HKeyBio 산업 해설

자가면역 질환의 PROTAC 및 분자 접착제

모달리티 시리즈 03 | 전임상 모델 선택 방법

원래 중국어로 2026년 7월 23일에 출판되었습니다.

HKeyBio의 견해. 지난 몇 년 동안 표적 단백질 분해(TPD)는 종양학에서 면역 매개 염증 및 자가면역 질환으로 확대되어 왔습니다.

기존의 소분자 억제제와 달리 PROTAC(단백질 분해 표적 키메라) 및 분자 접착제 분해제는 활성 포켓의 지속적인 점유에만 의존하기보다는 세포 자체의 단백질 분해 기계를 사용하여 표적 단백질을 제거합니다. 일반적인 PROTAC은 표적 결합 리간드, 링커 및 E3 유비퀴틴 리가제 리간드로 구성됩니다. 표적-분해효소-E3 리가제 삼원 복합체의 형성은 표적의 유비퀴틴화 및 프로테아좀 분해를 촉진합니다. 분자 접착제 분해제는 일반적으로 표적 단백질과 E3 리가제 사이의 새로운 상호 작용을 유도하거나 안정화하는 더 작은 1가 화합물입니다.

이것이 자가면역치료제 개발에 관심을 끄는 이유는 무엇일까? 많은 주요 자가면역 표적은 효소 활성 외에도 비계, 전사 조절 또는 면역 신호 복합체의 조립에 역할을 합니다. 기존 억제제는 이러한 기능 중 일부만 차단할 수 있는 반면, 분해제는 전체 단백질을 제거하여 잠재적으로 더 깊고 지속적인 경로 조절을 생성할 수 있습니다.

요약. 독서 가이드

01 자가면역 분해제는 연결된 증거 사슬이 필요합니다

02 자가면역신약 개발에 분해기술이 필요한 이유

03 모델 선택 전 타겟, 세포, 조직, 엔드포인트 정렬

04 생체 내 분해제 검증은 효능 점수를 넘어야 합니다.

01 자가면역 분해물질에는 연결된 증거 사슬이 필요합니다

 

그림 1. PROTAC 매개 표적 단백질 분해 메커니즘. Cardno, Kennedy 및 Lindon [11], 그림 1, CC BY 4.0(https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ ). © 저자(들) 2025. BioRender에서 작성됨. 카드노, A.(2025), https://BioRender.com/7ggcsvs . POI, 관심 단백질; 어, 유비퀴틴.

이것이 바로 자가면역 분해 프로그램을 위한 모델 선택이 '어떤 모델이 질병 점수에서 가장 큰 감소를 보입니까?'라는 질문을 넘어서야 하는 이유입니다. 더 근본적인 질문이 먼저 옵니다. 대상 단백질이 실제로 모델에 존재합니까? E3 리가제가 표적 세포에서 충분한 수준으로 발현됩니까? 약물이 실제로 질병 관련 조직의 단백질을 분해합니까? 분해가 면역 메커니즘과 질병 종점의 유익한 변화로 해석됩니까? [1,3,10,11]

명확한 답이 없으면 질병 모델에서 관찰된 효능조차도 의도한 표적 분해 메커니즘에 기인한다고 판단하기 어려울 수 있습니다.

모델 선택 개요

표 1. 자가면역 질환에서 PROTAC 및 분자 접착제에 대한 모델 선택 프레임워크

IHC, 면역조직화학.

 그림 2. 분자접착제 분해제와 PROTAC의 분해 메커니즘 비교. Sasso et al.을 기반으로 한 합성물 제공 [12]; 메커니즘 패널은 해당 기사의 그림 2를 재현합니다. © 2022 The Authors, under CC BY 4.0(https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ ). 비교에서는 보편적인 설계 요구 사항보다는 일반적인 특성을 요약합니다. 분자량 범위, 5의 법칙 준수, 표적 예측 가능성 및 결합 친화도 요구 사항은 화합물에 따라 다릅니다. PROTAC에는 적합한 결합 리간드가 필요하지만 반드시 촉매 부위 리간드가 필요한 것은 아닙니다. 생산적인 삼원 복합체 형성 또한 중요합니다.

02 자가면역신약개발에 분해기술이 필요한 이유

자가면역 약물 개발은 오랫동안 도전에 직면해 왔습니다. 표적은 생물학적으로 중요할 수 있지만 기존의 억제는 질병 관련 기능을 적절하게 제어하지 못할 수 있습니다.

