HKeyBio-Branchenkommentar

PROTACs und molekulare Klebstoffe bei Autoimmunerkrankungen

Modalitätsserie 03 | So wählen Sie präklinische Modelle aus

Ursprünglich am 23. Juli 2026 auf Chinesisch veröffentlicht.

HKeyBios Meinung. In den letzten Jahren hat sich der gezielte Proteinabbau (TPD) von der Onkologie auf immunvermittelte Entzündungs- und Autoimmunerkrankungen ausgeweitet.

Im Gegensatz zu herkömmlichen niedermolekularen Inhibitoren nutzen PROTACs (Proteolysis-Targeting Chimeras) und Molecular Glue Degrader die zelleigene Proteinabbaumaschinerie, um ein Zielprotein zu entfernen, anstatt sich ausschließlich auf die dauerhafte Besetzung seiner aktiven Tasche zu verlassen. Ein typischer PROTAC besteht aus einem zielbindenden Liganden, einem Linker und einem E3-Ubiquitin-Ligase-Liganden. Die Bildung eines ternären Komplexes aus Ziel, Abbauer und E3-Ligase fördert die Ubiquitinierung und den proteasomalen Abbau des Ziels. Molekulare Leimabbauer sind im Allgemeinen kleinere, einwertige Verbindungen, die eine neue Wechselwirkung zwischen einem Zielprotein und einer E3-Ligase induzieren oder stabilisieren.

Warum weckt dies das Interesse an der Entwicklung von Autoimmunmedikamenten? Viele wichtige Autoimmunziele spielen neben der enzymatischen Aktivität auch eine Rolle beim Gerüstbau, der Transkriptionsregulation oder dem Aufbau von Immunsignalkomplexen. Herkömmliche Inhibitoren blockieren möglicherweise nur einige dieser Funktionen, während Degrader das gesamte Protein entfernen können, was möglicherweise zu einer tieferen und nachhaltigeren Modulation des Signalwegs führt.

Zusammenfassung. Leseführer

01 Autoimmunerkrankungen erfordern eine zusammenhängende Beweiskette

02 Warum die Entwicklung von Autoimmunmedikamenten Abbautechnologien erfordert

03 Richten Sie Ziel, Zellen, Gewebe und Endpunkte aus, bevor Sie ein Modell auswählen

04 Die In-vivo-Abbauvalidierung muss über die Wirksamkeitsbewertung hinausgehen

01 Autoimmunabbauende Substanzen erfordern eine zusammenhängende Beweiskette

 

Abbildung 1. Mechanismus des PROTAC-vermittelten gezielten Proteinabbaus. Wiedergabe nach Cardno, Kennedy und Lindon [11], Abbildung 1, unter CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ ). © Die Autoren 2025. Erstellt in BioRender. Cardno, A. (2025), https://BioRender.com/7ggcsvs . POI, Protein von Interesse; Ub, Ubiquitin.

Genau aus diesem Grund muss die Modellauswahl für Programme zum Autoimmunabbau über die Frage hinausgehen: „Welches Modell zeigt die größte Reduzierung des Krankheitsscores?“. An erster Stelle stehen grundlegendere Fragen: Ist das Zielprotein tatsächlich im Modell vorhanden? Wird die E3-Ligase in den Zielzellen in ausreichender Menge exprimiert? Baut das Medikament tatsächlich das Protein in krankheitsrelevanten Geweben ab? Führt der Abbau zu vorteilhaften Veränderungen der Immunmechanismen und Krankheitsendpunkte? [1,3,10,11]

Ohne klare Antworten kann es schwierig sein, selbst die in einem Krankheitsmodell beobachtete Wirksamkeit dem beabsichtigten gezielten Abbaumechanismus zuzuordnen.

Modellauswahl auf einen Blick

Tabelle 1. Modellauswahlrahmen für PROTACs und molekulare Klebstoffe bei Autoimmunerkrankungen.

IHC, Immunhistochemie.

 Abbildung 2. Vergleich von molekularen Kleberabbaumitteln und PROTACs und deren Abbaumechanismen. Geliefertes Komposit basierend auf Sasso et al. [12]; Mechanismusplatten reproduzieren Abbildung 2 dieses Artikels, © 2022 The Authors, unter CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ ). Der Vergleich fasst typische Merkmale und nicht universelle Designanforderungen zusammen. Molekulargewichtsbereiche, Einhaltung der Fünferregel, Zielvorhersagbarkeit und Anforderungen an die Bindungsaffinität variieren je nach Verbindung. PROTACs erfordern geeignete Bindungsliganden, aber nicht unbedingt Liganden am katalytischen Zentrum; Wichtig ist auch die produktive Bildung ternärer Komplexe.

