He Korero Ahumahi HKeyBio

Ko nga PROTAC me nga Whakapiri Molecular i roto i te mate autoimmune

Modality Series 03 | Me pehea te kowhiri i nga tauira preclinical

I whakaputaina tuatahi ki te reo Hainamana i te 23 o Hurae, 2026.

Ko te tango a HKeyBio. I roto i nga tau kua pahure ake nei, kua piki haere te whakahekenga pūmua (TPD) mai i te oncology ki nga mate mumura me te autoimmune.

Kaore i rite ki nga aukati ngota ngota iti, ka whakamahia e nga proteolysis-targeting chimeras (PROTACs) me te whakakino kapia rapoi i te miihini whakaheke pūmua a te pūtau ki te tango i te pūmua i whäia, kaua ki te ti'aturi noa ki te noho tonu o tana pute hohe. Ko te PROTAC angamaheni kei roto he here here-a-whaa, he hono, me te E3 ubiquitin ligase ligan. Ko te hanganga o te whaainga-degrader-E3 ligase ternary complex e whakatairanga ana i te ubiquitination me te proteasomal degradation o te whaainga. He iti ake te hunga whakakino kapia rapoi, he pūhui monovalent e whakakorikori ana, e whakapumau ana ranei i te tauwhitinga hou i waenga i te pūmua whainga me te hononga E3.

He aha tenei e kukume ana i te hiahia ki te whanaketanga tarukino autoimmune? He maha nga whaainga autoimmune matua e whai waahi ana i roto i te scaffolding, te ture tuhi, te whakahiato ranei o nga huinga tohu tohu aukati hei taapiri i te mahi enzymatic. Ko etahi o enei mahi anake ka aukatihia e te hunga whakakino, engari ka taea e te hunga whakakino te tango i te katoa o te pūmua, ka kaha ake te whakaputa i te whakarereketanga o te huarahi.

Whakarāpopototanga. Aratohu panui

01 Ko te hunga whakaheke autoimmune e hiahia ana ki tetahi mekameka taunakitanga hono

02 He aha i hiahia ai te whanaketanga tarukino autoimmune ki nga hangarau whakaheke

03 Tiarohia te whainga, nga pūtau, nga kopa, me nga pito i mua i te kowhiri i tetahi tauira

04 Ko te whakamana in vivo degrader me haere ki tua atu i nga tohu whai hua

01 Ko nga Kaipupuri Autoimmune e hiahia ana ki te hono i nga tohu taunakitanga

 

Whakaahua 1. Hangaia o te whakakino pūmua kua whakaritea e te PROTAC. He mea whakaputa mai i Cardno, Kennedy me Lindon [11], Whakaahua 1, i raro CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ ). © Te/nga Kaituhi 2025. I hangaia ki BioRender. Cardno, A. (2025), https://BioRender.com/7ggcsvs . POI, pūmua whai hua; Ub, ubiquitin.

Koia te take me haere ki tua atu i te patai, 'Ko tehea tauira e whakaatu ana i te whakahekenga nui rawa atu o nga tatauranga mate?' Ko etahi atu patai ka puta tuatahi mai: Kei roto tonu i te tauira te pūmua whainga? Kei te whakaatu te E3 ligase i nga taumata e tika ana i roto i nga pūtau i whai? Kei te tino whakaheke te rongoa i te pūmua i roto i nga kopa e pa ana ki te mate? Ka huri te paheketanga ki nga huringa whaihua i roto i nga tikanga aukati me nga tohu mutunga mate? [1,3,10,11]

Ki te kore he whakautu marama, ahakoa ko te whaihuatanga e kitea ana i roto i te tauira mate he uaua pea ki te kii mai i te tikanga whakakino kino.

Te Whiriwhiringa Tauira i te Maataki

Ripanga 1. Tauira-whiriwhiri anga mo nga PROTAC me nga kapia ngota i roto i te mate autoimmune.

IHC, immunohistochemistry.

