดิมอาจขัดขวางการทำงานเหล่านี้เพียงบางส่วนเท่านั้น ในขณะที่ตัวย่อยสลายสามารถกำจัดโปรตีนทั้งหมดได้ ซึ่งอาจทำให้เกิดการมอดูเลตวิถีทางที่ลึกและยั่งยืนมากขึ้น

สรุป. คู่มือการอ่าน

01 ตัวย่อยสลายภูมิต้านทานตนเองจำเป็นต้องมีหลักฐานที่เชื่อมโยงกัน

02 เหตุใดการพัฒนายาภูมิต้านตนเองจึงต้องมีเทคโนโลยีการย่อยสลาย

03 จัดตำแหน่งเป้าหมาย เซลล์ เนื้อเยื่อ และจุดสิ้นสุดก่อนเลือกแบบจำลอง

04 การตรวจสอบความถูกต้องของตัวย่อยสลายในสิ่งมีชีวิตจะต้องเหนือกว่าคะแนนประสิทธิภาพ

01 ตัวย่อยสลายภูมิต้านทานตนเองจำเป็นต้องมีหลักฐานที่เชื่อมโยงกัน

 

รูปที่ 1 กลไกของการย่อยสลายโปรตีนเป้าหมายที่เป็นสื่อกลางของ PROTAC ทำซ้ำจาก Cardno, Kennedy และ Lindon [11], รูปที่ 1 ภายใต้ CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ ) © ผู้เขียน 2025 สร้างใน BioRender คาร์โน, เอ. (2025), https://BioRender.com/7ggcsvs . POI โปรตีนที่น่าสนใจ เอ่อ อูบิควิติน

นี่เป็นเหตุผลว่าทำไมการเลือกแบบจำลองสำหรับโปรแกรมการสลายตัวของภูมิต้านทานตนเองจึงต้องไปไกลกว่าการถามว่า 'แบบจำลองใดแสดงคะแนนโรคที่ลดลงมากที่สุด' คำถามพื้นฐานที่ต้องมาก่อนก็คือ มีโปรตีนเป้าหมายอยู่ในแบบจำลองจริงหรือไม่ E3 ligase แสดงออกในระดับที่เพียงพอในเซลล์เป้าหมายหรือไม่? ยาจะย่อยสลายโปรตีนในเนื้อเยื่อที่เกี่ยวข้องกับโรคจริงหรือ? การย่อยสลายทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงที่เป็นประโยชน์ในกลไกภูมิคุ้มกันและจุดสิ้นสุดของโรคหรือไม่? [1,3,10,11]

หากไม่มีคำตอบที่ชัดเจน แม้แต่ประสิทธิภาพที่สังเกตได้ในแบบจำลองโรคก็อาจเป็นเรื่องยากที่จะระบุถึงกลไกการย่อยสลายตามเป้าหมายที่ตั้งใจไว้

การเลือกรุ่นโดยสรุป

ตารางที่ 1 กรอบการคัดเลือกแบบจำลองสำหรับ PROTAC และกาวโมเลกุลในโรคภูมิต้านตนเอง

IHC, อิมมูโนฮิสโตเคมี

 รูปที่ 2 การเปรียบเทียบตัวย่อยสลายกาวระดับโมเลกุลและ PROTAC และกลไกการย่อยสลาย คอมโพสิตที่ให้มาจาก Sasso และคณะ [12]; แผงกลไกสร้างรูปที่ 2 ของบทความนั้น © 2022 The Authors ภายใต้ CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ ) การเปรียบเทียบจะสรุปคุณลักษณะทั่วไปมากกว่าข้อกำหนดการออกแบบสากล ช่วงน้ำหนักโมเลกุล การปฏิบัติตามกฎห้าข้อ ความสามารถในการคาดการณ์เป้าหมาย และข้อกำหนดด้านความสัมพันธ์ในการผูกจะแตกต่างกันไปตามสารประกอบ PROTAC ต้องการลิแกนด์ในการจับที่เหมาะสม แต่ไม่จำเป็นต้องเป็นลิแกนด์ของตัวเร่งปฏิกิริยา การก่อตัวแบบไตรภาคที่ซับซ้อนที่มีประสิทธิผลก็มีความสำคัญเช่นกัน

