Ulasan Industri HKeyBio

PROTAC dan Gam Molekul dalam Penyakit Autoimun

Siri Modaliti 03 | Cara Memilih Model Praklinikal

Asalnya diterbitkan dalam bahasa Cina pada 23 Julai 2026.

Pengambilan HKeyBio. Sejak beberapa tahun kebelakangan ini, degradasi protein yang disasarkan (TPD) telah berkembang daripada onkologi kepada penyakit radang dan autoimun yang dimediasi imun.

Tidak seperti perencat molekul kecil konvensional, chimera penyasaran proteolisis (PROTACs) dan pendegradasi gam molekul menggunakan jentera penguraian protein sel sendiri untuk mengeluarkan protein sasaran, dan bukannya bergantung semata-mata pada penghunian mampan poket aktifnya. PROTAC biasa terdiri daripada ligan pengikat sasaran, penghubung, dan ligan ligase ubiquitin E3. Pembentukan kompleks ternari ligase sasaran-degrader-E3 menggalakkan ubiquitination dan degradasi proteasomal sasaran. Pengurai gam molekul biasanya lebih kecil, sebatian monovalen yang mendorong atau menstabilkan interaksi baharu antara protein sasaran dan ligase E3.

Mengapa ini menarik minat dalam pembangunan ubat autoimun? Banyak sasaran autoimun utama mempunyai peranan dalam perancah, peraturan transkrip, atau pemasangan kompleks isyarat imun sebagai tambahan kepada aktiviti enzimatik. Inhibitor konvensional boleh menyekat hanya sebahagian daripada fungsi ini, manakala degradasi boleh mengeluarkan keseluruhan protein, yang berpotensi menghasilkan modulasi laluan yang lebih mendalam dan lebih mampan.

Ringkasan. Panduan membaca

01 Degradasi autoimun memerlukan rantaian bukti yang berkaitan

02 Mengapa pembangunan ubat autoimun memerlukan teknologi degradasi

03 Jajarkan sasaran, sel, tisu dan titik akhir sebelum memilih model

04 Pengesahan degradasi in vivo mesti melangkaui skor keberkesanan

01 Degradasi Autoimun Memerlukan Rantaian Bukti Terhubung

 

Rajah 1. Mekanisme degradasi protein disasarkan oleh PROTAC. Dihasilkan semula daripada Cardno, Kennedy dan Lindon [11], Rajah 1, di bawah CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ ). © Pengarang 2025. Dicipta dalam BioRender. Cardno, A. (2025), https://BioRender.com/7ggcsvs . POI, protein yang menarik; Ub, ubiquitin.

Inilah sebabnya mengapa pemilihan model untuk program degradasi autoimun mesti melangkaui pertanyaan, 'Model yang manakah menunjukkan pengurangan terbesar dalam skor penyakit?' Lebih banyak soalan asas diutamakan: Adakah protein sasaran sebenarnya terdapat dalam model? Adakah ligase E3 dinyatakan pada tahap yang mencukupi dalam sel sasaran? Adakah ubat itu sebenarnya merendahkan protein dalam tisu yang berkaitan dengan penyakit? Adakah degradasi diterjemahkan kepada perubahan yang bermanfaat dalam mekanisme imun dan titik akhir penyakit? [1,3,10,11]

Tanpa jawapan yang jelas, walaupun keberkesanan yang diperhatikan dalam model penyakit mungkin sukar untuk dikaitkan dengan mekanisme degradasi yang disasarkan.

Pemilihan Model Sepintas lalu

Jadual 1. Rangka kerja pemilihan model untuk PROTAC dan gam molekul dalam penyakit autoimun.

IHC, imunohistokimia.

 Rajah 2. Perbandingan degradasi gam molekul dan PROTAC dan mekanisme degradasinya. Komposit yang dibekalkan berdasarkan Sasso et al. [12]; panel mekanisme mengeluarkan semula Rajah 2 artikel itu, © 2022 The Authors, di bawah CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ ). Perbandingan meringkaskan ciri tipikal dan bukannya keperluan reka bentuk universal. Julat berat molekul, pematuhan peraturan lima, kebolehramalan sasaran dan keperluan pertalian mengikat berbeza mengikut kompaun. PROTAC memerlukan ligan pengikat yang sesuai, tetapi tidak semestinya ligan tapak bermangkin; pembentukan kompleks ternari yang produktif juga penting.

