Комментарий HKeyBio для отрасли

PROTAC и молекулярные клеи при аутоиммунных заболеваниях

Модальности Серия 03 | Как выбрать доклинические модели

Первоначально опубликовано на китайском языке 23 июля 2026 г.

Взгляд HKeyBio. За последние несколько лет целевая деградация белка (TPD) распространилась из онкологии на иммуноопосредованные воспалительные и аутоиммунные заболевания.

В отличие от обычных низкомолекулярных ингибиторов, химеры, нацеленные на протеолиз (PROTAC), и деструкторы молекулярного клея используют собственный механизм деградации белка клетки для удаления целевого белка, а не полагаются исключительно на постоянное пребывание в его активном кармане. Типичный PROTAC содержит лиганд, связывающийся с мишенью, линкер и лиганд убиквитинлигазы Е3. Образование тройного комплекса мишень-деградатор-лигаза E3 способствует убиквитинированию и протеасомной деградации мишени. Молекулярные деструкторы клея обычно представляют собой одновалентные соединения меньшего размера, которые индуцируют или стабилизируют новое взаимодействие между целевым белком и лигазой E3.

Почему это вызывает интерес к разработке аутоиммунных лекарств? Многие ключевые аутоиммунные мишени помимо ферментативной активности играют роль в формировании каркаса, регуляции транскрипции или сборке иммунных сигнальных комплексов. Обычные ингибиторы могут блокировать только некоторые из этих функций, тогда как деградаторы могут удалять весь белок, потенциально вызывая более глубокую и устойчивую модуляцию пути.

Краткое содержание. Руководство по чтению

01 Аутоиммунные деградаторы требуют связанной цепочки доказательств

02 Почему для разработки аутоиммунных лекарств необходимы технологии деградации

03 Совместите мишень, клетки, ткани и конечные точки перед выбором модели

04 Валидация деградатора in vivo должна выходить за рамки оценки эффективности

01 Аутоиммунные деградаторы требуют взаимосвязанной цепочки доказательств

 

Рисунок 1. Механизм целевой деградации белка, опосредованной PROTAC. Воспроизведено из Кардно, Кеннеди и Линдона [11], рис. 1, под CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ ). © Автор(ы) 2025. Создано в BioRender. Кардно, А. (2025), https://BioRender.com/7ggcsvs . POI, представляющий интерес белок; Уб, убиквитин.

Именно поэтому выбор модели для программ аутоиммунной деградации должен выходить за рамки вопроса: «Какая модель демонстрирует наибольшее снижение показателей заболеваемости?». Сначала встают более фундаментальные вопросы: действительно ли целевой белок присутствует в модели? Экспрессируется ли лигаза Е3 на достаточных уровнях в клетках-мишенях? Действительно ли препарат разрушает белок в тканях, связанных с заболеванием? Приводит ли деградация к полезным изменениям в иммунных механизмах и конечных точках заболевания? [1,3,10,11]

Без четких ответов даже эффективность, наблюдаемую в модели заболевания, может быть трудно объяснить предполагаемым целевым механизмом деградации.

Выбор модели с первого взгляда

Таблица 1. Схема выбора модели для PROTAC и молекулярных клеев при аутоиммунных заболеваниях.

ИГХ, иммуногистохимия.

 Рисунок 2. Сравнение молекулярных деструкторов клея и PROTAC и механизмов их деградации. Поставленный композит на основе Sasso et al. [12]; Панели механизма воспроизводят рисунок 2 этой статьи, © Авторы, 2022, под CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ ). В сравнении суммируются типичные характеристики, а не универсальные требования к проектированию. Диапазоны молекулярной массы, соответствие правилу пяти, предсказуемость цели и требования к аффинности связывания различаются в зависимости от соединения. PROTACs требуют подходящих связывающих лигандов, но не обязательно лигандов каталитического центра; Важное значение имеет также продуктивное тройное комплексообразование.