예를 들어 인터루킨-1 수용체 관련 키나아제 4(IRAK4)는 키나아제 활성을 가지며 Myddosome 조립 및 Toll 유사 수용체/인터루킨-1 수용체(TLR/IL-1R) 신호 전달에도 참여합니다. 키나제 활성을 억제하는 것만으로는 비계 기능을 완전히 해결할 수 없습니다. 발표된 1상 연구에서 IRAK4 분해제 KT-474(SAR444656)는 혈액 및 피부의 IRAK4 고갈, TLR/IL-1R 신호 전달의 기능적 억제, 화농한선염(HS) 및 아토피성 피부염(AD)의 초기 임상 활성 신호를 입증했습니다. 환자 코호트는 공개 라벨이므로 이러한 초기 임상 신호는 확인이 필요합니다. [4]

그림 3. TLR/IL-1R 신호 전달에서 IRAK4 기능과 KT-474 및 IRAK4 키나제 억제제의 대조적인 작용. Ackerman et al.에서 발췌 제공. [4], 확장 데이터 그림 1a. © 2023 Kymera Therapeutics, Inc.

 

이 예의 중요성은 시험관 내 효소 억제 분석에만 의존하기보다는 단백질 고갈, 경로 억제 및 조직 염증 개선을 연결해야 한다는 것입니다. [4,13]

Bruton의 티로신 키나제(BTK)도 비슷한 근거를 보여줍니다. BTK는 B세포 수용체, Fc 수용체(FcR) 및 일부 선천적 면역 신호 전달 경로에 참여하여 전신홍반루푸스(SLE), 류마티스 관절염(RA) 및 항체 매개 염증과 관련이 있습니다. 기존의 BTK 억제제는 주로 키나제 활성을 차단하는 반면, BTK 분해제는 촉매 기능과 비촉매 기능을 모두 제거할 수 있습니다. 발표된 전임상 연구에서는 콜라겐 유발 관절염(CIA)의 염증 감소와 루푸스 유사 질환 모델의 자가항체 관련 측정 감소가 보고되었습니다. 여기에 인용된 CIA 증거에는 컨퍼런스 초록이 포함되어 있으며 루푸스와 유사한 모델 결과는 동료 검토 연구에서 보고되었습니다. [5–7]

자가면역의 대표적인 분자 접착제 접근법에는 cereblon E3 리가제 조절제가 포함됩니다. 이베르도미드는 면역 세포 발달, 자가항체 생성 및 SLE에 대한 유전적 감수성과 관련된 전사 인자 이카로스(IKZF1) 및 아이올로스(IKZF3)의 분해를 촉진합니다. New England Journal of Medicine에 발표된 2상 SLE 시험에서는 위약보다 특정 용량 그룹에서 SLE-4(SLE Responder Index 4) 반응률이 더 높았다고 보고했습니다. [8,9]

이러한 임상 결과는 SLE 및 관련 질병에 대한 잠재적인 치료 접근법으로서 전사 인자 분해를 뒷받침합니다. 이는 모든 분자 접착제가 자가면역 적응증에 적합하다거나 더 광범위한 분해가 반드시 더 안전하다는 것을 의미하지는 않습니다.

따라서 자가면역에서 PROTAC과 분자 접착제의 가치는 참신함 그 이상입니다. 이는 기존 억제제로는 어려운 세 가지 문제, 즉 억제를 위한 이상적인 촉매 포켓의 부족, 비효소적 표적 기능의 존재, 단백질 수준에서 더 깊고 지속적인 제어가 필요한 질병 메커니즘을 해결할 수 있습니다. [1,2,10,12]

또한 어려운 조직 분포, 제한된 세포 투과성, E3 리가제 발현의 차이, 의도하지 않은 기질 분해, 불확실한 단백질 회수 동역학, 장기간의 면역 억제에 대한 불완전하게 정의된 한계 등의 개발 문제가 발생합니다. 이러한 문제를 조기에 조사하려면 적절한 전임상 모델이 필요합니다. [10,11]

03 모델 선택 전 표적세포 조직과 종점 정렬

PROTAC 또는 분자 접착제 프로그램의 경우 첫 번째 질문은 'CIA, 덱스트란황산나트륨(DSS) 또는 이미퀴모드(IMQ)를 사용해야 합니까?'가 아니라 '이 표적이 질병을 유발하는 면역 세포는 어디입니까? 해당 세포는 질병에 걸린 조직이 어디입니까? 후보 분해제가 이러한 세포와 ​​조직에 도달할 수 있습니까? 표적 단백질 분해 후 어떤 기능적 종말점이 변경되어야 합니까?'입니다.