02 Mengapa Pembangunan Ubat Autoimun Memerlukan Teknologi Degradasi

Pembangunan ubat autoimun telah lama menghadapi cabaran: sasaran mungkin penting secara biologi, namun perencatan konvensional mungkin tidak mengawal fungsi berkaitan penyakitnya dengan secukupnya.

Sebagai contoh, kinase 4 berkaitan reseptor interleukin-1 (IRAK4) mempunyai aktiviti kinase dan turut mengambil bahagian dalam pemasangan Myddosome dan isyarat reseptor/interleukin-1 (TLR/IL-1R) seperti reseptor Tol. Menghalang aktiviti kinasenya sahaja mungkin tidak menangani sepenuhnya fungsi perancahnya. Dalam kajian Fasa 1 yang diterbitkan, degradasi IRAK4 KT-474 (SAR444656) menunjukkan pengurangan IRAK4 dalam darah dan kulit, penindasan fungsi isyarat TLR/IL-1R, dan isyarat aktiviti klinikal awal dalam hidradenitis suppurativa (HS) dan dermatitis atopik (AD). Kohort pesakit adalah label terbuka, jadi isyarat klinikal awal ini memerlukan pengesahan. [4]

Rajah 3. IRAK4 berfungsi dalam isyarat TLR/IL-1R dan tindakan kontras perencat kinase KT-474 dan IRAK4. Petikan yang dibekalkan daripada Ackerman et al. [4], Data Lanjutan Rajah 1a. © 2023 Kymera Therapeutics, Inc.

 

Kepentingan contoh ini ialah keperluan untuk menyambungkan kekurangan protein, perencatan laluan, dan penambahbaikan dalam keradangan tisu, dan bukannya bergantung semata-mata pada ujian perencatan enzim in vitro. [4,13]

Bruton's tyrosine kinase (BTK) menggambarkan rasional yang sama. BTK mengambil bahagian dalam reseptor sel B, reseptor Fc (FcR) dan beberapa laluan isyarat imun semula jadi, menjadikannya relevan dengan sistemik lupus erythematosus (SLE), rheumatoid arthritis (RA) dan keradangan yang dimediasi antibodi. Inhibitor BTK konvensional terutamanya menyekat aktiviti kinase, manakala pengurai BTK boleh mengalih keluar kedua-dua fungsi pemangkin dan bukan pemangkin. Kerja praklinikal yang diterbitkan telah melaporkan pengurangan keradangan dalam arthritis akibat kolagen (CIA) dan pengurangan dalam langkah berkaitan autoantibodi dalam model penyakit seperti lupus. Bukti CIA yang dipetik di sini termasuk abstrak persidangan, manakala penemuan model seperti lupus dilaporkan dalam kajian semakan rakan sebaya. [5–7]

Pendekatan gam molekul perwakilan dalam autoimun termasuk modulator ligase cereblon E3. Iberdomide menggalakkan kemerosotan faktor transkripsi Ikaros (IKZF1) dan Aiolos (IKZF3), yang dikaitkan dengan pembangunan sel imun, pengeluaran autoantibodi, dan kerentanan genetik kepada SLE. Percubaan SLE Fasa 2 yang diterbitkan dalam New England Journal of Medicine melaporkan kadar tindak balas Indeks Responder SLE 4 (SRI-4) yang lebih tinggi dalam kumpulan dos tertentu berbanding dengan plasebo. [8,9]

Penemuan klinikal ini menyokong degradasi faktor transkripsi sebagai pendekatan terapeutik yang berpotensi untuk SLE dan penyakit berkaitan. Mereka tidak bermaksud bahawa semua gam molekul sesuai untuk petunjuk autoimun, atau bahawa degradasi yang lebih meluas semestinya lebih selamat.

Oleh itu, nilai PROTAC dan gam molekul dalam autoimun melangkaui kebaharuan. Mereka mungkin menangani tiga masalah yang sukar untuk perencat konvensional: kekurangan poket pemangkin yang ideal untuk perencatan, kehadiran fungsi sasaran nonenzimatik, dan mekanisme penyakit yang memerlukan kawalan yang lebih mendalam atau lebih berterusan pada tahap protein. [1,2,10,12]

Mereka juga memperkenalkan cabaran pembangunan: pengedaran tisu yang sukar, kebolehtelapan sel terhad, perbezaan dalam ekspresi ligase E3, degradasi substrat yang tidak disengajakan, kinetik pemulihan protein yang tidak menentu, dan margin yang tidak ditentukan sepenuhnya untuk penindasan imun yang berpanjangan. Model praklinikal yang sesuai diperlukan untuk menyiasat isu ini lebih awal. [10,11]