02 Почему для разработки аутоиммунных лекарств нужны технологии деградации

Разработка аутоиммунных лекарств уже давно сталкивается с проблемой: мишень может быть биологически важной, однако обычное ингибирование не может адекватно контролировать ее функции, связанные с заболеванием.

Например, киназа 4, ассоциированная с рецептором интерлейкина-1 (IRAK4), обладает киназной активностью, а также участвует в сборке миддосомы и передаче сигналов Toll-подобного рецептора/рецептора интерлейкина-1 (TLR/IL-1R). Ингибирование его киназной активности само по себе не может полностью решить его функцию каркаса. В опубликованном исследовании фазы 1 деградатор IRAK4 KT-474 (SAR444656) продемонстрировал истощение IRAK4 в крови и коже, функциональное подавление передачи сигналов TLR/IL-1R и ранние сигналы клинической активности при гнойном гидрадените (ГС) и атопическом дерматите (АД). Группа пациентов была открытой, поэтому эти ранние клинические сигналы требуют подтверждения. [4]

Рисунок 3. Функции IRAK4 в передаче сигналов TLR/IL-1R и контрастирующие действия ингибиторов киназы KT-474 и IRAK4. Предоставленный отрывок из работы Ackerman et al. [4], Расширенные данные, рисунок 1a. © 2023 Kymera Therapeutics, Inc.

 

Значение этого примера заключается в необходимости связать истощение белков, ингибирование путей и улучшение воспаления тканей, а не полагаться исключительно на анализы ингибирования ферментов in vitro. [4,13]

Тирозинкиназа Брутона (BTK) иллюстрирует аналогичное объяснение. BTK участвует в рецепторе B-клеток, рецепторе Fc (FcR) и некоторых сигнальных путях врожденного иммунитета, что делает его актуальным для системной красной волчанки (СКВ), ревматоидного артрита (РА) и антитело-опосредованного воспаления. Обычные ингибиторы BTK в первую очередь блокируют киназную активность, тогда как деградаторы BTK могут удалять как каталитические, так и некаталитические функции. В опубликованных доклинических исследованиях сообщается об уменьшении воспаления при коллаген-индуцированном артрите (CIA) и снижении показателей, связанных с аутоантителами, в моделях волчаночноподобного заболевания. Приведенные здесь доказательства ЦРУ включают тезисы конференции, а результаты модели волчанки были представлены в рецензируемом исследовании. [5–7]

Типичные подходы молекулярного клея при аутоиммунитете включают модуляторы лигазы цереблона E3. Ибердомид способствует деградации факторов транскрипции Ikaros (IKZF1) и Aiolos (IKZF3), которые связаны с развитием иммунных клеток, выработкой аутоантител и генетической предрасположенностью к СКВ. В исследовании фазы 2 СКВ, опубликованном в Медицинском журнале Новой Англии, сообщалось о более высокой частоте ответа по индексу респондера СКВ 4 (SRI-4) в группе с определенной дозой, чем в группе плацебо. [8,9]

Эти клинические данные подтверждают, что деградация транскрипционных факторов является потенциальным терапевтическим подходом при СКВ и связанных с ней заболеваниях. Они не означают, что все молекулярные клеи подходят для аутоиммунных показаний или что более обширная деградация обязательно безопаснее.

Таким образом, ценность PROTAC и молекулярных клеев в аутоиммунитете выходит за рамки новизны. Они могут решить три проблемы, которые сложны для традиционных ингибиторов: отсутствие идеального каталитического кармана для ингибирования, наличие неферментативных целевых функций и механизмы заболевания, которые требуют более глубокого или более устойчивого контроля на уровне белка. [1,2,10,12]

Они также создают проблемы развития: сложное распределение тканей, ограниченная проницаемость клеток, различия в экспрессии лигазы E3, непреднамеренная деградация субстрата, неопределенная кинетика восстановления белка и не полностью определенные пределы длительной иммуносупрессии. Для раннего исследования этих проблем необходимы соответствующие доклинические модели. [10,11]

03 Совместите ткани и конечные точки целевых клеток перед выбором модели

Для программы PROTAC или программы молекулярного клея первый вопрос заключается не в том, «Следует ли нам использовать CIA, декстрансульфат натрия (DSS) или имихимод (IMQ)?», а в том: «В каких иммунных клетках эта мишень вызывает заболевание? В каких больных тканях расположены эти клетки? Может ли кандидат-деструктор достичь этих клеток и тканей? Какие функциональные конечные точки должны измениться после деградации целевого белка?»