02 Warum die Entwicklung von Autoimmunmedikamenten Abbautechnologien benötigt

Die Entwicklung von Autoimmunmedikamenten steht seit langem vor einer Herausforderung: Ein Ziel mag biologisch wichtig sein, doch die konventionelle Hemmung kann seine krankheitsbezogenen Funktionen möglicherweise nicht ausreichend kontrollieren.

Beispielsweise verfügt die Interleukin-1-Rezeptor-assoziierte Kinase 4 (IRAK4) über Kinaseaktivität und ist auch an der Myddosomen-Assemblierung und der Toll-like-Rezeptor/Interleukin-1-Rezeptor (TLR/IL-1R)-Signalisierung beteiligt. Die alleinige Hemmung seiner Kinaseaktivität kann seine Gerüstfunktion möglicherweise nicht vollständig erfüllen. In einer veröffentlichten Phase-1-Studie zeigte der IRAK4-Abbauer KT-474 (SAR444656) eine IRAK4-Depletion in Blut und Haut, eine funktionelle Unterdrückung der TLR/IL-1R-Signalübertragung und frühe klinische Aktivitätssignale bei Hidradenitis suppurativa (HS) und atopischer Dermatitis (AD). Die Patientenkohorte war offen, daher bedürfen diese frühen klinischen Signale einer Bestätigung. [4]

Abbildung 3. IRAK4-Funktionen bei der TLR/IL-1R-Signalübertragung und die gegensätzlichen Wirkungen von KT-474- und IRAK4-Kinase-Inhibitoren. Mitgelieferter Auszug von Ackerman et al. [4], Erweiterte Daten Abbildung 1a. © 2023 Kymera Therapeutics, Inc.

 

Die Bedeutung dieses Beispiels liegt in der Notwendigkeit, Proteinabbau, Signalweghemmung und Verbesserung der Gewebeentzündung miteinander zu verbinden, anstatt sich ausschließlich auf In-vitro-Enzymhemmtests zu verlassen. [4,13]

Brutons Tyrosinkinase (BTK) veranschaulicht eine ähnliche Begründung. BTK ist am B-Zell-Rezeptor, Fc-Rezeptor (FcR) und einigen Signalwegen des angeborenen Immunsystems beteiligt, was es bei systemischem Lupus erythematodes (SLE), rheumatoider Arthritis (RA) und Antikörper-vermittelten Entzündungen relevant macht. Herkömmliche BTK-Inhibitoren blockieren hauptsächlich die Kinaseaktivität, während BTK-Abbaumittel sowohl katalytische als auch nichtkatalytische Funktionen entfernen können. Veröffentlichte präklinische Arbeiten haben über eine verringerte Entzündung bei kollageninduzierter Arthritis (CIA) und eine Verringerung autoantikörperbezogener Maßnahmen in Lupus-ähnlichen Krankheitsmodellen berichtet. Zu den hier zitierten CIA-Beweisen gehört eine Konferenzzusammenfassung, während die Ergebnisse des Lupus-ähnlichen Modells in einer von Experten begutachteten Studie berichtet wurden. [5–7]

Zu den repräsentativen molekularen Klebstoffansätzen bei der Autoimmunität gehören Cereblon-E3-Ligase-Modulatoren. Iberdomid fördert den Abbau der Transkriptionsfaktoren Ikaros (IKZF1) und Aiolos (IKZF3), die mit der Entwicklung von Immunzellen, der Produktion von Autoantikörpern und der genetischen Anfälligkeit für SLE verbunden sind. Eine im New England Journal of Medicine veröffentlichte Phase-2-SLE-Studie berichtete über eine höhere Ansprechrate auf den SLE-Responder-Index 4 (SRI-4) in einer bestimmten Dosisgruppe als bei Placebo. [8,9]

Diese klinischen Ergebnisse unterstützen den Abbau von Transkriptionsfaktoren als potenziellen therapeutischen Ansatz für SLE und verwandte Krankheiten. Sie bedeuten nicht, dass alle molekularen Klebstoffe für Autoimmunindikationen geeignet sind oder dass ein umfassenderer Abbau notwendigerweise sicherer ist.

