HKeyBio শিল্প মন্তব্য

PROTACs এবং অটোইমিউন রোগে আণবিক আঠা

মোডালিটি সিরিজ 03 | প্রিক্লিনিকাল মডেলগুলি কীভাবে নির্বাচন করবেন

মূলত 23 জুলাই, 2026-এ চীনা ভাষায় প্রকাশিত।

HKeyBio এর গ্রহণ. গত কয়েক বছর ধরে, টার্গেটেড প্রোটিন ডিগ্রেডেশন (TPD) অনকোলজি থেকে ইমিউন-মধ্যস্থ প্রদাহজনক এবং অটোইমিউন রোগে প্রসারিত হচ্ছে।

প্রচলিত ছোট-অণু ইনহিবিটরগুলির বিপরীতে, প্রোটিওলাইসিস-টার্গেটিং কাইমেরাস (PROTACs) এবং আণবিক আঠালো ডিগ্রেডারগুলি শুধুমাত্র তার সক্রিয় পকেটের টেকসই দখলের উপর নির্ভর না করে একটি লক্ষ্য প্রোটিন অপসারণের জন্য কোষের নিজস্ব প্রোটিন অবক্ষয় যন্ত্র ব্যবহার করে। একটি সাধারণ PROTAC-তে একটি লক্ষ্য-বাইন্ডিং লিগ্যান্ড, একটি লিঙ্কার এবং একটি E3 ubiquitin ligase ligand রয়েছে। একটি টার্গেট-ডিগ্রেডার-E3 লিগেস টারনারি কমপ্লেক্স গঠন লক্ষ্যের সর্বব্যাপীতা এবং প্রোটিসোমাল অবক্ষয়কে উৎসাহিত করে। আণবিক আঠালো ডিগ্রেডারগুলি সাধারণত ছোট, মনোভ্যালেন্ট যৌগ যা একটি লক্ষ্য প্রোটিন এবং একটি E3 লিগেসের মধ্যে একটি নতুন মিথস্ক্রিয়া প্ররোচিত বা স্থিতিশীল করে।

কেন এটি অটোইমিউন ড্রাগ বিকাশে আগ্রহ আকর্ষণ করছে? অনেক মূল অটোইমিউন টার্গেটের এনজাইমেটিক কার্যকলাপ ছাড়াও ভারা, ট্রান্সক্রিপশনাল রেগুলেশন বা ইমিউন সিগন্যালিং কমপ্লেক্সের সমাবেশে ভূমিকা রয়েছে। প্রচলিত ইনহিবিটরগুলি শুধুমাত্র এই ফাংশনগুলির মধ্যে কয়েকটিকে ব্লক করতে পারে, যেখানে ডিগ্রেডারগুলি সম্পূর্ণ প্রোটিনকে অপসারণ করতে পারে, সম্ভাব্য গভীর এবং আরও টেকসই পাথওয়ে মড্যুলেশন তৈরি করে।

সারাংশ। পঠন নির্দেশিকা

01 অটোইমিউন ডিগ্রেডারদের প্রমাণের একটি সংযুক্ত চেইন প্রয়োজন

02 কেন অটোইমিউন ড্রাগ ডেভেলপমেন্টের জন্য অবক্ষয় প্রযুক্তি প্রয়োজন

03 একটি মডেল নির্বাচন করার আগে লক্ষ্য, কোষ, টিস্যু এবং শেষ পয়েন্টগুলি সারিবদ্ধ করুন

04 ভিভো ডিগ্রেডার বৈধতা অবশ্যই কার্যকারিতা স্কোরের বাইরে যেতে হবে

01 অটোইমিউন ডিগ্রেডারদের প্রমাণের একটি সংযুক্ত চেইন প্রয়োজন

 

চিত্র 1. প্রোট্যাক-মধ্যস্থিত লক্ষ্যযুক্ত প্রোটিন অবক্ষয়ের প্রক্রিয়া। কার্ডনো, কেনেডি এবং লিন্ডন থেকে পুনরুত্পাদিত [১১], চিত্র 1, CC BY 4.0 এর অধীনে (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ )। © লেখক(গুলি) 2025. বায়োরেন্ডারে তৈরি। কার্ডনো, এ. (2025), https://BioRender.com/7ggcsvs । POI, আগ্রহের প্রোটিন; Ub, ubiquitin.