Деградеры IRAK4

Сосредоточьтесь на воспалительных процессах, обусловленных передачей сигналов TLR/IL-1R. Воспаление кожи, воспаление, связанное с HS, АД-подобное воспаление и воспаление слизистой оболочки, связанное с воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК), могут быть информативными при условии, что модель имеет очевидную активацию пути TLR/IL-1R и позволяет измерить деградацию белка IRAK4 и нижестоящие медиаторы воспаления, такие как IL-6, IL-8 и фактор некроза опухоли (TNF). Показания должны соответствовать виду; например, у мышей нет прямого ортолога IL-8/CXCL8, поэтому вместо этого необходимо выбирать соответствующие показания хемокинов. [14]

Деградеры БТК

Выберите модели, соответствующие биологии заболеваний, вызванных B-клетками, FcR и аутоантителами. Модели CIA, артрита, индуцированного коллагеновыми антителами (CAIA), а также СКВ или волчаночного нефрита могут быть более информативными, чем общая модель острого воспаления, если их механизмы соответствуют программе. Конечные точки должны выходить за рамки совместных оценок и включать субпопуляции B-клеток, плазматические клетки, аутоантитела, иммунные комплексы и FcR-ассоциированную активацию миелоидных клеток.

Молекулярные клеи, нацеленные на IKZF1 и IKZF3

Сосредоточьтесь на В-клетках, плазматических клетках, плазмацитоидных дендритных клетках (pDC), Т-клетках и передаче сигналов интерферона I типа. СКВ, кожная волчанка и модели аберрантной активации В-клеток придают этим механизмам большую трансляционную значимость. Поскольку эти мишени влияют на развитие иммунных клеток и регуляцию транскрипции, доклиническая оценка должна учитывать состав иммунных клеток, характеристики генов интерферона, аутоантитела и гематологическую безопасность наряду с оценкой заболевания.

04 Проверка деградатора in vivo должна выходить за рамки оценки эффективности

Что касается обычных низкомолекулярных ингибиторов, группы разработчиков обычно исследуют концентрации лекарственного средства в плазме, целевое ингибирование, последующую передачу сигналов и оценку заболевания. PROTAC и молекулярные клеи требуют дополнительных основных измерений: действительно ли целевой белок разложился и как долго сохраняется эта деградация.

Это требует более детального фармакокинетического/фармакодинамического (ФК/ФД) проектирования. Воздействие плазмы не вызывает деградации тканей. Уровни целевой мРНК не обязательно должны соответствовать белку, поэтому одни только измерения транскриптов обычно не могут продемонстрировать деградацию. В идеале целевые уровни белка следует измерять непосредственно в соответствующих отделах, таких как кровь, селезенка, лимфатические узлы, кожа, кишечник и синовиальная оболочка суставов. [1,10,11]

Взаимосвязь воздействие-реакция также может отличаться от связи обычных ингибиторов. PROTAC и молекулярные деструкторы клея имеют фармакологию, управляемую событиями: как только мишень истощена, функциональное восстановление зависит от скорости ресинтеза белка. Таким образом, биологические эффекты могут сохраняться после снижения концентрации препарата. В исследовании, подтверждающем концепцию (PoC) in vivo, достижение максимальной целевой деградации (Dmax) в пораженной ткани и поддержание этого эффекта часто более важно, чем достижение только высокого воздействия в плазме. [1,10]

Видовые различия являются еще одним соображением. Сильная деградация клеток человеческого происхождения не гарантирует активности на мышиной модели. Перед исследованием эффективности на животных необходимо сначала подтвердить деградацию целевого белка в клетках предполагаемого тестируемого вида. [10,11]

Безопасность не менее важна. Деградаторы удаляют белок, а не просто ингибируют одну функцию, а молекулярные клеи могут вызывать деградацию непреднамеренных неосубстратов. Поэтому валидация in vivo должна наряду с эффективностью оценивать гематологию, продольные изменения иммунных клеток, уровень иммуноглобулинов, показатели, связанные с риском заражения, и гистопатологию.

