HKeyBio 業界の解説
自己免疫疾患におけるPROTACと分子接着剤
モダリティシリーズ03 |前臨床モデルの選択方法
初版は 2026 年 7 月 23 日に中国語で出版されました。
HKeyBio の見解。 過去数年にわたり、標的タンパク質分解（TPD）は腫瘍学から免疫介在性炎症性疾患や自己免疫疾患へと拡大しています。
従来の小分子阻害剤とは異なり、タンパク質分解標的キメラ（PROTAC）および分子接着剤分解剤は、活性ポケットの持続的な占有のみに依存するのではなく、細胞自体のタンパク質分解機構を使用して標的タンパク質を除去します。典型的なPROTACは、標的結合リガンド、リンカー、およびE3ユビキチンリガーゼリガンドから構成されます。標的 - デグレーダー - E3 リガーゼの三元複合体の形成により、標的のユビキチン化とプロテアソーム分解が促進されます。分子接着剤分解剤は、一般に、標的タンパク質と E3 リガーゼの間の新しい相互作用を誘導または安定化する、より小さい一価の化合物です。
なぜこれが自己免疫薬開発に関心を集めているのでしょうか?多くの重要な自己免疫標的は、酵素活性に加えて、足場、転写制御、または免疫シグナル伝達複合体の構築において役割を果たしています。従来の阻害剤はこれらの機能の一部のみをブロックする可能性がありますが、分解剤はタンパク質全体を除去することができ、より深く、より持続的な経路調節を引き起こす可能性があります。
まとめ。 読書ガイド
01 自己免疫機能低下者には一連の証拠が必要である
02 自己免疫医薬品開発に分解技術が必要な理由
03 モデルを選択する前にターゲット、細胞、組織、エンドポイントを調整します
04 In vivo 分解剤の検証は有効性スコアを超えなければなりません
図 1. PROTAC を介した標的タンパク質の分解のメカニズム。 Cardno、Kennedy、Lindon [11]、図 1 より転載 (CC BY 4.0) (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ )。 © 著者 2025。BioRender で作成。カードノ、A. (2025)、 https://BioRender.com/7ggcsvs 。 POI、目的のタンパク質。うーん、ユビキチン。
まさにこれが、自己免疫分解プログラムのモデル選択が、「どのモデルが疾患スコアの最大の減少を示すか?」という問いを超えたものでなければならない理由です。もっと基本的な質問が最初に来ます: 標的タンパク質はモデル内に実際に存在しますか? E3 リガーゼは標的細胞内で十分なレベルで発現されていますか?この薬は実際に疾患関連組織のタンパク質を分解しますか?分解は免疫機構や疾患のエンドポイントに有益な変化をもたらすのでしょうか? [1,3,10,11]
明確な答えがなければ、疾患モデルで観察された有効性であっても、意図した標的分解メカニズムに起因するものであると判断することは困難である可能性があります。
表 1. 自己免疫疾患における PROTAC および分子接着剤のモデル選択フレームワーク。
開発に関する質問 |
前臨床検証が必要なのは何ですか? |
モデル選択の優先順位 |
主要な読み出し |
ターゲットは分解に適していますか? |
標的タンパク質は非酵素的、足場的、または転写調節機能を持っていますか? |
標的メカニズムを反映する疾患モデルを選択します。 |
標的タンパク質の発現、細胞局在、経路活性化 |
実際に劣化は起こるのでしょうか？ |
この薬は対象の細胞や組織の標的タンパク質レベルを低下させますか? |
まず、細胞レベルで異種間の活性と分解を検証します。 |
ウェスタンブロット、質量分析プロテオミクス、フローサイトメトリー、IHC |
劣化により機能が抑制されるのでしょうか？ |
タンパク質の損失は下流経路の阻害につながりますか? |
定義された刺激経路または免疫ドライバーを備えたモデルを選択します。 |
サイトカイン、シグナル伝達経路、免疫細胞サブセット |
有効性は疾患のエンドポイントと一致しますか? |
分解は炎症、組織損傷、または自己抗体関連のエンドポイントを改善しますか? |
皮膚、関節、腸など、目的のメカニズムに応じてモデルを選択します。 |