ঠিক এই কারণেই অটোইমিউন ডিগ্রেডেশন প্রোগ্রামের জন্য মডেল নির্বাচন অবশ্যই জিজ্ঞাসার বাইরে যেতে হবে, 'কোন মডেল রোগের স্কোর সবচেয়ে বেশি হ্রাস দেখায়?' আরও মৌলিক প্রশ্ন প্রথমে আসে: মডেলটিতে আসলেই কি লক্ষ্য প্রোটিন উপস্থিত রয়েছে? E3 ligase কি লক্ষ্য কোষে পর্যাপ্ত মাত্রায় প্রকাশ করা হয়? ওষুধটি কি আসলে রোগ-প্রাসঙ্গিক টিস্যুতে প্রোটিনকে হ্রাস করে? অবনতি কি ইমিউন মেকানিজম এবং রোগের শেষ বিন্দুতে উপকারী পরিবর্তনে অনুবাদ করে? [1,3,10,11]

সুস্পষ্ট উত্তর ছাড়া, এমনকি একটি রোগের মডেলে পরিলক্ষিত কার্যকারিতাকে লক্ষ্যবস্তু অবক্ষয় প্রক্রিয়ার জন্য দায়ী করা কঠিন হতে পারে।

এক নজরে মডেল নির্বাচন

সারণী 1. অটোইমিউন রোগে PROTAC এবং আণবিক আঠার জন্য মডেল-নির্বাচন কাঠামো।

আইএইচসি, ইমিউনোহিস্টোকেমিস্ট্রি।

 চিত্র 2. আণবিক আঠালো ডিগ্রেডার এবং PROTAC এবং তাদের অবক্ষয় প্রক্রিয়ার তুলনা। সাসো এট আল এর উপর ভিত্তি করে কম্পোজিট সরবরাহ করা হয়েছে। [12]; মেকানিজম প্যানেলগুলি সেই নিবন্ধটির চিত্র 2 পুনরুত্পাদন করে, © 2022 লেখক, CC BY 4.0 এর অধীনে (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ )। তুলনাটি সর্বজনীন ডিজাইনের প্রয়োজনীয়তার পরিবর্তে সাধারণ বৈশিষ্ট্যগুলির সংক্ষিপ্তসার করে। আণবিক-ওজন রেঞ্জ, নিয়ম-অফ-ফাইভ সম্মতি, লক্ষ্য পূর্বাভাসযোগ্যতা, এবং বাঁধাই-সম্পর্কের প্রয়োজনীয়তাগুলি যৌগ অনুসারে পরিবর্তিত হয়। PROTAC-এর জন্য উপযুক্ত বাঁধাই লিগ্যান্ডের প্রয়োজন হয়, কিন্তু অনুঘটক-সাইট লিগ্যান্ডের প্রয়োজন হয় না; উত্পাদনশীল ত্রিভুজ-জটিল গঠনও গুরুত্বপূর্ণ।

02 কেন অটোইমিউন ড্রাগ ডেভেলপমেন্টের জন্য অবনতি প্রযুক্তি প্রয়োজন

অটোইমিউন ড্রাগ ডেভেলপমেন্ট দীর্ঘকাল ধরে একটি চ্যালেঞ্জের সম্মুখীন হয়েছে: একটি লক্ষ্য জৈবিকভাবে গুরুত্বপূর্ণ হতে পারে, তবুও প্রচলিত বাধা তার রোগ-সম্পর্কিত ফাংশনগুলিকে পর্যাপ্তভাবে নিয়ন্ত্রণ করতে পারে না।

উদাহরণ স্বরূপ, ইন্টারলেউকিন-১ রিসেপ্টর-সম্পর্কিত কাইনেস 4 (IRAK4) এর কাইনেজ কার্যকলাপ রয়েছে এবং এটি মাইডোসোম সমাবেশ এবং টোল-লাইক রিসেপ্টর/ইন্টারলিউকিন-1 রিসেপ্টর (TLR/IL-1R) সংকেত প্রদানে অংশগ্রহণ করে। শুধুমাত্র এর কাইনেস কার্যকলাপকে বাধা দিলে এর ভারা ফাংশন সম্পূর্ণরূপে সম্বোধন নাও হতে পারে। একটি প্রকাশিত ফেজ 1 সমীক্ষায়, IRAK4 ডিগ্রেডার KT-474 (SAR444656) রক্ত ​​ও ত্বকে IRAK4 হ্রাস, TLR/IL-1R সংকেতের কার্যকরী দমন এবং হাইড্রাডেনাইটিস সাপুরাটিভা (HS) এবং এটোপিক ডার্মাটাইটিস (এইচএস) এর প্রাথমিক ক্লিনিকাল কার্যকলাপ সংকেত প্রদর্শন করেছে। রোগীর দলটি ওপেন-লেবেল ছিল, তাই এই প্রাথমিক ক্লিনিকাল সংকেতগুলি নিশ্চিতকরণের প্রয়োজন। [৪]

চিত্র 3. TLR/IL-1R সংকেতে IRAK4 ফাংশন এবং KT-474 এবং IRAK4 kinase ইনহিবিটরগুলির বিপরীত ক্রিয়া। অ্যাকারম্যান এট আল থেকে সরবরাহ করা উদ্ধৃতি। [৪], বর্ধিত ডেটা চিত্র 1a. © 2023 Kymera Therapeutics, Inc.