HKeyBio Перспектива

Когда технологии деградации входят в разработку аутоиммунных лекарств, выбор модели должен выйти за рамки демонстрации эффективности и связать деградацию, механизм и заболевание. Мы видим главное изменение в цели доклинической проверки: модели должны помочь объяснить, приносит ли деградация механистическую пользу, а также демонстрирует терапевтический эффект.

Более информативный путь проверки начинается с подтверждения деградации и функционального подавления предполагаемых иммунных клеток человека, после чего следует проверка того, что целевой белок и лигаза Е3 подходят для данного вида животных. Затем модели заболеваний следует выбирать в соответствии с целевым механизмом. Во время PoC in vivo измеряйте воздействие, деградацию целевого белка, ингибирование последующих путей, гистопатологию и конечные точки заболевания. Наконец, добавьте долгосрочное дозирование, модели рецидивов и наблюдения за безопасностью в соответствии с предполагаемым клиническим применением.

Для деградатора IRAK4 соедините данные о воспалении, вызванном TLR/IL-1R. Для деградатора BTK свяжите биологию B-клеток, аутоантитела, передачу сигналов FcR и воспалительное повреждение тканей. Для молекулярного клея IKZF1/IKZF3 соедините иммунные клетки, связанные с СКВ, передачу сигналов интерферона и гематологическую безопасность. Разные цели требуют разных моделей; не существует универсальной модели аутоиммунного деградатора.

Долгосрочный вклад технологий деградации в аутоиммунное лечение зависит от демонстрации более точного контроля уровня белка в соответствующих клетках, тканях и стадии заболевания, помимо более сильного ингибирования.

PROTAC и молекулярные клеи открывают новые возможности для разработки аутоиммунных лекарств, и эти возможности требуют тщательной проверки. Новые методы требуют более полных доказательств in vivo. Выбор модели аутоиммунного деградатора означает выбор модели, которая может объяснить, почему деградация эффективна, где она работает, для кого она работает и безопасна ли она.

Ссылки

[1] Бекеш М., Лэнгли Д.Р., Крюс К.М. ПРОТАК нацелен на деструкторы белков: прошлое — это пролог. Nat Rev Drug Discov. 2022;21:181–200. doi: 10.1038/s41573-021-00371-6. Источник

[2] Чжао Л. и др. Направленная деградация белков: механизмы, стратегии и применение. Цель передачи сигнала Ther. 2022;7:113. doi: 10.1038/s41392-022-00966-4. Источник

[3] Тан X и др. Целенаправленная деградация белков, опосредованная молекулярным клеем: новая стратегия в разработке низкомолекулярных лекарств. iScience. 2024;27(9):110712. doi:10.1016/j.isci.2024.110712. Источник

[4] Акерман Л. и др. Деградатор IRAK4 при гнойном гидрадените и атопическом дерматите: исследование фазы 1. Нат Мед. 2023;29:3127–3136. doi: 10.1038/s41591-023-02635-7. Источник

[5] Сонг Ю и др. Направленная деградация белков при аутоиммунных заболеваниях: от механизмов к терапевтическим прорывам. Дж. Аутоиммун. 2025;156:103475. doi:10.1016/j.jaut.2025.103475. Источник

[6] Чжу С. и др. ПРОТАК для деградации тирозинкиназы Брутона облегчает воспаление при аутоиммунных заболеваниях. Сотовый дисков. 2024;10:82. doi: 10.1038/s41421-024-00711-x. Источник