02 เหตุใดการพัฒนายาภูมิต้านตนเองจึงต้องการเทคโนโลยีการย่อยสลาย

การพัฒนายาภูมิต้านตนเองเผชิญกับความท้าทายมายาวนาน: เป้าหมายอาจมีความสำคัญทางชีวภาพ แต่การยับยั้งแบบเดิมอาจไม่สามารถควบคุมการทำงานที่เกี่ยวข้องกับโรคได้อย่างเพียงพอ

ตัวอย่างเช่น interleukin-1 receptor–associated kinase 4 (IRAK4) มีกิจกรรมไคเนสและยังมีส่วนร่วมใน Myddosome assembly และการส่งสัญญาณ Toll-like receptor/interleukin-1 receptor (TLR/IL-1R) การยับยั้งกิจกรรมไคเนสของมันเพียงอย่างเดียวอาจไม่สามารถตอบสนองการทำงานของนั่งร้านได้อย่างสมบูรณ์ ในการศึกษาระยะที่ 1 ที่เผยแพร่แล้ว เครื่องย่อยสลาย IRAK4 KT-474 (SAR444656) แสดงให้เห็นว่า IRAK4 สูญเสียในเลือดและผิวหนัง การยับยั้งการทำงานของสัญญาณ TLR/IL-1R และสัญญาณการทำงานทางคลินิกในระยะเริ่มแรกในโรคผิวหนังอักเสบจากเชื้อ Hidradenitis suppurativa (HS) และโรคผิวหนังภูมิแพ้ (AD) กลุ่มผู้ป่วยเป็นแบบ open-label ดังนั้นสัญญาณทางคลินิกในระยะเริ่มแรกจึงจำเป็นต้องได้รับการยืนยัน [4]

รูปที่ 3 ฟังก์ชั่น IRAK4 ในการส่งสัญญาณ TLR/IL-1R และการกระทำที่ตัดกันของสารยับยั้งไคเนส KT-474 และ IRAK4 ข้อความที่ตัดตอนมาจาก Ackerman และคณะ [4], ข้อมูลขยาย รูปที่ 1a © 2023 Kymera Therapeutics, Inc.

 

ความสำคัญของตัวอย่างนี้คือความจำเป็นในการเชื่อมต่อการสูญเสียโปรตีน การยับยั้งวิถี และการปรับปรุงการอักเสบของเนื้อเยื่อ แทนที่จะพึ่งพาการสอบวิเคราะห์การยับยั้งเอนไซม์ ในหลอดทดลอง เพียงอย่างเดียว [4,13]

ไทโรซีนไคเนส (BTK) ของ Bruton แสดงให้เห็นเหตุผลที่คล้ายกัน BTK มีส่วนร่วมในบีเซลล์รีเซพเตอร์, Fc รีเซพเตอร์ (FcR) และวิถีการส่งสัญญาณภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติบางชนิด ทำให้มีความเกี่ยวข้องกับโรคลูปัสอีรีทีมาโตซัสทั่วร่างกาย (SLE), โรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ (RA) และการอักเสบที่มีแอนติบอดีเป็นสื่อกลาง สารยับยั้ง BTK แบบธรรมดาจะปิดกั้นการทำงานของไคเนสเป็นหลัก ในขณะที่ตัวย่อยสลาย BTK อาจกำจัดทั้งการทำงานของตัวเร่งปฏิกิริยาและไม่ใช่ตัวเร่งปฏิกิริยา งานพรีคลินิกที่เผยแพร่ได้รายงานว่าลดการอักเสบในโรคข้ออักเสบที่เกิดจากคอลลาเจน (CIA) และการลดมาตรการที่เกี่ยวข้องกับออโตแอนติบอดีในแบบจำลองโรคคล้ายลูปัส หลักฐานของ CIA ที่อ้างถึงในที่นี้รวมถึงบทคัดย่อของการประชุม ในขณะที่การค้นพบแบบจำลองที่คล้ายกับโรคลูปัสได้รับการรายงานในการศึกษาที่ได้รับการตรวจสอบโดยผู้ทรงคุณวุฒิ [5–7]