 

এই উদাহরণের তাৎপর্য হল শুধুমাত্র ভিট্রো এনজাইম ইনহিবিশন অ্যাসেসের উপর নির্ভর না করে প্রোটিন হ্রাস, পাথওয়ে ইনহিবিশন এবং টিস্যু প্রদাহের উন্নতির সাথে সংযোগ স্থাপনের প্রয়োজন। [৪,১৩]

Bruton's tyrosine kinase (BTK) অনুরূপ যুক্তিকে চিত্রিত করে। BTK B-সেল রিসেপ্টর, Fc রিসেপ্টর (FcR), এবং কিছু সহজাত ইমিউন সিগন্যালিং পাথওয়েতে অংশগ্রহণ করে, যা এটিকে সিস্টেমিক লুপাস এরিথেমাটোসাস (SLE), রিউমাটয়েড আর্থ্রাইটিস (RA) এবং অ্যান্টিবডি-মধ্যস্থ প্রদাহের সাথে প্রাসঙ্গিক করে তোলে। প্রচলিত BTK ইনহিবিটারগুলি প্রাথমিকভাবে কাইনেজ কার্যকলাপকে অবরুদ্ধ করে, যেখানে BTK ডিগ্রেডারগুলি অনুঘটক এবং ননক্যাটালিটিক ফাংশন উভয়ই অপসারণ করতে পারে। প্রকাশিত প্রিক্লিনিকাল কাজ কোলাজেন-প্ররোচিত আর্থ্রাইটিস (সিআইএ) এ প্রদাহ হ্রাস এবং লুপাস-সদৃশ রোগের মডেলগুলিতে অটোঅ্যান্টিবডি-সম্পর্কিত ব্যবস্থা হ্রাসের রিপোর্ট করেছে। এখানে উদ্ধৃত সিআইএ প্রমাণ একটি কনফারেন্স বিমূর্ত অন্তর্ভুক্ত, যখন লুপাস-সদৃশ মডেল ফলাফল একটি পিয়ার-পর্যালোচিত গবেষণায় রিপোর্ট করা হয়েছে। [৫-৭]

অটোইমিউনিটির প্রতিনিধিত্বমূলক আণবিক-আঠালো পদ্ধতির মধ্যে সেরিব্লন E3 ligase মডুলেটর অন্তর্ভুক্ত। আইবারডোমাইড ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টর Ikaros (IKZF1) এবং Aiolos (IKZF3) এর অবক্ষয়কে উৎসাহিত করে, যা ইমিউন-সেল ডেভেলপমেন্ট, অটোঅ্যান্টিবডি উত্পাদন এবং SLE-তে জেনেটিক সংবেদনশীলতার সাথে যুক্ত। নিউ ইংল্যান্ড জার্নাল অফ মেডিসিনে প্রকাশিত একটি ফেজ 2 এসএলই ট্রায়াল প্লেসবোর তুলনায় একটি নির্দিষ্ট ডোজ গ্রুপে উচ্চতর এসএলই রেসপন্ডার ইনডেক্স 4 (এসআরআই-4) প্রতিক্রিয়ার হার জানিয়েছে। [৮,৯]

এই ক্লিনিকাল ফলাফলগুলি SLE এবং সম্পর্কিত রোগগুলির জন্য একটি সম্ভাব্য থেরাপিউটিক পদ্ধতির হিসাবে ট্রান্সক্রিপশন-ফ্যাক্টর অবক্ষয়কে সমর্থন করে। তাদের অর্থ এই নয় যে সমস্ত আণবিক আঠা অটোইমিউন ইঙ্গিতগুলির জন্য উপযুক্ত, বা আরও বিস্তৃত অবক্ষয় অগত্যা নিরাপদ।

অটোইমিউনিটিতে PROTAC এবং আণবিক আঠার মান তাই অভিনবত্বের বাইরে চলে যায়। তারা তিনটি সমস্যা মোকাবেলা করতে পারে যা প্রচলিত ইনহিবিটরদের জন্য কঠিন: প্রতিরোধের জন্য একটি আদর্শ অনুঘটক পকেটের অভাব, ননএনজাইমেটিক টার্গেট ফাংশনগুলির উপস্থিতি এবং রোগের প্রক্রিয়া যার জন্য প্রোটিন স্তরে গভীর বা আরও বেশি টেকসই নিয়ন্ত্রণ প্রয়োজন। [1,2,10,12]