IRAK4 분해기

TLR/IL-1R 신호 전달에 의해 유발되는 염증 설정에 중점을 둡니다. 피부 염증, HS 관련 염증, AD 유사 염증 및 염증성 장 질환(IBD) 관련 점막 염증은 모델에 입증 가능한 TLR/IL-1R 경로 활성화가 있고 IRAK4 단백질 분해 및 IL-6, IL-8 및 종양 괴사 인자(TNF)와 같은 하류 염증 매개체를 측정할 수 있는 경우 유익할 수 있습니다. 판독값은 종에 적합해야 합니다. 예를 들어, 마우스에는 직접적인 IL-8/CXCL8 오솔로그가 없으므로 관련 케모카인 판독값을 대신 선택해야 합니다. [14]

BTK 분해기

B 세포, FcR 및 자가항체 중심 질병 생물학에 맞춰진 모델을 선택하세요. CIA, 콜라겐 항체 유발 관절염(CAIA), SLE 또는 루푸스-신장염 모델은 메커니즘이 프로그램과 일치하는 경우 일반 급성 염증 모델보다 더 많은 정보를 제공할 수 있습니다. 종점은 관절 점수를 넘어 B 세포 하위 집합, 형질 세포, 자가 항체, 면역 복합체 및 FcR 관련 골수 세포 활성화까지 확장되어야 합니다.

IKZF1 및 IKZF3을 표적으로 하는 분자 접착제

B 세포, 형질 세포, 형질세포 수지상 세포(pDC), T 세포 및 I형 인터페론 신호 전달에 중점을 둡니다. SLE, 피부 루푸스 및 비정상적인 B 세포 활성화 모델은 이러한 메커니즘에 대한 더 큰 번역 관련성을 제공합니다. 이러한 표적은 면역 세포 발달 및 전사 조절에 영향을 미치기 때문에 전임상 평가에서는 질병 점수와 함께 면역 세포 구성, 인터페론 유전자 특징, 자가항체 및 혈액학적 안전성을 조사해야 합니다.

04 In Vivo Degrader 검증은 효능 점수를 넘어서야 합니다

기존 소분자 억제제의 경우 개발팀은 일반적으로 혈장 약물 농도, 표적 억제, 다운스트림 신호 전달 및 질병 점수를 검사합니다. PROTAC 및 분자 접착제에는 표적 단백질이 실제로 분해되었는지 여부, 분해가 지속되는 기간 등 추가적인 핵심 측정이 필요합니다.

이를 위해서는 보다 상세한 약동학/약력학(PK/PD) 설계가 필요합니다. 혈장 노출은 조직의 분해를 일으키지 않습니다. 표적 mRNA 수준은 단백질과 병행하여 떨어질 필요가 없으므로 전사체 측정만으로는 일반적으로 분해를 입증할 수 없습니다. 이상적으로는 혈액, 비장, 림프절, 피부, 장, 관절활막 등 관련 구획에서 표적 단백질 수준을 직접 측정해야 합니다. [1,10,11]

노출-반응 관계도 기존 억제제의 관계와 다를 수 있습니다. PROTAC 및 분자 접착제 분해제는 사건 중심 약리학을 가지고 있습니다. 즉, 표적이 고갈되면 기능 회복은 단백질 재합성 속도에 따라 달라집니다. 따라서 약물 농도가 감소한 후에도 생물학적 효과가 지속될 수 있습니다. 생체 내 개념 증명(PoC) 연구에서는 질병 조직에서 최대 표적 분해(Dmax)를 달성하고 그 효과를 유지하는 것이 높은 혈장 노출만을 추구하는 것보다 더 중요한 경우가 많습니다. [1,10]

종의 차이는 또 다른 고려 사항입니다. 인간 유래 세포의 강한 분해는 마우스 모델에서의 활동을 보장하지 않습니다. 동물 유효성 연구에 앞서, 먼저 의도한 시험 종의 세포에서 표적 단백질 분해를 확인해야 합니다. [10,11]

안전도 마찬가지로 핵심입니다. 분해자는 단순히 하나의 기능을 억제하는 것이 아니라 단백질을 제거하며, 분자 접착제는 의도하지 않은 신기질의 분해를 유도할 수 있습니다. 따라서 생체 내 검증에서는 유효성과 함께 혈액학, 종단적 면역 세포 변화, 면역글로불린, 감염 위험 관련 지표 및 조직병리학을 평가해야 합니다.