วิธีการกาวโมเลกุลที่เป็นตัวแทนในภูมิต้านตนเองรวมถึงโมดูเลเตอร์ ligase E3 ของสมอง ไอเบอร์โดไมด์ส่งเสริมการเสื่อมสลายของปัจจัยการถอดรหัส Ikaros (IKZF1) และ Aiolos (IKZF3) ซึ่งเชื่อมโยงกับการพัฒนาเซลล์ภูมิคุ้มกัน การผลิตแอนติบอดีอัตโนมัติ และความไวทางพันธุกรรมต่อ SLE การทดลอง SLE ระยะที่ 2 ที่ตีพิมพ์ในวารสาร New England Journal of Medicine รายงานว่าอัตราการตอบสนอง SLE Responder Index 4 (SRI-4) ในกลุ่มยาที่ระบุสูงกว่ากลุ่มยาหลอก [8,9]

การค้นพบทางคลินิกเหล่านี้สนับสนุนการย่อยสลายปัจจัยการถอดรหัสซึ่งเป็นวิธีการรักษาโรคเอสแอลอีและโรคที่เกี่ยวข้อง พวกเขาไม่ได้หมายความว่ากาวโมเลกุลทั้งหมดเหมาะสำหรับการบ่งชี้ภูมิต้านทานตนเอง หรือการย่อยสลายที่ครอบคลุมมากขึ้นย่อมปลอดภัยกว่า

คุณค่าของ PROTAC และกาวโมเลกุลในด้านภูมิต้านตนเองจึงเหนือกว่าสิ่งแปลกใหม่ อาจแก้ไขปัญหาสามประการที่ยากสำหรับสารยับยั้งแบบเดิม ได้แก่ การขาดตัวเร่งปฏิกิริยาในอุดมคติสำหรับการยับยั้ง การมีอยู่ของการทำงานของเป้าหมายที่ไม่ใช่เอนไซม์ และกลไกของโรคที่ต้องการการควบคุมในระดับโปรตีนในระดับลึกหรือยั่งยืนมากขึ้น [1,2,10,12]

พวกเขายังนำเสนอความท้าทายในการพัฒนา: การกระจายเนื้อเยื่อยาก, การซึมผ่านของเซลล์ที่จำกัด, ความแตกต่างในการแสดงออกของ E3 ligase, การย่อยสลายของสารตั้งต้นโดยไม่ได้ตั้งใจ, จลนพลศาสตร์ในการฟื้นตัวของโปรตีนที่ไม่แน่นอน และระยะขอบที่กำหนดไว้ที่ไม่สมบูรณ์สำหรับการปราบปรามภูมิคุ้มกันเป็นเวลานาน จำเป็นต้องมีแบบจำลองพรีคลินิกที่เหมาะสมเพื่อตรวจสอบปัญหาเหล่านี้ตั้งแต่เนิ่นๆ [10,11]

03 จัดแนวเนื้อเยื่อเซลล์เป้าหมายและจุดสิ้นสุดก่อนเลือกแบบจำลอง

สำหรับโปรแกรม PROTAC หรือโปรแกรมกาวโมเลกุล คำถามแรกไม่ใช่ 'เราควรใช้ CIA เดกซ์แทรนซัลเฟตโซเดียม (DSS) หรืออิมิควิโมด (IMQ) หรือไม่' มันคือ 'เซลล์ภูมิคุ้มกันที่เป็นเป้าหมายนี้ขับเคลื่อนโรคในเซลล์ใด เซลล์เหล่านั้นอยู่ในเนื้อเยื่อที่เป็นโรคหรือไม่ ตัวย่อยสลายของผู้สมัครสามารถไปถึงเซลล์และเนื้อเยื่อเหล่านี้ได้หรือไม่ จุดสิ้นสุดการทำงานใดที่ควรเปลี่ยนแปลงหลังจากการย่อยสลายโปรตีนเป้าหมาย'