 Whakaahua 2. Te whakatairitetanga o nga whakakino kapia ngota me nga PROTAC me o raatau tikanga whakaheke. Ko te hiato kua tukuna i runga i a Sasso et al. [12]; ka whakaputahia e nga panui miihini te Whakaahua 2 o taua tuhinga, © 2022 Nga Kaituhi, i raro i CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ ). Ka whakarāpopotohia e te whakataurite nga ahuatanga angamaheni kaua ki nga whakaritenga hoahoa mo te ao. He rereke nga awhe taumaha-ngota, nga ture-o-rima, te matapae i te whaainga, me nga whakaritenga here-a-tahi-a-iwi. Ko nga PROTAC e hiahia ana kia pai nga here here, engari ehara i te mea ko nga herenga-pae catalytic; he mea nui ano hoki te hanga i te tenary-matatini.

02 He aha te Whakawhanaketanga Taauau Autoimmune Me Nga Hangarau Whakaheke

Kua roa te whakawhanaketanga o te raau taero autoimmune i te wero: he mea nui pea te whainga ki te koiora, engari karekau pea te aukati tikanga e whakahaere tika i ana mahi e pa ana ki te mate.

Hei tauira, interleukin-1 receptor-associated kinase 4 (IRAK4) he ngohe kinase me te whai waahi ano ki te huihuinga Myddosome me te tohu Toll-like receptor/interleukin-1 (TLR/IL-1R) tohu. Ko te aukati i tana mahi kinase anake kaore pea e tino whakatutuki i tana mahi scaffolding. I roto i te rangahau Wāhanga 1 i whakaputaina, ko te IRAK4 degrader KT-474 (SAR444656) i whakaatu i te whakahekenga o te IRAK4 i roto i te toto me te kiri, te whakakore mahi o te tohu TLR / IL-1R, me nga tohu mahi haumanu wawe i roto i te hidradenitis suppurativa (HS) me te dermatitis atopic (AD). Ko te roopu turoro he tapanga tuwhera, na enei tohu haumanu moata me whakau. [4]

Whakaatu 3. Ka mahi a IRAK4 i roto i te tohu tohu TLR / IL-1R me nga mahi rereke o te KT-474 me te IRAK4 kinase inhibitors. Ko nga waahanga i tukuna mai i Ackerman et al. [4], Raraunga Whakaroa Whakaahua 1a. © 2023 Kymera Therapeutics, Inc.

 

Ko te hiranga o tenei tauira ko te hiahia ki te hono i te whakahekenga pūmua, te aukati i te ara, me te whakapai ake i te mumura o te kiko, kaua ki te whakawhirinaki anake ki nga whakamatautau inhibition in vitro enzyme. [4,13]

Ko te tyrosine kinase (BTK) a Bruton e whakaatu ana i te ahua rite. Ka whai wāhi te BTK ki te kaiwhiu pūtau-B, te kaiwhakawhiwhi Fc (FcR), me etahi ara tohu tohu mate mate, na reira e tika ana ki te systemic lupus erythematosus (SLE), rheumatoid arthritis (RA), me te mumura-whakawaenga o te antibody. Ko nga aukati BTK tikanga e aukati ana i nga mahi kinase, engari ka taea e nga kaiwhakakino BTK te tango i nga mahi catalytic me te kore-catalytic. Ko nga mahi a-mua kua panuitia kua heke te mumura i roto i te collagen-induced arthritis (CIA) me te whakahekenga o nga mahi e pa ana ki te autoantibody i roto i nga tauira mate penei i te lupus. Ko nga taunakitanga CIA i whakahuahia i konei kei roto i tetahi huihuinga huihuinga, i te wa i ripoatahia nga kitenga tauira rite-lupus i roto i te rangahau arotake-a-hoa. [5–7]