Der Wert von PROTACs und molekularen Klebstoffen bei der Autoimmunität geht daher über die Neuheit hinaus. Sie können drei Probleme angehen, die für herkömmliche Inhibitoren schwierig sind: das Fehlen einer idealen katalytischen Tasche für die Hemmung, das Vorhandensein nichtenzymatischer Zielfunktionen und Krankheitsmechanismen, die eine tiefere oder nachhaltigere Kontrolle auf Proteinebene erfordern. [1,2,10,12]

Sie bringen auch Entwicklungsherausforderungen mit sich: schwierige Gewebeverteilung, begrenzte Zellpermeabilität, Unterschiede in der E3-Ligase-Expression, unbeabsichtigter Substratabbau, unsichere Proteinrückgewinnungskinetik und ein unvollständig definierter Spielraum für eine verlängerte Immunsuppression. Zur frühzeitigen Untersuchung dieser Fragestellungen sind geeignete präklinische Modelle erforderlich. [10,11]

03 Richten Sie die Zielzellen, Gewebe und Endpunkte aus, bevor Sie ein Modell auswählen

Bei einem PROTAC- oder Molekularkleberprogramm lautet die erste Frage nicht: „Sollten wir CIA, Dextransulfat-Natrium (DSS) oder Imiquimod (IMQ) verwenden?“, sondern: „In welchen Immunzellen treibt dieses Ziel die Krankheit voran? In welchen erkrankten Geweben befinden sich diese Zellen? Kann der mögliche Abbauer diese Zellen und Gewebe erreichen? Welche funktionellen Endpunkte sollten sich nach dem Abbau des Zielproteins ändern?“

IRAK4-Degrader

Konzentrieren Sie sich auf Entzündungszustände, die durch TLR/IL-1R-Signale gesteuert werden. Hautentzündungen, HS-bedingte Entzündungen, AD-ähnliche Entzündungen und entzündliche Darmerkrankungen (IBD)-assoziierte Schleimhautentzündungen können aufschlussreich sein, vorausgesetzt, dass das Modell über eine nachweisbare Aktivierung des TLR/IL-1R-Signalwegs verfügt und die Messung des IRAK4-Proteinabbaus und nachgeschalteter Entzündungsmediatoren wie IL-6, IL-8 und Tumornekrosefaktor (TNF) ermöglicht. Die Messwerte müssen der Art angemessen sein; Mäuse verfügen beispielsweise nicht über ein direktes IL-8/CXCL8-Ortholog, daher müssen stattdessen relevante Chemokin-Anzeigen ausgewählt werden. [14]

BTK-Abbaugeräte

Wählen Sie Modelle aus, die auf die B-Zell-, FcR- und Autoantikörper-gesteuerte Krankheitsbiologie abgestimmt sind. CIA-, Kollagen-Antikörper-induzierte Arthritis- (CAIA) und SLE- oder Lupusnephritis-Modelle können aussagekräftiger sein als ein generisches akutes Entzündungsmodell, wenn ihre Mechanismen mit dem Programm übereinstimmen. Die Endpunkte sollten sich über gemeinsame Scores hinaus auf B-Zell-Untergruppen, Plasmazellen, Autoantikörper, Immunkomplexe und FcR-assoziierte Aktivierung myeloider Zellen erstrecken.

Molekulare Kleber, die auf IKZF1 und IKZF3 abzielen

Konzentrieren Sie sich auf B-Zellen, Plasmazellen, plasmazytoide dendritische Zellen (pDCs), T-Zellen und Typ-I-Interferon-Signalisierung. SLE, kutaner Lupus und Modelle der aberranten B-Zell-Aktivierung bieten eine größere translationale Relevanz für diese Mechanismen. Da diese Ziele die Entwicklung von Immunzellen und die Transkriptionsregulation beeinflussen, sollten bei der präklinischen Bewertung neben Krankheitswerten auch die Zusammensetzung der Immunzellen, Interferon-Gensignaturen, Autoantikörper und die hämatologische Sicherheit untersucht werden.

04 Die In-vivo-Abbauvalidierung muss über die Wirksamkeitswerte hinausgehen

Bei herkömmlichen niedermolekularen Inhibitoren untersuchen Entwicklungsteams in der Regel die Wirkstoffkonzentration im Plasma, die Zielhemmung, die nachgeschaltete Signalübertragung und die Krankheitswerte. PROTACs und molekulare Kleber erfordern eine zusätzliche Kernmessung: ob das Zielprotein tatsächlich abgebaut wurde und wie lange dieser Abbau anhält.