ตัวย่อยสลาย IRAK4

มุ่งเน้นไปที่การตั้งค่าการอักเสบที่ขับเคลื่อนโดยการส่งสัญญาณ TLR/IL-1R การอักเสบของผิวหนัง, การอักเสบที่เกี่ยวข้องกับ HS, การอักเสบคล้าย AD และการอักเสบของเยื่อเมือกที่เกี่ยวข้องกับโรคลำไส้อักเสบ (IBD) อาจเป็นข้อมูล โดยมีเงื่อนไขว่าแบบจำลองมีการกระตุ้นวิถีทาง TLR/IL-1R ที่พิสูจน์ได้ และยอมให้ตรวจวัดการสลายโปรตีน IRAK4 และตัวกลางการอักเสบขั้นปลายน้ำ เช่น IL-6, IL-8 และปัจจัยการตายของเนื้องอก (TNF) การอ่านค่าต้องเหมาะสมกับสายพันธุ์ ตัวอย่างเช่น หนูไม่มี ortholog ของ IL-8/CXCL8 โดยตรง ดังนั้นจึงต้องเลือกการอ่านค่าเคมีบำบัดที่เกี่ยวข้องแทน [14]

บีทีเค ดีเกรดเดอร์ส

เลือกแบบจำลองที่สอดคล้องกับชีววิทยาโรคที่ขับเคลื่อนด้วยบีเซลล์, FcR และออโตแอนติบอดี แบบจำลอง CIA, โรคข้ออักเสบที่เกิดจากคอลลาเจนแอนติบอดี (CAIA) และ SLE หรือแบบจำลองลูปัส-ไตอักเสบอาจมีข้อมูลมากกว่าแบบจำลองการอักเสบเฉียบพลันทั่วไป เมื่อกลไกของแบบจำลองเหล่านี้ตรงกับโปรแกรม จุดสิ้นสุดควรขยายเกินกว่าคะแนนข้อต่อไปยังชุดย่อยของบีเซลล์, เซลล์พลาสมา, ออโตแอนติบอดี, สารเชิงซ้อนภูมิคุ้มกัน และการกระตุ้นเซลล์ไมอีลอยด์ที่เกี่ยวข้องกับ FcR

กาวโมเลกุลที่กำหนดเป้าหมาย IKZF1 และ IKZF3

มุ่งเน้นไปที่เซลล์บี, เซลล์พลาสมา, เซลล์พลาสมาไซตอยด์เดนไดรต์ (pDCs), ทีเซลล์ และการส่งสัญญาณอินเตอร์เฟอรอนประเภท I SLE, โรคลูปัสที่ผิวหนัง และแบบจำลองของการกระตุ้น B-cell ที่ผิดปกติมีความเกี่ยวข้องในการแปลที่มากขึ้นสำหรับกลไกเหล่านี้ เนื่องจากเป้าหมายเหล่านี้มีอิทธิพลต่อการพัฒนาเซลล์ภูมิคุ้มกันและการควบคุมการถอดรหัส การประเมินพรีคลินิกจึงควรตรวจสอบองค์ประกอบของเซลล์ภูมิคุ้มกัน ลายเซ็นของยีนอินเตอร์เฟอรอน แอนติบอดีอัตโนมัติ และความปลอดภัยทางโลหิตวิทยาควบคู่ไปกับคะแนนโรค

04 ในการตรวจสอบ Vivo Degrader จะต้องเหนือกว่าคะแนนประสิทธิภาพ

สำหรับสารยับยั้งโมเลกุลขนาดเล็กทั่วไป ทีมพัฒนามักจะตรวจสอบความเข้มข้นของยาในพลาสมา การยับยั้งเป้าหมาย การส่งสัญญาณขั้นปลาย และคะแนนโรค PROTAC และกาวโมเลกุลจำเป็นต้องมีการตรวจวัดแกนกลางเพิ่มเติม: ว่าโปรตีนเป้าหมายได้รับการย่อยสลายจริงหรือไม่ และการย่อยสลายนั้นยังคงอยู่นานเท่าใด