Ko nga huarahi molecular-glue i roto i te autoimmunity ko te cereblon E3 ligase modulators. Ko te Iberdomide e whakatairanga ana i te whakahekenga o nga take tuhi Ikaros (IKZF1) me Aiolos (IKZF3), e hono ana ki te whakawhanaketanga o nga pūtau aukati, te hanga autoantibody, me te whakaraeraetanga ira ki te SLE. Ko te Whakamātautau Wāhanga 2 SLE i whakaputaina i te New England Journal of Medicine i kii he teitei ake te reeti whakautu SLE Responder Index 4 (SRI-4) i roto i te roopu horopeta kua tohua i to te placebo. [8,9]

Ko enei kitenga haumanu e tautoko ana i te whakahekenga-whakaahuatanga hei huarahi rongoa mo SLE me nga mate e pa ana. Ehara i te mea ko nga kapia irapoi katoa he pai mo nga tohu autoimmune, he pai ake ranei te paheketanga nui ake.

Ko te uara o nga PROTAC me nga kapia ngota i roto i te autoimmunity na reira kei tua atu i te mea hou. Ka taea e ratou te whakatau i nga raruraru e toru he uaua mo te hunga aukati tikanga: te kore o te pute catalytic pai mo te aukati, te noho o nga mahi whaainga kore-a-roto, me nga tikanga mate e hiahia ana kia hohonu ake, kia mau tonu te whakahaere i te taumata o te pūmua. [1,2,10,12]

Kei te whakauru ano hoki i nga wero whanaketanga: te tohatoha kiko uaua, te iti o te uruhanga o te pūtau, te rerekeetanga o te whakaaturanga E3 ligase, te whakahekenga o te tïpako koretake, nga kinetika whakaora-a-mua, me te tawhwhanga kaore i tino tautuhia mo te roa o te aukati aukati. Me tika nga tauira preclinical hei tirotiro moata enei take. [10,11]

03 Tiarohia nga Kopa me nga Tohu Whakamutunga i mua i te Kowhiri i tetahi Tauira

Mo te kaupapa PROTAC, molecular glue ranei, ko te patai tuatahi ehara i te mea, 'Me whakamahi CIA, dextran sulfate sodium (DSS), imiquimod (IMQ) ranei?' Ko te, 'Kei tehea nga pūtau aukati e panaia ai te mate? Kei hea nga kopa mate kei aua pūtau? Ka taea e te kaiwhakawai kaitono te tae atu ki enei pūtau me nga kopa? Ko tehea nga tohu mutunga o te pūmua ka huri i muri i te hekenga o te pūmua?\

IRAK4 Whakaheke

Te aro ki nga tautuhinga mumura e peia ana e te tohu tohu TLR/IL-1R. Ko te mumura o te kiri, te mumura e pa ana ki te HS, te mumura o te AD-rite, me te mate inflammatory bowel disease (IBD)-e pa ana ki te mumura mucosal ka taea te korero, mena ka whakaatuhia e te tauira te whakahohe i te huarahi TLR / IL-1R me te tuku i te inenga o te whakahekenga o te pūmua IRAK4 me nga kaiwawao inflammatory downstream penei i te IL-6, IL-8, me te take necrosis tumo (TNF). Me tika nga panui ki nga momo; hei tauira, karekau he kiore he IL-8/CXCL8 ortholog tika, no reira me kowhiria nga panui chemokine e tika ana. [14]

BTK Degraders

Tīpakohia ngā tauira kua whakahāngaitia ki te pūtau-B, te FcR, me te koiora mate a-aunoa. Ko CIA, collagen antibody-induced arthritis (CAIA), me nga tauira SLE, lupus-nephritis ranei ka nui ake te korero i te tauira mumura whakapeka whanui, ina rite ana nga tikanga ki te kaupapa. Ko nga tohu mutunga me toro atu ki tua atu o nga kaute hono ki nga huinga-iti-B, nga pūtau plasma, nga autoantibodies, nga matatini aukati, me te whakahoahoatanga o te pūtau myeloid-a-FcR.