03 Jajarkan Tisu Sel Sasaran dan Titik Akhir Sebelum Memilih Model

Untuk PROTAC atau program gam molekul, soalan pertama bukanlah, 'Adakah kita perlu menggunakan CIA, dextran sulfate sodium (DSS) atau imiquimod (IMQ)?' Iaitu, 'Di mana sel imun ini menyasarkan penyakit ini? Di mana tisu berpenyakit terletaknya sel-sel tersebut? Bolehkah pendegradasi calon mencapai sel dan tisu ini? Degradasi protein yang manakah harus berubah selepas sasaran protein?\

IRAK4 Degradasi

Fokus pada tetapan keradangan yang didorong oleh isyarat TLR/IL-1R. Keradangan kulit, keradangan berkaitan HS, keradangan seperti AD dan keradangan mukosa yang berkaitan dengan penyakit usus (IBD) mungkin bermaklumat, dengan syarat model tersebut mempunyai pengaktifan laluan TLR/IL-1R yang boleh ditunjukkan dan membolehkan pengukuran kemerosotan protein IRAK4 dan pengantara keradangan hiliran seperti IL-6, IL-8 dan faktor nekrosis tumor (TNF). Bacaan mestilah sesuai dengan spesies; contohnya, tikus tidak mempunyai ortolog IL-8/CXCL8 langsung, jadi bacaan chemokine yang berkaitan mesti dipilih sebaliknya. [14]

Penghancur BTK

Pilih model yang sejajar dengan biologi penyakit sel B, FcR dan autoantibodi. Model CIA, arthritis akibat antibodi kolagen (CAIA), dan SLE atau lupus-nephritis mungkin lebih bermaklumat daripada model keradangan akut generik, apabila mekanismenya sepadan dengan program. Titik akhir harus melangkaui skor sendi kepada subset sel B, sel plasma, autoantibodi, kompleks imun dan pengaktifan sel myeloid yang berkaitan dengan FcR.

Gam Molekul Menyasarkan IKZF1 dan IKZF3

Fokus pada sel B, sel plasma, sel dendritik plasmacytoid (pDC), sel T, dan isyarat interferon jenis I. SLE, lupus kulit dan model pengaktifan sel B yang menyimpang menawarkan perkaitan translasi yang lebih besar untuk mekanisme ini. Oleh kerana sasaran ini mempengaruhi pembangunan sel imun dan peraturan transkrip, penilaian praplinikal harus memeriksa komposisi sel imun, tandatangan gen interferon, autoantibodi, dan keselamatan hematologi bersama skor penyakit.

04 Pengesahan Degradasi In Vivo Mesti Melangkaui Markah Keberkesanan

Untuk perencat molekul kecil konvensional, pasukan pembangunan biasanya memeriksa kepekatan ubat plasma, perencatan sasaran, isyarat hiliran dan skor penyakit. PROTAC dan gam molekul memerlukan ukuran teras tambahan: sama ada protein sasaran sebenarnya telah terdegradasi dan berapa lama degradasi itu berterusan.

Ini memerlukan reka bentuk farmakokinetik/farmakodinamik (PK/PD) yang lebih terperinci. Pendedahan plasma tidak mewujudkan degradasi dalam tisu. Tahap mRNA sasaran tidak perlu selari dengan protein, jadi pengukuran transkrip sahaja secara amnya tidak boleh menunjukkan kemerosotan. Sebaik-baiknya, tahap protein sasaran hendaklah diukur secara langsung dalam petak yang berkaitan, seperti darah, limpa, nodus limfa, kulit, usus dan sinovium sendi. [1,10,11]

Hubungan pendedahan-tindak balas juga mungkin berbeza daripada perencat konvensional. PROTAC dan pengurai gam molekul mempunyai farmakologi yang didorong oleh peristiwa: apabila sasaran habis, pemulihan berfungsi bergantung pada kadar sintesis semula protein. Oleh itu, kesan biologi boleh berterusan selepas kepekatan ubat menurun. Dalam kajian bukti konsep (PoC) in vivo, mencapai degradasi sasaran maksimum (Dmax) dalam tisu berpenyakit dan mengekalkan kesan itu selalunya lebih penting daripada mengejar pendedahan plasma yang tinggi sahaja. [1,10]

Perbezaan spesies adalah pertimbangan lain. Degradasi yang kuat dalam sel yang berasal dari manusia tidak menjamin aktiviti dalam model tetikus. Sebelum kajian keberkesanan haiwan, degradasi protein sasaran hendaklah terlebih dahulu disahkan dalam sel daripada spesies ujian yang dimaksudkan. [10,11]

Keselamatan adalah sama pentingnya. Degradasi mengeluarkan protein dan bukannya hanya menghalang satu fungsi, dan gam molekul boleh menyebabkan degradasi neosubstrat yang tidak diingini. Oleh itu, pengesahan in vivo harus menilai hematologi, perubahan sel imun membujur, imunoglobulin, penunjuk berkaitan risiko jangkitan, dan histopatologi di samping keberkesanan.