তারা উন্নয়ন চ্যালেঞ্জগুলিও প্রবর্তন করে: কঠিন টিস্যু বিতরণ, সীমিত কোষের ব্যাপ্তিযোগ্যতা, E3 ligase প্রকাশের পার্থক্য, অনিচ্ছাকৃত স্তরের অবক্ষয়, অনিশ্চিত প্রোটিন-পুনরুদ্ধার গতিবিদ্যা এবং দীর্ঘস্থায়ী প্রতিরোধ ক্ষমতা দমনের জন্য একটি অসম্পূর্ণভাবে সংজ্ঞায়িত মার্জিন। এই সমস্যাগুলি প্রাথমিকভাবে তদন্ত করার জন্য উপযুক্ত প্রিক্লিনিকাল মডেল প্রয়োজন। [১০,১১]

03 একটি মডেল নির্বাচন করার আগে লক্ষ্য কোষের টিস্যু এবং শেষ পয়েন্টগুলি সারিবদ্ধ করুন

একটি PROTAC বা আণবিক আঠালো প্রোগ্রামের জন্য, প্রথম প্রশ্নটি নয়, 'আমাদের কি CIA, dextran সালফেট সোডিয়াম (DSS), বা imiquimod (IMQ) ব্যবহার করা উচিত?' এটি হল, 'কোন রোগ প্রতিরোধক কোষে এই রোগটি লক্ষ্য করে? কোন রোগাক্রান্ত টিস্যুতে সেই কোষগুলি অবস্থিত? প্রার্থীর ডিগ্রেডার কি এই কোষগুলিকে লক্ষ্যবস্তুতে পৌঁছানোর পরে এবং টিস্যুগুলির কার্যকারিতা পরিবর্তন করতে পারে? অধঃপতন?'

IRAK4 ডিগ্রেডার্স

TLR/IL-1R সিগন্যালিং দ্বারা চালিত প্রদাহজনক সেটিংসে ফোকাস করুন। ত্বকের প্রদাহ, এইচএস-সম্পর্কিত প্রদাহ, AD-এর মতো প্রদাহ, এবং প্রদাহজনক অন্ত্রের রোগ (IBD)-সংশ্লিষ্ট শ্লেষ্মা প্রদাহ তথ্যপূর্ণ হতে পারে, তবে শর্ত থাকে যে মডেলটিতে TLR/IL-1R পাথওয়ে অ্যাক্টিভেশন রয়েছে এবং এটি IRAK4 প্রোটিন অবক্ষয় এবং ডাউনস্ট্রিম-আইএলআইএল 6-এর পরিমাপের অনুমতি দেয়। টিউমার নেক্রোসিস ফ্যাক্টর (TNF)। Readouts প্রজাতির জন্য উপযুক্ত হতে হবে; উদাহরণস্বরূপ, ইঁদুরের সরাসরি IL-8/CXCL8 অর্থলগ নেই, তাই এর পরিবর্তে প্রাসঙ্গিক কেমোকাইন রিডআউট নির্বাচন করতে হবে। [১৪]

বিটিকে ডিগ্রেডার্স

বি-সেল, এফসিআর এবং অটোঅ্যান্টিবডি-চালিত রোগ জীববিজ্ঞানের সাথে সারিবদ্ধ মডেলগুলি নির্বাচন করুন। সিআইএ, কোলাজেন অ্যান্টিবডি-ইনডিউসড আর্থ্রাইটিস (সিএআইএ), এবং এসএলই বা লুপাস-নেফ্রাইটিস মডেলগুলি একটি জেনেরিক তীব্র প্রদাহ মডেলের চেয়ে বেশি তথ্যপূর্ণ হতে পারে, যখন তাদের প্রক্রিয়াগুলি প্রোগ্রামের সাথে মেলে। বি-সেল সাবসেট, প্লাজমা কোষ, অটোঅ্যান্টিবডি, ইমিউন কমপ্লেক্স এবং FcR-সম্পর্কিত মাইলয়েড-সেল অ্যাক্টিভেশন পর্যন্ত জয়েন্ট স্কোরের বাইরে শেষ পয়েন্টগুলি প্রসারিত হওয়া উচিত।