臨床スコア、病理組織学、炎症メディエーター |
安全性は管理可能ですか? |
意図しないタンパク質の分解、過剰な免疫抑制、または臓器毒性はありますか? |
非標的組織、血液学、免疫の安全性に関する観察を含めます。 |
グローバルなプロテオミクス、血球数、免疫グロブリン |
IHC、免疫組織化学。
図 2. 分子接着剤分解剤と PROTAC の比較とその分解メカニズム。 Sasso et al. に基づいて提供された複合材料。 [12];メカニズム パネルは、その記事の図 2 を再現しています。© 2022 The Authors、CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ )。この比較では、ユニバーサル デザインの要件ではなく、一般的な特性が要約されています。分子量の範囲、ルールオブファイブの遵守、標的の予測可能性、および結合親和性の要件は化合物によって異なります。 PROTAC には適切な結合リガンドが必要ですが、必ずしも触媒部位リガンドである必要はありません。生産的な三元複合体の形成も重要です。
自己免疫薬の開発は長い間課題に直面してきた。標的は生物学的に重要である可能性があるが、従来の阻害ではその疾患関連機能を適切に制御できない可能性がある。
たとえば、インターロイキン 1 受容体関連キナーゼ 4 (IRAK4) はキナーゼ活性を有し、ミッドソームの構築およびトール様受容体/インターロイキン 1 受容体 (TLR/IL-1R) シグナル伝達にも関与します。キナーゼ活性を阻害するだけでは、その足場機能に完全には対処できない可能性があります。発表された第 1 相研究では、IRAK4 分解剤 KT-474 (SAR444656) が、血液および皮膚における IRAK4 の枯渇、TLR/IL-1R シグナル伝達の機能的抑制、および化膿性汗腺炎 (HS) およびアトピー性皮膚炎 (AD) における初期の臨床活性シグナルを実証しました。患者コホートは非盲検であったため、これらの初期の臨床シグナルは確認が必要です。 [4]
図 3. TLR/IL-1R シグナル伝達における IRAK4 の機能と、KT-474 および IRAK4 キナーゼ阻害剤の対照的な作用。 Ackermanらから提供された抜粋。 [4]、拡張データ図 1a。 © 2023 Kymera Therapeutics, Inc.
この例の重要性は、in vitro 酵素阻害アッセイのみに依存するのではなく、タンパク質の枯渇、経路阻害、および組織炎症の改善を結びつける必要があることです。 [4,13]
ブルートン型チロシンキナーゼ (BTK) も同様の理論的根拠を示しています。 BTK は、B 細胞受容体、Fc 受容体 (FcR)、および一部の自然免疫シグナル伝達経路に関与しており、全身性エリテマトーデス (SLE)、関節リウマチ (RA)、および抗体媒介炎症に関連しています。従来のBTK阻害剤は主にキナーゼ活性をブロックしますが、BTK分解剤は触媒機能と非触媒機能の両方を除去する可能性があります。発表された前臨床研究では、コラーゲン誘発性関節炎 (CIA) における炎症の減少と狼瘡様疾患モデルにおける自己抗体関連の測定値の減少が報告されています。ここで引用されているCIAの証拠には会議の要約が含まれているが、狼瘡様モデルの所見は査読済みの研究で報告されている。 [5-7]
自己免疫における代表的な分子接着アプローチには、セレブロン E3 リガーゼ モジュレーターが含まれます。イベルドマイドは、免疫細胞の発生、自己抗体の産生、および SLE に対する遺伝的感受性に関連する転写因子 Ikaros (IKZF1) および Aiolos (IKZF3) の分解を促進します。 New England Journal of Medicine に掲載された第 2 相 SLE 試験では、特定の用量群の方がプラセボよりも高い SLE レスポンダー インデックス 4 (SRI-4) 反応率が報告されました。 [8,9]
これらの臨床所見は、SLE および関連疾患に対する潜在的な治療法としての転写因子分解を裏付けています。これらは、すべての分子接着剤が自己免疫疾患の適応に適しているということや、より広範な分解が必ずしも安全であるということを意味するものではありません。