HKeyBio 관점

분해 기술이 자가면역 약물 개발에 도입되면 모델 선택은 효능 입증을 넘어 분해, 메커니즘 및 질병을 연결하는 방향으로 나아가야 합니다. 우리는 전임상 검증의 목적에서 중요한 변화를 봅니다. 모델은 분해가 치료 효과를 보여줄 뿐만 아니라 기계적 이점을 생성하는지 여부를 설명하는 데 도움이 되어야 합니다.

보다 유익한 검증 경로는 의도한 인간 면역 세포의 분해 및 기능 억제를 확인하는 것부터 시작하고, 이어서 표적 단백질과 E3 리가제가 동물 종에 적합한지 검증하는 것입니다. 그런 다음 표적 메커니즘에 따라 질병 모델을 선택해야 합니다. 생체 내 PoC 동안 노출, 표적 단백질 분해, 하류 경로 억제, 조직병리학 및 질병 종점을 함께 측정합니다. 마지막으로, 의도된 임상 용도에 따라 장기 투여, 재발 모델 및 안전성 관찰을 추가합니다.

IRAK4 분해제의 경우 TLR/IL-1R 유발 염증에 대한 증거를 연결하십시오. BTK 분해제의 경우 B세포 생물학, 자가항체, FcR 신호 전달 및 염증성 조직 손상을 연결합니다. IKZF1/IKZF3 분자 접착제의 경우 SLE 관련 면역 세포, 인터페론 신호 전달 및 혈액학적 안전성을 연결합니다. 목표마다 다른 모델이 필요합니다. 보편적인 자가면역 분해 모델은 없습니다.

자가면역 치료에 대한 분해 기술의 장기적인 기여는 더 강력한 억제를 넘어 적절한 세포, 조직 및 질병 단계에서 보다 정확한 단백질 수준 제어를 입증하는 데 달려 있습니다.

PROTAC과 분자 접착제는 자가면역 약물 개발에 새로운 가능성을 열어주며, 이러한 가능성에는 엄격한 검증이 필요합니다. 새로운 양식에서는 보다 완전한 생체 내 증거가 필요합니다. 자가면역 분해제에 대한 모델을 선택한다는 것은 분해가 효과적인 이유, 어디서 작동하는지, 누구에게 작동하는지, 안전한지 여부를 설명할 수 있는 모델을 선택하는 것을 의미합니다.

참고자료

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저자: HKeyBio 마케팅부 | 과학적 검토: Jing Yan | 편집자: 왕수옌

HKeyBio 소개

자가면역질환 모델 전문기업 에이치키바이오(HKeyBio)는 자가면역질환 및 알레르기질환을 중심으로 엔드투엔드 생체내 유효성 평가 서비스를 제공하는 전임상 위탁연구기관(CRO)이다. 핵심 기술팀은 자가면역 약물 개발 과정 전반에 걸쳐 20년 이상의 경험을 보유하고 있습니다. 이 회사는 ISO 9001 인증을 받았으며 쑤저우 및 광시에 있는 두 개의 비인간 영장류 연구 사이트와 함께 분자 및 세포 연구, 병리학, 소동물 연구 및 분석 테스트를 다루는 쑤저우 공업 단지에서 통합 연구 시설을 운영하고 있습니다. HKeyBio에는 약 80명의 직원이 있으며, 모든 프로젝트 리더는 석사 또는 박사 학위를 보유하고 있습니다. 이 팀은 자가면역 질환에 대한 500개 이상의 임상시험용 신약(IND) 신청을 지원하는 경험을 축적해 자가면역 약물 개발 및 규제 제출 전반에 걸쳐 복잡한 문제를 효율적으로 해결할 수 있도록 했습니다.

·  자가면역 및 알레르기 질환에 대한 50개 이상의 인간이 아닌 영장류 모델

·  500종 이상의 자가면역 및 알레르기 질환 동물 모델

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