IKZF1 এবং IKZF3 লক্ষ্য করে আণবিক আঠালো

বি কোষ, প্লাজমা কোষ, প্লাজমাসাইটয়েড ডেনড্রাইটিক কোষ (পিডিসি), টি কোষ এবং টাইপ I ইন্টারফেরন সিগন্যালিং এর উপর ফোকাস করুন। এসএলই, কিউটেনিয়াস লুপাস এবং অ্যাবারেন্ট বি-সেল অ্যাক্টিভেশনের মডেলগুলি এই প্রক্রিয়াগুলির জন্য আরও বেশি অনুবাদমূলক প্রাসঙ্গিকতা সরবরাহ করে। যেহেতু এই লক্ষ্যগুলি ইমিউন-সেল ডেভেলপমেন্ট এবং ট্রান্সক্রিপশনাল রেগুলেশনকে প্রভাবিত করে, তাই প্রাক-ক্লিনিক্যাল মূল্যায়নে রোগের স্কোরের পাশাপাশি ইমিউন-সেল গঠন, ইন্টারফেরন জিনের স্বাক্ষর, অটোঅ্যান্টিবডি এবং হেমাটোলজিকাল নিরাপত্তা পরীক্ষা করা উচিত।

04 ভিভো ডিগ্রেডার বৈধতা অবশ্যই কার্যকারিতা স্কোরের বাইরে যেতে হবে

প্রচলিত ছোট-অণু প্রতিরোধকদের জন্য, উন্নয়ন দলগুলি সাধারণত প্লাজমা ওষুধের ঘনত্ব, লক্ষ্য বাধা, ডাউনস্ট্রিম সংকেত এবং রোগের স্কোর পরীক্ষা করে। PROTACs এবং আণবিক আঠাগুলির জন্য একটি অতিরিক্ত মূল পরিমাপের প্রয়োজন: লক্ষ্য প্রোটিনটি আসলেই অবনমিত হয়েছে কিনা এবং কতক্ষণ এই অবক্ষয় অব্যাহত থাকে।

এর জন্য আরও বিস্তারিত ফার্মাকোকিনেটিক/ফার্মাকোডাইনামিক (PK/PD) ডিজাইনের প্রয়োজন। প্লাজমা এক্সপোজার টিস্যুতে অবক্ষয় স্থাপন করে না। লক্ষ্য এমআরএনএ স্তরগুলি প্রোটিনের সমান্তরালে পড়ার দরকার নেই, তাই একা প্রতিলিপি পরিমাপ সাধারণত অবনতি প্রদর্শন করতে পারে না। আদর্শভাবে, লক্ষ্য প্রোটিনের মাত্রা সরাসরি প্রাসঙ্গিক অংশে পরিমাপ করা উচিত, যেমন রক্ত, প্লীহা, লিম্ফ নোড, ত্বক, অন্ত্র এবং জয়েন্ট সাইনোভিয়াম। [1,10,11]

এক্সপোজার-প্রতিক্রিয়া সম্পর্কও প্রচলিত ইনহিবিটারদের থেকে আলাদা হতে পারে। PROTACs এবং আণবিক আঠালো ডিগ্রেডারগুলির ঘটনা-চালিত ফার্মাকোলজি আছে: একবার লক্ষ্যমাত্রা শেষ হয়ে গেলে, কার্যকরী পুনরুদ্ধার প্রোটিন পুনঃসংশ্লেষণের হারের উপর নির্ভর করে। তাই ওষুধের ঘনত্ব কমে যাওয়ার পরেও জৈবিক প্রভাব চলতে পারে। একটি ইন ভিভো প্রুফ-অফ-কনসেপ্ট (PoC) স্টাডিতে, রোগাক্রান্ত টিস্যুতে সর্বোচ্চ টার্গেট ডিগ্রেডেশন (Dmax) অর্জন করা এবং সেই প্রভাব বজায় রাখা প্রায়শই শুধুমাত্র উচ্চ প্লাজমা এক্সপোজার অনুসরণ করার চেয়ে বেশি গুরুত্বপূর্ণ। [১,১০]

প্রজাতির পার্থক্য আরেকটি বিবেচনা। মানব-উত্পন্ন কোষগুলিতে শক্তিশালী অবক্ষয় একটি মাউস মডেলের কার্যকলাপের গ্যারান্টি দেয় না। একটি প্রাণীর কার্যকারিতা অধ্যয়নের আগে, লক্ষ্যবস্তু পরীক্ষা প্রজাতির কোষে প্রথমে লক্ষ্য প্রোটিনের অবক্ষয় নিশ্চিত করা উচিত। [১০,১১]