Ko nga Kapia Molecular e whai ana ki te IKZF1 me te IKZF3

Te aro ki nga pūtau B, nga pūtau plasma, nga pūtau dendritic plasmacytoid (pDCs), nga pūtau T, me te momo I te tohu interferon. Ko te SLE, ko te lupus kiri, me nga tauira o te whakakorikori-a-a-B he nui ake te whaitakenga whakamaori mo enei tikanga. Na te mea ka awe enei whainga i te whanaketanga o nga pūtau mate-mate me te ture tuhi, me tirotirohia e te arotake-a-mua te hanganga o nga pūtau mate-mate, nga waitohu ira interferon, nga autoantibodies, me te haumaru hematological i te taha o nga tohu mate.

04 I roto i te Vivo Degrader Whakamana Me Haere ki tua atu i nga Tohu Whaimana

Mo nga aukati ngota ngota iti, ka tirohia e nga roopu whanaketanga nga kuhanga o te raau taero plasma, te aukati i te whaainga, te tohu o raro, me nga tatauranga mate. Ko nga PROTAC me nga kapia rapoi me whai inenga matua ake: mehemea kua tino whakahekehia te pūmua i whäia, me pehea te roa e mau tonu ai taua paheketanga.

Ka tono tenei mo te hoahoa pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) taipitopito. Karekau te puaretanga o te plasma e whakatuu i te paheketanga o te kiko. Ko nga taumata mRNA whainga e kore e taka kia rite ki te pūmua, no reira kaore e taea e nga inenga tuhinga anake te whakaatu i te paheketanga. Ko te mea pai, me ine tika nga taumata o te pūmua ki roto i nga waahanga e tika ana, penei i te toto, te kiko, te ngongo lymph, te kiri, te whekau, me te synovium hononga. [1,10,11]

He rereke ano pea te hononga whakakitenga-whakautu mai i tera o nga aukati tikanga. Ko nga PROTAC me te whakakino kapia rapoi he rongoa-a-kaupapa: ka pau te whaainga, ka whakawhirinaki te whakaoranga mahi ki te tere o te whakahiato ano i te pūmua. No reira ka mau tonu nga paanga koiora i muri i te hekenga o nga rongoa. I roto i te rangahau in vivo proof-of-concept (PoC), ko te whakatutuki i te whakahekenga taumata teitei (Dmax) i roto i nga kiko mate me te pupuri i taua paanga he mea nui ake i te whai i te whakaaturanga plasma teitei anake. [1,10]

Ko nga rereketanga o nga momo tetahi atu whakaaro. Ko te paheketanga kaha i roto i nga pūtau i ahu mai i te tangata karekau e tau te mahi i roto i te tauira kiore. I mua i te rangahau mo te kaha o te kararehe, me matua whakapumau te whakahekenga o te pūmua i whäia i roto i nga ruma mai i nga momo whakamatautau. [10,11]

Ko te haumaru te mea matua. Ka tangohia e te hunga whakakino te pūmua, kaua ki te aukati noa i te mahi kotahi, a tera pea ka paheketanga o nga neosubstrates koretake. Ko te whakamana i roto i te vivo me arotake te hematology, nga huringa-a-roa-a-roa, nga immunoglobulins, nga tohu e pa ana ki te mate-mate, me te histopathology i te taha o te kaha.

HKeyBio Tirohanga

Ka uru mai nga hangarau whakaheke ki te whanaketanga tarukino autoimmune, me neke atu te kowhiringa tauira ki tua atu i te whakaatu i te kaha ki te hono i te whakahekenga, te tikanga, me te mate. Ka kite matou i te huringa matua i roto i te kaupapa o te whakamanatanga o mua: me awhina nga tauira ki te whakamarama mena ka puta he painga miihini me te whakaatu i te painga whakaora.

Ka timata te huarahi whakamohiotanga ake ma te whakapumau i te whakahekenga me te peehi mahi i roto i nga pūtau mate a te tangata, whai muri i te manatoko he pai te pūmua me te E3 ligase ki nga momo kararehe. Ko nga tauira mate ka tohua kia rite ki te tikanga o te whaainga. I roto i te in vivo PoC, ine te whakakitenga, te whakahekenga o te pūmua, te aukati i te ara o raro, te histopathology, me nga tohu mutunga mate. Ka mutu, taapirihia te toketatanga mo te wa roa, nga tauira ka hoki mai, me nga tirohanga haumaru i runga i te tikanga o te whakamahinga haumanu.