สิ่งนี้เรียกร้องให้มีการออกแบบทางเภสัชจลนศาสตร์/เภสัชพลศาสตร์ (PK/PD) ที่ละเอียดมากขึ้น การสัมผัสกับพลาสมาไม่ทำให้เกิดการเสื่อมสลายในเนื้อเยื่อ ระดับ mRNA เป้าหมายไม่จำเป็นต้องตกไปขนานกับโปรตีน ดังนั้นการวัดการถอดเสียงเพียงอย่างเดียวโดยทั่วไปไม่สามารถแสดงให้เห็นการเสื่อมสลายได้ ตามหลักการแล้ว ระดับโปรตีนเป้าหมายควรวัดโดยตรงในส่วนที่เกี่ยวข้อง เช่น เลือด ม้าม ต่อมน้ำเหลือง ผิวหนัง ลำไส้ และไขข้อ [1,10,11]

ความสัมพันธ์ระหว่างการสัมผัสและการตอบสนองต่ออาจแตกต่างจากความสัมพันธ์ของสารยับยั้งทั่วไป PROTAC และเครื่องย่อยสลายกาวระดับโมเลกุลมีเภสัชวิทยาที่ขับเคลื่อนด้วยเหตุการณ์: เมื่อเป้าหมายหมดลง การฟื้นตัวตามหน้าที่จะขึ้นอยู่กับอัตราการสังเคราะห์โปรตีนใหม่ ผลทางชีวภาพสามารถคงอยู่ได้หลังจากที่ความเข้มข้นของยาลดลง ในการศึกษาการพิสูจน์แนวคิด (PoC) ในสิ่งมีชีวิต การบรรลุเป้าหมายการย่อยสลายตามเป้าหมายสูงสุด (Dmax) ในเนื้อเยื่อที่เป็นโรค และการรักษาผลกระทบดังกล่าวมักจะมีความสำคัญมากกว่าการได้รับพลาสมาในระดับสูงเพียงอย่างเดียว [1,10]

ความแตกต่างของสายพันธุ์เป็นข้อพิจารณาอีกประการหนึ่ง การย่อยสลายอย่างรุนแรงในเซลล์ที่ได้มาจากมนุษย์ไม่ได้รับประกันการทำงานของแบบจำลองเมาส์ ก่อนการศึกษาประสิทธิภาพของสัตว์ ควรยืนยันการย่อยสลายโปรตีนเป้าหมายในเซลล์จากสายพันธุ์ทดสอบที่ต้องการก่อน [10,11]

ความปลอดภัยก็เป็นศูนย์กลางไม่แพ้กัน ตัวย่อยสลายจะกำจัดโปรตีนออกไปแทนที่จะไปยับยั้งการทำงานเพียงอย่างเดียว และกาวโมเลกุลอาจทำให้เกิดการย่อยสลายของสารตั้งต้นนีโอที่ไม่ได้ตั้งใจ ดังนั้นการตรวจสอบความถูกต้อง ภายในร่างกาย จึงควรประเมินโลหิตวิทยา การเปลี่ยนแปลงของเซลล์ภูมิคุ้มกันตามยาว อิมมูโนโกลบูลิน ตัวบ่งชี้ที่เกี่ยวข้องกับความเสี่ยงในการติดเชื้อ และจุลพยาธิวิทยาควบคู่ไปกับประสิทธิภาพ