নিরাপত্তা সমানভাবে কেন্দ্রীয়. ডিগ্রেডারগুলি কেবল একটি ফাংশনকে বাধা দেওয়ার পরিবর্তে প্রোটিনকে অপসারণ করে এবং আণবিক আঠাগুলি অনিচ্ছাকৃত নিওসাবস্ট্রেটগুলির অবক্ষয়কে প্ররোচিত করতে পারে। তাই ভিভোর বৈধতার ক্ষেত্রে কার্যকারিতার পাশাপাশি হেমাটোলজি, অনুদৈর্ঘ্য ইমিউন-কোষ পরিবর্তন, ইমিউনোগ্লোবুলিন, সংক্রমণ-ঝুঁকি-সম্পর্কিত সূচক এবং হিস্টোপ্যাথলজি মূল্যায়ন করা উচিত।

HKeyBio দৃষ্টিকোণ

যখন অবক্ষয় প্রযুক্তি অটোইমিউন ড্রাগ ডেভেলপমেন্টে প্রবেশ করে, মডেল নির্বাচনকে অবনতি, প্রক্রিয়া এবং রোগকে সংযুক্ত করার দিকে কার্যকারিতা প্রদর্শনের বাইরে যেতে হবে। আমরা প্রাক-ক্লিনিকাল বৈধকরণের উদ্দেশ্যে একটি কেন্দ্রীয় পরিবর্তন দেখতে পাচ্ছি: মডেলগুলিকে অবশ্যই ব্যাখ্যা করতে হবে যে অবক্ষয় একটি যান্ত্রিক সুবিধা তৈরি করে এবং সেইসাথে একটি থেরাপিউটিক প্রভাব দেখায় কিনা।

একটি আরও তথ্যপূর্ণ বৈধতা পথ শুরু হয় উদ্দেশ্যপ্রণোদিত মানব প্রতিরোধক কোষে অবক্ষয় এবং কার্যকরী দমন নিশ্চিত করার মাধ্যমে, তারপরে যাচাই করা হয় যে লক্ষ্য প্রোটিন এবং E3 ligase প্রাণী প্রজাতির জন্য উপযুক্ত। রোগের মডেল তারপর লক্ষ্য প্রক্রিয়া অনুযায়ী নির্বাচন করা উচিত। ভিভো পিওসি-তে, এক্সপোজার পরিমাপ করুন, প্রোটিনের অবক্ষয় লক্ষ্য করুন, ডাউনস্ট্রিম পাথওয়ে ইনহিবিশন, হিস্টোপ্যাথলজি এবং রোগের শেষ পয়েন্টগুলি একসাথে করুন। অবশেষে, উদ্দিষ্ট ক্লিনিকাল ব্যবহার অনুযায়ী দীর্ঘমেয়াদী ডোজ, রিল্যাপস মডেল এবং নিরাপত্তা পর্যবেক্ষণ যোগ করুন।

IRAK4 ডিগ্রেডারের জন্য, TLR/IL-1R-চালিত প্রদাহের চারপাশে প্রমাণ সংযুক্ত করুন। BTK ডিগ্রেডারের জন্য, বি-সেল বায়োলজি, অটোঅ্যান্টিবডি, এফসিআর সিগন্যালিং এবং প্রদাহজনক টিস্যু ইনজুরি সংযোগ করুন। একটি IKZF1/IKZF3 আণবিক আঠার জন্য, SLE-প্রাসঙ্গিক ইমিউন কোষ, ইন্টারফেরন সংকেত, এবং হেমাটোলজিকাল নিরাপত্তা সংযুক্ত করুন। বিভিন্ন লক্ষ্য ভিন্ন মডেল প্রয়োজন; কোন সার্বজনীন অটোইমিউন ডিগ্রেডার মডেল নেই।

অটোইমিউন চিকিৎসায় অবক্ষয় প্রযুক্তির দীর্ঘমেয়াদী অবদান নির্ভর করে উপযুক্ত কোষ, টিস্যু এবং রোগের পর্যায়ে আরও সুনির্দিষ্ট প্রোটিন-স্তর নিয়ন্ত্রণ প্রদর্শনের উপর, শুধুমাত্র শক্তিশালী প্রতিরোধের বাইরে।

PROTACs এবং আণবিক আঠালো অটোইমিউন ড্রাগ বিকাশের জন্য নতুন সম্ভাবনা উন্মুক্ত করে এবং সেই সম্ভাবনাগুলির কঠোর বৈধতা প্রয়োজন। নতুন পদ্ধতিগুলি ভিভো প্রমাণে আরও সম্পূর্ণ করার আহ্বান জানায়। একটি অটোইমিউন ডিগ্রেডারের জন্য একটি মডেল নির্বাচন করার অর্থ হল এমন একটি নির্বাচন করা যা ব্যাখ্যা করতে পারে কেন অবক্ষয় কার্যকর, এটি কোথায় কাজ করে, কার জন্য এটি কাজ করে এবং এটি নিরাপদ কিনা।