Mo te whakaheke IRAK4, honoa nga taunakitanga huri noa i te mumura a TLR/IL-1R. Mo te whakaheke BTK, honoa te koiora B-cell, autoantibodies, tohu FcR, me te whara o te kiko inflammatory. Mo te kapia ngota ngota IKZF1/IKZF3, honoa nga pūtau aukati e pa ana ki te SLE, te tohu interferon, me te haumaru hematological. Ko nga whaainga rereke e hiahia ana ki nga tauira rereke; kaore he tauira whakaheke autoimmune o te ao.

Ko te takoha mo te wa roa o nga hangarau whakaheke ki te maimoatanga autoimmune e whakawhirinaki ana ki te whakaatu i te tino tika o te whakahaere taumata pūmua i roto i nga pūtau e tika ana, te kopa, me te waahi mate, i tua atu i te aukati kaha anake.

Ka whakatuwherahia e nga PROTAC me nga kapia rapoi nga huarahi hou mo te whakawhanaketanga o te tarukino autoimmune, a, me tino whakamanahia aua mahi. Ko nga tikanga hou e kii ana kia nui ake nga taunakitanga in vivo. Ko te whiriwhiri i tetahi tauira mo te whakaheke autoimmune ko te whiriwhiri i tetahi ka taea te whakamarama he aha te painga o te whakahekenga, kei hea te mahi, mo wai te mahi, me te haumaru.

Tohutoro

[1] Békés M, Langley DR, Crews CM. Ko te PROTAC ko te hunga whakaheke pūmua: ko nga korero o mua. Nat Rev Drug Discov. 2022;21:181–200. doi:10.1038/s41573-021-00371-6. Puna

[2] Zhao L, et al. Ko te whakahekenga pūmua kua whakaritea: nga tikanga, nga rautaki me te whakamahinga. Tohu Whakawhiti Whainga Whai. 2022;7:113. doi:10.1038/s41392-022-00966-4. Puna

[3] Tan X, et al. Ko te whakahekenga o te pūmua i whakaritea e te kapia-whakawaenga: He rautaki hou mo te whanaketanga tarukino iti-ngota. iScience. 2024;27(9):110712. doi:10.1016/j.isci.2024.110712. Puna

[4] Ackerman L, et al. IRAK4 degrader i roto i te hidradenitis suppurativa me te atopic dermatitis: he whakamatautau waahanga 1. Nat Med. 2023;29:3127–3136. doi:10.1038/s41591-023-02635-7. Puna

[5] Waiata Y, et al. Ko te whakahekenga o te pūmua i roto i nga mate autoimmune: mai i nga tikanga ki nga waahanga whakaora. J Autoimmun. 2025;156:103475. doi:10.1016/j.jaut.2025.103475. Puna

[6] Zhu C, et al. Ko te PROTAC mo te whakahekenga tyrosine kinase a Bruton ka whakaiti i te mumura o nga mate autoimmune. Pūkoro Discov. 2024;10:82. doi:10.1038/s41421-024-00711-x. Puna

[7] Robbins D, et al. Ko te POS0006 NX-5948, he whakaheke whiriwhiri i te BTK, ka tino whakaiti i te mumura i roto i te tauira o te mate autoimmune. Ann Rheum Dis. 2021;80(Tuhinga 1):204–205. Ko te wahanga o te huihuinga. doi:10.1136/annrheumdis-2021-eular.1675. Puna

[8] Merrill JT, et al. Wāhanga 2 whakamātautau o te iberdomide i roto i te pūnaha lupus erythematosus. N Ingarihi J Med. 2022;386:1034–1045. doi:10.1056/NEJMoa2106535. Puna