したがって、自己免疫における PROTAC と分子接着剤の価値は、新規性を超えています。これらは、従来の阻害剤では困難であった3つの問題、すなわち阻害のための理想的な触媒ポケットの欠如、非酵素的標的機能の存在、およびタンパク質レベルでのより深いまたはより持続的な制御を必要とする疾患メカニズムに対処する可能性がある。 [1,2,10,12]
また、組織分布の難しさ、細胞透過性の制限、E3 リガーゼ発現の違い、意図しない基質分解、不確実なタンパク質回収動態、および長期にわたる免疫抑制に対する不完全に定義されたマージンなど、開発上の課題も導入されています。これらの問題を早期に調査するには、適切な前臨床モデルが必要です。 [10,11]
PROTAC または分子接着剤プログラムの場合、最初の質問は、「CIA、デキストラン硫酸ナトリウム (DSS)、またはイミキモド (IMQ) を使用すべきか?」ということではありません。それは、「この標的はどの免疫細胞の疾患を引き起こすのか? それらの細胞はどの疾患組織に位置するのか? 候補分解剤はこれらの細胞や組織に到達できるのか? 標的タンパク質の分解後にどの機能エンドポイントが変化する必要があるのか?」です。
TLR/IL-1R シグナル伝達によって引き起こされる炎症設定に焦点を当てます。皮膚炎症、HS 関連炎症、AD 様炎症、および炎症性腸疾患 (IBD) 関連粘膜炎症は、モデルに実証可能な TLR/IL-1R 経路活性化があり、IRAK4 タンパク質分解および下流炎症メディエーター (IL-6、IL-8、腫瘍壊死因子 (TNF) など) の測定が可能であれば、有益である可能性があります。測定値は種に適したものでなければなりません。たとえば、マウスには直接の IL-8/CXCL8 オルソログがないため、代わりに関連するケモカインの読み取り値を選択する必要があります。 [14]
B 細胞、FcR、および自己抗体による疾患の生物学に合わせたモデルを選択します。 CIA、コラーゲン抗体誘発性関節炎 (CAIA)、および SLE または狼瘡腎炎モデルは、そのメカニズムがプログラムと一致する場合、一般的な急性炎症モデルよりも有益である可能性があります。エンドポイントは、共同スコアを超えて、B 細胞サブセット、形質細胞、自己抗体、免疫複合体、および FcR 関連骨髄細胞活性化まで拡張する必要があります。
B 細胞、形質細胞、形質細胞様樹状細胞 (pDC)、T 細胞、および I 型インターフェロン シグナル伝達に焦点を当てます。 SLE、皮膚狼瘡、および異常な B 細胞活性化のモデルは、これらのメカニズムとのより大きな関連性を示しています。これらの標的は免疫細胞の発生と転写制御に影響を与えるため、前臨床評価では疾患スコアとともに免疫細胞の組成、インターフェロン遺伝子サイン、自己抗体、血液学的安全性を検査する必要があります。
従来の小分子阻害剤の場合、開発チームは通常、血漿薬物濃度、標的阻害、下流シグナル伝達、疾患スコアを検査します。 PROTAC と分子接着剤には、標的タンパク質が実際に分解されたかどうか、その分解がどれくらいの時間持続するかという追加のコア測定が必要です。
これには、より詳細な薬物動態学/薬力学 (PK/PD) 設計が必要です。プラズマへの曝露は組織の分解を確立しません。標的 mRNA レベルはタンパク質と並行して低下する必要はないため、一般に転写物の測定だけでは分解を実証することはできません。理想的には、標的タンパク質レベルは、血液、脾臓、リンパ節、皮膚、腸、関節滑膜などの関連する区画で直接測定されるべきです。 [1,10,11]
曝露と反応の関係も、従来の阻害剤の関係とは異なる可能性があります。 PROTAC および分子接着剤分解剤はイベント駆動型の薬理学を備えています。つまり、標的が枯渇すると、機能の回復はタンパク質の再合成速度に依存します。したがって、生物学的効果は薬物濃度が低下した後も持続する可能性があります。 in vivo の概念実証 (PoC) 研究では、多くの場合、高血漿曝露のみを追求するよりも、病変組織で最大の標的分解 (Dmax) を達成し、その効果を維持することが重要です。 [1,10]