[7] Роббинс Д. и др. POS0006 NX-5948, селективный разрушитель BTK, значительно уменьшает воспаление на модели аутоиммунного заболевания. Энн Реум Дис. 2021;80(Приложение 1):204–205. Тезисы конференции. doi:10.1136/annrheumdis-2021-eular.1675. Источник

[8] Меррилл Дж.Т. и др. Вторая фаза исследования ибердомида при системной красной волчанке. N Engl J Med. 2022;386:1034–1045. doi: 10.1056/NEJMoa2106535. Источник

[9] Шафер PH и др. Модулятор цереблона ибердомид индуцирует деградацию факторов транскрипции Икарос и Айолос: иммуномодуляция у здоровых добровольцев и значимость для системной красной волчанки. Энн Реум Дис. 2018;77:1516–1523. doi:10.1136/annrheumdis-2017-212916. Источник

[10] Цай Дж.М. и др. Направленная деградация белков: от механизмов к клинике. Nat Rev Mol Cell Biol. 2024;25:740–757. doi: 10.1038/s41580-024-00729-9. Источник

[11] Кардно А., Кеннеди Б., Линдон С. Клеточные параметры, формирующие пути целевой деградации белков. Коммунальная биол. 2025;8:691. doi:10.1038/s42003-025-08104-w. Источник

[12] Сассо Дж.М., Теншов Р., Ван Д.С. и др. Молекулярные клеи: клей, связывающий целенаправленную деградацию белка с клиникой. Биохимия. 2023;62(3):601–623. doi:10.1021/acs.biochem.2c00245. Источник

[13] Фергюсон Ф.М. PROTACs достигают клинической разработки при воспалительных заболеваниях кожи. Нат Мед. 2023;29:3006–3007. doi: 10.1038/s41591-023-02622-y. Источник

[14] Шибата К., Номияма Х., Йоши О., Танасе С. Механизм диверсификации генома генов хемокинов грызунов и зайцеобразных. Биомед Рес Инт. 2013;2013:856265. дои: 10.1155/2013/856265. Источник

Автор: Отдел маркетинга HKeyBio | Научное обозрение: Цзин Ян | Монтажер: Ван Шуян

О HKeyBio

HKeyBio, специалист по моделям аутоиммунных заболеваний, представляет собой доклиническую контрактную исследовательскую организацию (CRO), специализирующуюся на аутоиммунных и аллергических заболеваниях, предоставляющую комплексные услуги по оценке эффективности in vivo. Основная техническая команда имеет более чем 20-летний опыт разработки аутоиммунных препаратов. Компания сертифицирована по стандарту ISO 9001 и управляет интегрированным исследовательским центром в промышленном парке Сучжоу, занимающимся молекулярными и клеточными исследованиями, патологией, исследованиями на мелких животных и аналитическими испытаниями, а также двумя исследовательскими центрами на приматах, не являющихся людьми, в Сучжоу и Гуанси. В HKeyBio работает около 80 сотрудников, и все руководители проектов имеют степени магистра или доктора. Команда накопила опыт поддержки более 500 заявок на новые исследуемые лекарства (IND) для лечения аутоиммунных заболеваний, что позволяет ей эффективно решать сложные проблемы на протяжении всего процесса разработки аутоиммунных лекарств и их подачи в регулирующие органы.

·  Более 50 моделей аутоиммунных и аллергических заболеваний у приматов, не являющихся людьми.

·  Более 500 животных моделей аутоиммунных и аллергических заболеваний

·  Опыт поддержки более 500 приложений IND при аутоиммунных заболеваниях

Отказ от ответственности. Эта статья предоставлена ​​для справки и не представляет собой инвестиционную рекомендацию. Инвесторы, которые действуют по этому принципу, делают это на свой страх и риск. Издатель не занимает никакой позиции в отношении представленных заявлений и суждений и не дает явных или подразумеваемых гарантий относительно точности, надежности или полноты содержания. Читатели должны использовать его для справки и брать на себя ответственность за свои решения. Статьи публикуются в информационных целях. Если какой-либо контент нарушает ваши права, свяжитесь с нами, и мы удалим его.