[9] Schafer PH, et al. Ko te Cereblon modulator iberdomide e akiaki ana i te whakahekenga o nga take tuhi Ikaros me Aiolos: immunomodulation i roto i nga kaitūao hauora me te whai take ki te systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 2018;77:1516–1523. doi:10.1136/annrheumdis-2017-212916. Puna

[10] Tsai JM, et al. Ko te whakahekenga pūmua kua whakaritea: mai i nga miihini ki te whare haumanu. Nat Rev Mol Cell Biol. 2024;25:740–757. doi:10.1038/s41580-024-00729-9. Puna

[11] Cardno A, Kennedy B, Lindon C. Tawhā pūtau e hanga ana i nga ara o te whakahekenga pūmua kua whakaritea. Commun Biol. 2025;8:691. doi:10.1038/s42003-025-08104-w. Puna

[12] Sasso JM, Tenchov R, Wang DS, et al. Whakapiri Molecular: Te Adhesive Connecting Targeted Protein Degradation to the Clinic. Te matū koiora. 2023;62(3):601–623. doi:10.1021/acs.biochem.2c00245. Puna

[13] Ferguson FM. Ka tae atu nga PROTAC ki te whanaketanga haumanu i te mate kiri mumura. Nat Med. 2023;29:3006–3007. doi:10.1038/s41591-023-02622-y. Puna

[14] Shibata K, Nomiyama H, Yoshie O, Tanase S. Genome diversification mechanism of rodent and Lagomorpha chemokine ira. Biomed Res Int. 2013;2013:856265. doi:10.1155/2013/856265. Puna

Kaituhi: HKeyBio Marketing Department | Arotake Pūtaiao: Jing Yan | Etita: Wang Shuyan

Mo HKeyBio

Ko HKeyBio, te tohunga tauira mate autoimmune, he whakahaere rangahau kirimana o mua (CRO) e aro ana ki nga mate autoimmune me te mate mate mate, e whakarato ana i nga ratonga arotakenga whaihua o te vivo. Neke atu i te 20 tau te wheako o tana roopu hangarau matua puta noa i te tukanga whanaketanga tarukino autoimmune. Ko te kamupene kua whakamanahia te ISO 9001 me te whakahaere i tetahi whare rangahau whakauru i Suzhou Industrial Park e kapi ana i te rangahau irapoi me te pūkoro, te pathology, nga rangahau kararehe iti, me nga whakamatautau tātari, i te taha o nga waahi rangahau kore tangata e rua i Suzhou me Guangxi. He tata ki te 80 nga kaimahi a HKeyBio, a ko nga kaihautu kaupapa katoa kei a ratou nga tohu paerua, tohu kairangi ranei. Kua kohia e te roopu nga wheako e tautoko ana i te neke atu i te 500 nga tono rongoa hou (IND) rangahau mo nga mate autoimmune, e taea ai te whakatika i nga wero uaua puta noa i te whanaketanga tarukino autoimmune me te tuku ture.

·  Neke atu i te 50 nga tauira taketake ehara i te tangata mo te mate autoimmune me te mate mate mate

·  500+ tauira kararehe o te mate autoimmune me te mate mate mate

·  He wheako ki te tautoko i nga tono 500+ IND mo nga mate autoimmune

Whakakahoretanga. Kua whakaratohia tenei tuhinga hei tohutoro, a ehara i te mea he tohutohu haumi. Ko nga kaipakihi e mahi ana i runga i a raatau ka mahi i runga i o raatau ake tupono. Karekau te kaiwhakaputa e whai waahi ki runga i nga korero me nga whakatau ka tukuna, kaore hoki he whakamana i te korero mo te tika, te pono, te whakaotinga ranei o nga korero. Me whakamahi e nga kaipanui hei tohutoro me te kawe i a raatau ake whakatau. Ka tohatohahia nga tuhinga mo nga kaupapa korero. Mena ka takahia e koe to mana, tena koa whakapiri mai ki a maatau ka tangohia e matou.