種の違いも考慮すべき点です。ヒト由来細胞での強い分解は、マウスモデルでの活性を保証しません。動物での有効性を研究する前に、対象となる試験種の細胞で標的タンパク質の分解を確認する必要があります。 [10,11]
安全も同様に中心です。デグレーダーは、単に 1 つの機能を阻害するのではなくタンパク質を除去し、分子接着剤は意図しない新生基質の分解を誘発する可能性があります。したがって、in vivo 検証では、血液学、長期的な免疫細胞変化、免疫グロブリン、感染リスク関連指標、および組織病理学を有効性とともに評価する必要があります。
分解技術が自己免疫薬の開発に参入する場合、モデルの選択は、分解、メカニズム、疾患の関連付けに向けた有効性の実証を超えて進む必要があります。前臨床検証の目的に中心的な変化が見られます。モデルは、分解が治療効果を示すだけでなく、機構的な利点を生み出すかどうかを説明するのに役立つ必要があります。
より有益な検証パスは、目的のヒト免疫細胞における分解と機能抑制を確認することから始まり、続いて標的タンパク質と E3 リガーゼが動物種に適しているかどうかを検証します。次に、標的メカニズムに従って疾患モデルを選択する必要があります。 in vivo PoC では、曝露、標的タンパク質の分解、下流経路阻害、組織病理学、および疾患のエンドポイントを一緒に測定します。最後に、意図する臨床使用に応じて、長期投与、再発モデル、安全性観察を追加します。
IRAK4 分解因子については、TLR/IL-1R による炎症に関する証拠を結びつけます。 BTK 分解因子については、B 細胞生物学、自己抗体、FcR シグナル伝達、炎症性組織損傷を結び付けます。 IKZF1/IKZF3 分子接着剤の場合、SLE 関連の免疫細胞、インターフェロン シグナル伝達、および血液学的安全性を接続します。ターゲットが異なれば、異なるモデルが必要になります。普遍的な自己免疫劣化モデルは存在しません。
自己免疫治療に対する分解技術の長期的な貢献は、強力な阻害のみを超えて、適切な細胞、組織、疾患段階におけるより正確なタンパク質レベルの制御を実証できるかどうかにかかっています。
PROTAC と分子接着剤は自己免疫薬開発の新たな可能性を切り開きますが、その可能性には厳密な検証が必要です。新しいモダリティでは、より完全な in vivo 証拠が必要です。自己免疫分解因子のモデルを選択するということは、分解がなぜ有効なのか、どこで作用するのか、誰に作用するのか、安全かどうかを説明できるモデルを選択することを意味します。
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著者: HKeyBio マーケティング部 |科学的レビュー: Jing Yan |編集者：王淑燕
自己免疫疾患モデルのスペシャリストである HKeyBio は、自己免疫疾患およびアレルギー疾患に焦点を当てた前臨床受託研究組織 (CRO) であり、エンドツーエンドの in vivo 有効性評価サービスを提供しています。その中核となる技術チームは、自己免疫薬開発プロセス全体にわたって 20 年以上の経験を持っています。同社は ISO 9001 認証を取得しており、蘇州と広西チワン族自治区の 2 か所の非ヒト霊長類研究施設と並行して、分子細胞研究、病理学、小動物研究、分析試験をカバーする総合研究施設を蘇州工業団地で運営しています。 HKeyBio には 80 人近くの従業員がおり、プロジェクト リーダーは全員修士号または博士号を取得しています。このチームは、自己免疫疾患における 500 を超える治験新薬 (IND) 申請をサポートする経験を蓄積しており、自己免疫薬の開発と規制当局への申請を通じて複雑な課題に効率的に対処できるようにしています。
· 自己免疫疾患およびアレルギー疾患の 50 以上の非ヒト霊長類モデル
· 自己免疫疾患およびアレルギー疾患の 500 以上の動物モデル
· 自己免疫疾患における 500 以上の IND アプリケーションをサポートした経験
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