তথ্যসূত্র

[১] বেকেস এম, ল্যাংলি ডিআর, ক্রুস সিএম। প্রোট্যাক টার্গেটেড প্রোটিন ডিগ্রেডার: অতীত হল প্রলোগ। ন্যাট রেভ ড্রাগ ডিসকোভ। 2022;21:181-200। doi:10.1038/s41573-021-00371-6. উৎস

[২] ঝাও এল, এট আল। লক্ষ্যযুক্ত প্রোটিন অবক্ষয়: প্রক্রিয়া, কৌশল এবং প্রয়োগ। সিগন্যাল ট্রান্সডাক্ট টার্গেট থার। 2022;7:113। doi:10.1038/s41392-022-00966-4. উৎস

[৩] ট্যান এক্স, এট আল। আণবিক আঠালো-মধ্যস্থিত লক্ষ্যযুক্ত প্রোটিন অবক্ষয়: ছোট-অণু ওষুধের বিকাশে একটি অভিনব কৌশল। iScience. 2024;27(9):110712। doi:10.1016/j.isci.2024.110712। উৎস

[৪] অ্যাকারম্যান এল, এট আল। হাইড্রাডেনাইটিস সাপুরাটিভা এবং এটোপিক ডার্মাটাইটিসে IRAK4 ডিগ্রেডার: একটি ফেজ 1 ট্রায়াল। ন্যাট মেড। 2023;29:3127–3136। doi:10.1038/s41591-023-02635-7. উৎস

[৫] গান Y, এট আল। অটোইমিউন রোগে লক্ষ্যযুক্ত প্রোটিন অবক্ষয়: প্রক্রিয়া থেকে থেরাপিউটিক সাফল্য পর্যন্ত। জে অটোইমুন। 2025;156:103475। doi:10.1016/j.jaut.2025.103475. উৎস

[৬] ঝু সি, এট আল। ব্রুটনের টাইরোসিন কিনেসের অবক্ষয়ের জন্য প্রোট্যাক অটোইমিউন রোগে প্রদাহ কমায়। সেল ডিসকভ। 2024; 10:82। doi:10.1038/s41421-024-00711-x. উৎস

[৭] রবিন্স ডি, এট আল। POS0006 NX-5948, BTK-এর একটি নির্বাচনী ডিগ্রেডার, অটোইমিউন রোগের মডেলে প্রদাহকে উল্লেখযোগ্যভাবে হ্রাস করে। Ann Rheum Dis. 2021;80(Suppl 1):204–205। সম্মেলন বিমূর্ত. doi:10.1136/annrheumdis-2021-eular.1675. উৎস

[৮] মেরিল জেটি, এট আল। পদ্ধতিগত লুপাস এরিথেমাটোসাসে ইবারডোমাইডের ফেজ 2 ট্রায়াল। এন ইংলিশ জে মেড। 2022;386:1034-1045। doi:10.1056/NEJMoa2106535. উৎস

[৯] শেফার পিএইচ, এট আল। সেরিব্লন মডুলেটর আইবারডোমাইড ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টর ইকারোস এবং আইওলোস: সুস্থ স্বেচ্ছাসেবকদের ইমিউনোমডুলেশন এবং সিস্টেমিক লুপাস এরিথেমাটোসাসের সাথে প্রাসঙ্গিকতার অবনতি ঘটায়। Ann Rheum Dis. 2018;77:1516–1523। doi:10.1136/annrheumdis-2017-212916. উৎস

[১০] Tsai JM, et al. লক্ষ্যযুক্ত প্রোটিন অবক্ষয়: প্রক্রিয়া থেকে ক্লিনিক পর্যন্ত। ন্যাট রেভ মোল সেল বিওল। 2024;25:740-757। doi:10.1038/s41580-024-00729-9. উৎস

[১১] কার্ডনো এ, কেনেডি বি, লিন্ডন সি। সেলুলার প্যারামিটারগুলি লক্ষ্যযুক্ত প্রোটিন অবক্ষয়ের পথকে আকার দেয়। কমুন বিওল। 2025;8:691। doi:10.1038/s42003-025-08104-w. উৎস

[১২] সাসো জেএম, টেনচভ আর, ওয়াং ডিএস, এট আল। আণবিক আঠালো: ক্লিনিকে আঠালো সংযুক্ত লক্ষ্যযুক্ত প্রোটিন অবক্ষয়। বায়োকেমিস্ট্রি। 2023;62(3):601–623। doi:10.1021/acs.biochem.2c00245. উৎস