มุมมองของ HKeyBio

เมื่อเทคโนโลยีการย่อยสลายเข้าสู่การพัฒนายาภูมิต้านตนเอง การเลือกแบบจำลองจำเป็นต้องก้าวไปไกลกว่าการแสดงให้เห็นถึงประสิทธิภาพในการเชื่อมโยงการย่อยสลาย กลไก และโรค เราเห็นการเปลี่ยนแปลงที่สำคัญในวัตถุประสงค์ของการตรวจสอบความถูกต้องพรีคลินิก: แบบจำลองต้องช่วยอธิบายว่าการย่อยสลายก่อให้เกิดประโยชน์ทางกลไกหรือไม่ พร้อมทั้งแสดงผลการรักษาด้วย

เส้นทางการตรวจสอบที่มีข้อมูลมากขึ้นจะเริ่มต้นด้วยการยืนยันการย่อยสลายและการยับยั้งการทำงานของเซลล์ภูมิคุ้มกันของมนุษย์ตามที่ต้องการ ตามด้วยการตรวจสอบยืนยันว่าโปรตีนเป้าหมายและไลเกส E3 มีความเหมาะสมในสายพันธุ์สัตว์ จึงควรเลือกแบบจำลองโรคตามกลไกเป้าหมาย ในระหว่าง PoC ในร่างกาย ให้วัดการสัมผัส การย่อยสลายโปรตีนเป้าหมาย การยับยั้งวิถีทางปลายน้ำ จุลพยาธิวิทยา และจุดสิ้นสุดของโรคร่วมกัน สุดท้าย เพิ่มการให้ยาในระยะยาว แบบจำลองการกลับเป็นซ้ำ และการสังเกตด้านความปลอดภัยตามวัตถุประสงค์การใช้งานทางคลินิก

สำหรับผู้ย่อยสลาย IRAK4 ให้เชื่อมต่อหลักฐานเกี่ยวกับการอักเสบที่ขับเคลื่อนด้วย TLR/IL-1R สำหรับตัวย่อยสลาย BTK ให้เชื่อมต่อชีววิทยาของบีเซลล์, แอนติบอดีอัตโนมัติ, การส่งสัญญาณ FcR และการบาดเจ็บของเนื้อเยื่ออักเสบ สำหรับกาวโมเลกุล IKZF1/IKZF3 ให้เชื่อมต่อเซลล์ภูมิคุ้มกันที่เกี่ยวข้องกับ SLE การส่งสัญญาณอินเตอร์เฟอรอน และความปลอดภัยทางโลหิตวิทยา เป้าหมายที่ต่างกันต้องใช้โมเดลที่แตกต่างกัน ไม่มีแบบจำลองการย่อยสลายภูมิต้านตนเองแบบสากล

การสนับสนุนในระยะยาวของเทคโนโลยีการย่อยสลายต่อการรักษาภูมิต้านตนเองขึ้นอยู่กับการสาธิตการควบคุมระดับโปรตีนที่แม่นยำยิ่งขึ้นในเซลล์ เนื้อเยื่อ และระยะของโรคที่เหมาะสม นอกเหนือจากการยับยั้งที่รุนแรงยิ่งขึ้นเพียงอย่างเดียว

PROTAC และกาวโมเลกุลเปิดโอกาสใหม่ในการพัฒนายาภูมิต้านตนเอง และความเป็นไปได้เหล่านั้นจำเป็นต้องได้รับการตรวจสอบอย่างเข้มงวด แนวทางใหม่เรียกร้องให้มีหลักฐานในสัตว์ทดลองที่สมบูรณ์ยิ่งขึ้น การเลือกแบบจำลองสำหรับตัวย่อยสลายภูมิต้านทานตนเองหมายถึงการเลือกแบบจำลองที่สามารถอธิบายได้ว่าเหตุใดการย่อยสลายจึงมีประสิทธิภาพ ทำงานที่ไหน เหมาะกับใคร และปลอดภัยหรือไม่

อ้างอิง

[1] Békés M, Langley DR, Crews CM. ตัวย่อยสลายโปรตีนเป้าหมายของ PROTAC: อดีตคือบทนำ Nat Rev Drug ดิสคอฟ. 2022;21:181–200. ดอย:10.1038/s41573-021-00371-6. แหล่งที่มา