Perspektif HKeyBio

Apabila teknologi degradasi memasuki pembangunan ubat autoimun, pemilihan model perlu bergerak melangkaui menunjukkan keberkesanan ke arah menghubungkan degradasi, mekanisme dan penyakit. Kami melihat perubahan utama dalam tujuan pengesahan praklinikal: model mesti membantu menjelaskan sama ada degradasi menghasilkan manfaat mekanistik serta menunjukkan kesan terapeutik.

Laluan pengesahan yang lebih bermaklumat bermula dengan mengesahkan degradasi dan penindasan fungsi dalam sel imun manusia yang dimaksudkan, diikuti dengan pengesahan bahawa protein sasaran dan ligase E3 sesuai dalam spesies haiwan. Model penyakit kemudiannya harus dipilih mengikut mekanisme sasaran. Semasa PoC in vivo, ukur pendedahan, degradasi protein sasaran, perencatan laluan hiliran, histopatologi dan titik akhir penyakit bersama-sama. Akhir sekali, tambahkan dos jangka panjang, model berulang dan pemerhatian keselamatan mengikut kegunaan klinikal yang dimaksudkan.

Untuk pendegradasi IRAK4, sambungkan bukti mengenai keradangan yang didorong oleh TLR/IL-1R. Untuk pengurai BTK, sambungkan biologi sel B, autoantibodi, isyarat FcR dan kecederaan tisu radang. Untuk gam molekul IKZF1/IKZF3, sambungkan sel imun yang berkaitan dengan SLE, isyarat interferon dan keselamatan hematologi. Sasaran yang berbeza memerlukan model yang berbeza; tidak ada model degradasi autoimun universal.

Sumbangan jangka panjang teknologi degradasi kepada rawatan autoimun bergantung pada menunjukkan kawalan tahap protein yang lebih tepat dalam sel, tisu dan peringkat penyakit yang sesuai, melangkaui perencatan yang lebih kuat sahaja.

PROTAC dan gam molekul membuka kemungkinan baharu untuk pembangunan ubat autoimun, dan kemungkinan tersebut memerlukan pengesahan yang ketat. Modaliti baharu memerlukan bukti in vivo yang lebih lengkap. Memilih model untuk degradasi autoimun bermakna memilih model yang boleh menerangkan sebab degradasi berkesan, di mana ia berfungsi, untuk siapa ia berfungsi dan sama ada ia selamat.

Rujukan

[1] Békés M, Langley DR, Crews CM. PROTAC menyasarkan pengurai protein: masa lalu adalah prolog. Nat Rev Drug Discov. 2022;21:181–200. doi:10.1038/s41573-021-00371-6. Sumber

[2] Zhao L, et al. Degradasi protein yang disasarkan: mekanisme, strategi dan aplikasi. Sasaran Transduksi Isyarat Di sana. 2022;7:113. doi:10.1038/s41392-022-00966-4. Sumber

[3] Tan X, et al. Degradasi protein yang disasarkan oleh gam molekul: Strategi baru dalam pembangunan ubat molekul kecil. iScience. 2024;27(9):110712. doi:10.1016/j.isci.2024.110712. Sumber

[4] Ackerman L, et al. Degradasi IRAK4 dalam hidradenitis suppurativa dan dermatitis atopik: percubaan fasa 1. Nat Med. 2023;29:3127–3136. doi:10.1038/s41591-023-02635-7. Sumber

[5] Lagu Y, et al. Degradasi protein yang disasarkan dalam penyakit autoimun: daripada mekanisme kepada penemuan terapeutik. J Autoimun. 2025;156:103475. doi:10.1016/j.jaut.2025.103475. Sumber

[6] Zhu C, et al. PROTAC untuk degradasi tyrosine kinase Bruton mengurangkan keradangan dalam penyakit autoimun. Discov Sel. 2024;10:82. doi:10.1038/s41421-024-00711-x. Sumber