[১৩] ফার্গুসন এফএম। PROTACs প্রদাহজনক ত্বকের রোগে ক্লিনিকাল বিকাশে পৌঁছায়। ন্যাট মেড। 2023;29:3006-3007। doi:10.1038/s41591-023-02622-y. উৎস

[১৪] শিবাটা কে, নোমিয়ামা এইচ, ইয়োশি ও, তানাসে এস. ইঁদুর এবং ল্যাগোমর্ফা কেমোকাইন জিনের জিনোম বৈচিত্র্যকরণ প্রক্রিয়া। Biomed Res Int. 2013;2013:856265। doi:10.1155/2013/856265। উৎস

লেখক: HKeyBio মার্কেটিং বিভাগ | বৈজ্ঞানিক পর্যালোচনা: জিং ইয়ান | সম্পাদক: ওয়াং শুয়ান

HKeyBio সম্পর্কে

HKeyBio, অটোইমিউন ডিজিজ মডেল বিশেষজ্ঞ, হল একটি প্রাক-ক্লিনিকাল চুক্তি গবেষণা সংস্থা (CRO) যা অটোইমিউন এবং অ্যালার্জিজনিত রোগের উপর দৃষ্টি নিবদ্ধ করে, যা ভিভো কার্যকারিতা মূল্যায়ন পরিষেবাগুলিতে শেষ থেকে শেষ পর্যন্ত প্রদান করে। এর মূল প্রযুক্তিগত দলের অটোইমিউন ড্রাগ বিকাশ প্রক্রিয়া জুড়ে 20 বছরেরও বেশি অভিজ্ঞতা রয়েছে। কোম্পানীটি ISO 9001 প্রত্যয়িত এবং সুঝো ইন্ডাস্ট্রিয়াল পার্কে একটি সমন্বিত গবেষণা সুবিধা পরিচালনা করে যার মধ্যে আণবিক এবং সেলুলার গবেষণা, প্যাথলজি, ছোট-প্রাণী অধ্যয়ন, এবং বিশ্লেষণাত্মক পরীক্ষার পাশাপাশি সুঝো এবং গুয়াংজিতে দুটি অমানবিক প্রাইমেট গবেষণা সাইট রয়েছে। HKeyBio-এর প্রায় 80 জন কর্মী রয়েছে এবং সমস্ত প্রকল্পের নেতারা স্নাতকোত্তর বা ডক্টরেট ডিগ্রিধারী। দলটি অটোইমিউন রোগে 500 টিরও বেশি তদন্তমূলক নতুন ওষুধ (IND) অ্যাপ্লিকেশনকে সমর্থন করার অভিজ্ঞতা সঞ্চয় করেছে, এটি অটোইমিউন ড্রাগ বিকাশ এবং নিয়ন্ত্রক জমা দেওয়ার সময় জটিল চ্যালেঞ্জগুলিকে দক্ষতার সাথে মোকাবেলা করতে সক্ষম করে।

·  অটোইমিউন এবং অ্যালার্জিজনিত রোগের 50+ অমানবিক প্রাইমেট মডেল

·  অটোইমিউন এবং অ্যালার্জিজনিত রোগের 500+ পশু মডেল

·  অটোইমিউন রোগে 500+ IND অ্যাপ্লিকেশন সমর্থন করার অভিজ্ঞতা

দাবিত্যাগ। এই নিবন্ধটি রেফারেন্সের জন্য প্রদান করা হয়েছে এবং বিনিয়োগ পরামর্শ গঠন করে না। বিনিয়োগকারীরা যারা এটিতে কাজ করে তাদের নিজেদের ঝুঁকিতে এটি করে। প্রকাশক উপস্থাপিত বিবৃতি এবং রায়ের উপর কোন অবস্থান নেয় না এবং বিষয়বস্তুর নির্ভুলতা, নির্ভরযোগ্যতা বা সম্পূর্ণতা সম্পর্কে কোন স্পষ্ট বা অন্তর্নিহিত ওয়ারেন্টি দেয় না। পাঠকদের এটিকে রেফারেন্সের জন্য ব্যবহার করা উচিত এবং তাদের নিজস্ব সিদ্ধান্তের জন্য দায়িত্ব গ্রহণ করা উচিত। নিবন্ধ তথ্যগত উদ্দেশ্যে শেয়ার করা হয়. যদি কোনো বিষয়বস্তু আপনার অধিকার লঙ্ঘন করে, তাহলে অনুগ্রহ করে আমাদের সাথে যোগাযোগ করুন এবং আমরা তা সরিয়ে দেব।