[2] Zhao L และคณะ การย่อยสลายโปรตีนแบบกำหนดเป้าหมาย: กลไก กลยุทธ์ และการประยุกต์ใช้ เป้าหมายการถ่ายโอนสัญญาณ Ther. 2022;7:113. ดอย:10.1038/s41392-022-00966-4. แหล่งที่มา

[3] Tan X และคณะ การย่อยสลายโปรตีนเป้าหมายแบบใช้กาวระดับโมเลกุล: กลยุทธ์ใหม่ในการพัฒนายาโมเลกุลขนาดเล็ก ไอไซแอนซ์. 2024;27(9):110712. ดอย:10.1016/j.isci.2024.110712. แหล่งที่มา

[4] แอคเคอร์แมน แอล และคณะ ตัวย่อยสลาย IRAK4 ใน hidradenitis suppurativa และ atopic dermatitis: การทดลองระยะที่ 1 แนท เมด. 2023;29:3127–3136. ดอย:10.1038/s41591-023-02635-7. แหล่งที่มา

[5] ซอง Y และคณะ การย่อยสลายโปรตีนแบบกำหนดเป้าหมายในโรคภูมิต้านตนเอง: จากกลไกไปจนถึงความก้าวหน้าทางการรักษา เจ ภูมิต้านทานอัตโนมัติ 2025;156:103475. ดอย:10.1016/j.jaut.2025.103475. แหล่งที่มา

[6] จู้ซี และคณะ PROTAC สำหรับการย่อยสลายไทโรซีนไคเนสของ Bruton บรรเทาการอักเสบในโรคภูมิต้านตนเอง เซลล์ดิสคอฟ 2024;10:82. ดอย:10.1038/s41421-024-00711-x. แหล่งที่มา

[7] Robbins D และคณะ POS0006 NX-5948 ซึ่งเป็นสารย่อยสลายแบบเลือกสรรของ BTK ช่วยลดการอักเสบในรูปแบบของโรคภูมิต้านตนเองได้อย่างมีนัยสำคัญ แอน เรียม ดิส. 2021;80(อาหารเสริม 1):204–205. บทคัดย่อการประชุม ดอย:10.1136/annrheumdis-2021-eular.1675. แหล่งที่มา

[8] เมอร์ริล เจที และคณะ การทดลองระยะที่ 2 ของไอเบอร์โดไมด์ใน systemic lupus erythematosus N ภาษาอังกฤษ J Med 2022;386:1034–1045. ดอย:10.1056/NEJMoa2106535. แหล่งที่มา

[9] Schafer PH และคณะ Cereblon modulator iberdomide ทำให้เกิดการเสื่อมของปัจจัยการถอดรหัส Ikaros และ Aiolos: การกระตุ้นภูมิคุ้มกันในอาสาสมัครที่มีสุขภาพดีและความเกี่ยวข้องกับโรคลูปัส erythematosus ในระบบ แอน เรียม ดิส. 2018;77:1516–1523. ดอย:10.1136/annrheumdis-2017-212916. แหล่งที่มา

[10] ไช่ เจเอ็ม และคณะ การย่อยสลายโปรตีนแบบกำหนดเป้าหมาย: จากกลไกสู่คลินิก Nat Rev Mol Cell Biol. 2024;25:740–757. ดอย:10.1038/s41580-024-00729-9. แหล่งที่มา

(11) Cardno A, Kennedy B, Lindon C. พารามิเตอร์ของเซลล์กำหนดเส้นทางการย่อยสลายโปรตีนเป้าหมาย ชีวจิตชุมชน 2025;8:691. ดอย:10.1038/s42003-025-08104-w. แหล่งที่มา

(12) Sasso JM, Tenchov R, Wang DS และคณะ กาวโมเลกุล: กาวที่เชื่อมต่อการย่อยสลายโปรตีนเป้าหมายกับคลินิก ชีวเคมี. 2023;62(3):601–623. ดอย:10.1021/acs.biochem.2c00245. แหล่งที่มา