[7] Robbins D, et al. POS0006 NX-5948, degradasi terpilih BTK, mengurangkan keradangan dengan ketara dalam model penyakit autoimun. Ann Rheum Dis. 2021;80(Bekalan 1):204–205. Abstrak persidangan. doi:10.1136/annrheumdis-2021-eular.1675. Sumber

[8] Merrill JT, et al. Percubaan fasa 2 iberdomide dalam lupus erythematosus sistemik. N Engl J Med. 2022;386:1034–1045. doi:10.1056/NEJMoa2106535. Sumber

[9] Schafer PH, et al. Modulator cereblon iberdomide mendorong kemerosotan faktor transkripsi Ikaros dan Aiolos: imunomodulasi dalam sukarelawan yang sihat dan kaitan dengan lupus erythematosus sistemik. Ann Rheum Dis. 2018;77:1516–1523. doi:10.1136/annrheumdis-2017-212916. Sumber

[10] Tsai JM, et al. Degradasi protein yang disasarkan: dari mekanisme ke klinik. Nat Rev Mol Sel Biol. 2024;25:740–757. doi:10.1038/s41580-024-00729-9. Sumber

[11] Cardno A, Kennedy B, Lindon C. Parameter selular membentuk laluan degradasi protein yang disasarkan. Commun Biol. 2025;8:691. doi:10.1038/s42003-025-08104-w. Sumber

[12] Sasso JM, Tenchov R, Wang DS, et al. Gam Molekul: Pelekat Menghubungkan Degradasi Protein Sasaran ke Klinik. Biokimia. 2023;62(3):601–623. doi:10.1021/acs.biochem.2c00245. Sumber

[13] Ferguson FM. PROTAC mencapai perkembangan klinikal dalam penyakit kulit radang. Nat Med. 2023;29:3006–3007. doi:10.1038/s41591-023-02622-y. Sumber

[14] Shibata K, Nomiyama H, Yoshie O, Tanase S. Mekanisme kepelbagaian genom gen kemokin tikus dan Lagomorpha. Biomed Res Int. 2013;2013:856265. doi:10.1155/2013/856265. Sumber

Pengarang: Jabatan Pemasaran HKeyBio | Kajian saintifik: Jing Yan | Editor: Wang Shuyan

Mengenai HKeyBio

HKeyBio, pakar model penyakit autoimun, ialah organisasi penyelidikan kontrak praklinikal (CRO) yang memfokuskan pada penyakit autoimun dan alahan, menyediakan perkhidmatan penilaian keberkesanan in vivo hujung ke hujung. Pasukan teknikal terasnya mempunyai lebih daripada 20 tahun pengalaman merentasi proses pembangunan ubat autoimun. Syarikat itu diperakui ISO 9001 dan mengendalikan kemudahan penyelidikan bersepadu di Taman Perindustrian Suzhou yang meliputi penyelidikan molekul dan selular, patologi, kajian haiwan kecil dan ujian analitik, bersama dua tapak penyelidikan primat bukan manusia di Suzhou dan Guangxi. HKeyBio mempunyai hampir 80 pekerja, dan semua pemimpin projek memegang ijazah sarjana atau kedoktoran. Pasukan itu telah mengumpul pengalaman menyokong lebih daripada 500 aplikasi ubat baharu (IND) penyiasatan dalam penyakit autoimun, membolehkannya menangani cabaran kompleks dengan cekap sepanjang pembangunan ubat autoimun dan penyerahan peraturan.

·  50+ model primat bukan manusia bagi penyakit autoimun dan alahan

·  500+ model haiwan penyakit autoimun dan alahan

·  Pengalaman menyokong 500+ aplikasi IND dalam penyakit autoimun

Penafian. Artikel ini disediakan untuk rujukan dan bukan merupakan nasihat pelaburan. Pelabur yang bertindak ke atasnya berbuat demikian atas risiko mereka sendiri. Penerbit tidak mengambil pendirian terhadap kenyataan dan pertimbangan yang dikemukakan dan tidak memberikan jaminan nyata atau tersirat mengenai ketepatan, kebolehpercayaan atau kesempurnaan kandungan. Pembaca harus menggunakannya untuk rujukan dan bertanggungjawab untuk keputusan mereka sendiri. Artikel dikongsi untuk tujuan maklumat. Jika ada kandungan yang melanggar hak anda, sila hubungi kami dan kami akan mengalih keluarnya.