(13) เฟอร์กูสันเอฟเอ็ม PROTAC บรรลุการพัฒนาทางคลินิกสำหรับโรคผิวหนังอักเสบ แนท เมด. 2023;29:3006–3007. ดอย:10.1038/s41591-023-02622-y. แหล่งที่มา

(14) Shibata K, Nomiyama H, Yoshie O, Tanase S. กลไกการกระจายความหลากหลายของจีโนมของยีนหนูและยีน Lagomorpha chemokine ไบโอเมด เรส อินเตอร์เนชั่นแนล 2013;2013:856265. ดอย:10.1155/2013/856265. แหล่งที่มา

ผู้เขียน: ฝ่ายการตลาด HKeyBio | บทวิจารณ์ทางวิทยาศาสตร์: Jing Yan | บรรณาธิการ: หวัง ชูหยาน

เกี่ยวกับ HKeyBio

HKeyBio ผู้เชี่ยวชาญด้านโมเดลโรคแพ้ภูมิตนเอง เป็นองค์กรวิจัยตามสัญญาพรีคลินิก (CRO) ที่มุ่งเน้นเรื่องโรคภูมิต้านตนเองและโรคภูมิแพ้ โดยให้บริการประเมินประสิทธิภาพในร่างกายแบบครบวงจร ทีมงานด้านเทคนิคหลักของบริษัทมีประสบการณ์มากกว่า 20 ปีในกระบวนการพัฒนายาภูมิต้านตนเอง บริษัทได้รับการรับรองมาตรฐาน ISO 9001 และดำเนินการศูนย์วิจัยแบบบูรณาการในสวนอุตสาหกรรมซูโจว ซึ่งครอบคลุมการวิจัยระดับโมเลกุลและเซลล์ พยาธิวิทยา การศึกษาในสัตว์เล็ก และการทดสอบเชิงวิเคราะห์ ควบคู่ไปกับศูนย์วิจัยไพรเมตที่ไม่ใช่มนุษย์อีกสองแห่งในซูโจวและกว่างซี HKeyBio มีพนักงานเกือบ 80 คน และผู้นำโครงการทุกคนสำเร็จการศึกษาระดับปริญญาโทหรือปริญญาเอก ทีมงานได้สั่งสมประสบการณ์ในการสนับสนุนการใช้ยาใหม่เพื่อการวิจัย (IND) มากกว่า 500 รายการในโรคภูมิต้านทานตนเอง ทำให้สามารถจัดการกับความท้าทายที่ซับซ้อนได้อย่างมีประสิทธิภาพตลอดการพัฒนายาภูมิต้านตนเองและการยื่นตามกฎระเบียบ

·  50+ โมเดลไพรเมตที่ไม่ใช่มนุษย์สำหรับภูมิต้านตนเองและโรคภูมิแพ้

·  500+ โมเดลสัตว์เกี่ยวกับภูมิต้านตนเองและภูมิแพ้

·  ประสบการณ์สนับสนุนแอปพลิเคชัน IND มากกว่า 500 รายการในโรคภูมิต้านตนเอง

ข้อสงวนสิทธิ์ บทความนี้มีไว้เพื่อใช้อ้างอิงและไม่ถือเป็นคำแนะนำในการลงทุน นักลงทุนที่ดำเนินการดังกล่าวต้องยอมรับความเสี่ยงของตนเอง ผู้จัดพิมพ์ไม่มีจุดยืนต่อข้อความและการตัดสินที่นำเสนอ และไม่รับประกันโดยชัดแจ้งหรือโดยนัยเกี่ยวกับความถูกต้อง ความน่าเชื่อถือ หรือความสมบูรณ์ของเนื้อหา ผู้อ่านควรใช้เพื่อการอ้างอิงและรับผิดชอบต่อการตัดสินใจของตนเอง บทความมีการแบ่งปันเพื่อวัตถุประสงค์ในการให้ข้อมูล หากเนื้อหาใดละเมิดสิทธิ์ของคุณ โปรดติดต่อเรา แล้วเราจะลบเนื้อหานั้นออก