Dies erfordert ein detaillierteres pharmakokinetisches/pharmakodynamisches (PK/PD)-Design. Die Plasmaexposition führt nicht zu einem Abbau im Gewebe. Die Ziel-mRNA-Spiegel müssen nicht parallel zum Protein sinken, sodass Transkriptmessungen allein im Allgemeinen keinen Abbau nachweisen können. Idealerweise sollten die Zielproteinspiegel direkt in relevanten Kompartimenten wie Blut, Milz, Lymphknoten, Haut, Darm und Gelenksynovia gemessen werden. [1,10,11]

Auch die Expositions-Wirkungs-Beziehung kann sich von der herkömmlicher Inhibitoren unterscheiden. PROTACs und molekulare Klebstoffabbauer verfügen über eine ereignisgesteuerte Pharmakologie: Sobald das Ziel aufgebraucht ist, hängt die funktionelle Wiederherstellung von der Geschwindigkeit der Proteinresynthese ab. Biologische Wirkungen können daher auch nach einem Rückgang der Arzneimittelkonzentrationen bestehen bleiben. In einer In-vivo-Proof-of-Concept-Studie (PoC) ist es oft wichtiger, einen maximalen Zielabbau (Dmax) in erkranktem Gewebe zu erreichen und diesen Effekt aufrechtzuerhalten, als nur eine hohe Plasmaexposition anzustreben. [1,10]

Artenunterschiede sind ein weiterer Gesichtspunkt. Ein starker Abbau in vom Menschen stammenden Zellen garantiert keine Aktivität in einem Mausmodell. Vor einer tierexperimentellen Wirksamkeitsstudie sollte zunächst der Abbau des Zielproteins in Zellen der vorgesehenen Testspezies bestätigt werden. [10,11]

Ebenso zentral ist die Sicherheit. Degrader entfernen das Protein, anstatt nur eine Funktion zu hemmen, und molekulare Klebstoffe können den Abbau unbeabsichtigter Neosubstrate induzieren. Bei der In-vivo-Validierung sollten daher neben der Wirksamkeit auch Hämatologie, longitudinale Immunzellveränderungen, Immunglobuline, infektionsrisikobezogene Indikatoren und Histopathologie bewertet werden.

HKeyBio-Perspektive

Wenn Abbautechnologien in die Entwicklung von Autoimmunmedikamenten Einzug halten, muss die Modellauswahl über den Nachweis der Wirksamkeit hinausgehen und einen Zusammenhang zwischen Abbau, Mechanismus und Krankheit herstellen. Wir sehen eine zentrale Änderung im Zweck der präklinischen Validierung: Modelle müssen helfen zu erklären, ob der Abbau einen mechanistischen Nutzen bringt und gleichzeitig einen therapeutischen Effekt zeigt.

Ein aussagekräftigerer Validierungspfad beginnt mit der Bestätigung des Abbaus und der Funktionsunterdrückung in den vorgesehenen menschlichen Immunzellen, gefolgt von der Überprüfung, ob das Zielprotein und die E3-Ligase für die Tierart geeignet sind. Anschließend sollten Krankheitsmodelle entsprechend des Zielmechanismus ausgewählt werden. Messen Sie während des In-vivo-PoC die Exposition, den Abbau des Zielproteins, die Hemmung des Downstream-Signalwegs, die Histopathologie und Krankheitsendpunkte gemeinsam. Fügen Sie schließlich Langzeitdosierung, Rückfallmodelle und Sicherheitsbeobachtungen entsprechend der beabsichtigten klinischen Verwendung hinzu.

Verknüpfen Sie für einen IRAK4-Degrader die Beweise für eine durch TLR/IL-1R verursachte Entzündung. Für einen BTK-Degrader verbinden Sie B-Zell-Biologie, Autoantikörper, FcR-Signalisierung und entzündliche Gewebeschädigung. Für einen molekularen IKZF1/IKZF3-Kleber verbinden Sie SLE-relevante Immunzellen, Interferon-Signalisierung und hämatologische Sicherheit. Unterschiedliche Ziele erfordern unterschiedliche Modelle. Es gibt kein universelles Autoimmun-Degrader-Modell.

Der langfristige Beitrag von Abbautechnologien zur Autoimmunbehandlung hängt vom Nachweis einer präziseren Kontrolle des Proteinspiegels in den entsprechenden Zellen, Geweben und Krankheitsstadien ab, die über eine stärkere Hemmung allein hinausgeht.

PROTACs und molekulare Klebstoffe eröffnen neue Möglichkeiten für die Entwicklung von Autoimmunmedikamenten, und diese Möglichkeiten erfordern eine strenge Validierung. Neue Modalitäten erfordern umfassendere In-vivo-Beweise. Wenn Sie ein Modell für einen Autoimmun-Degradator auswählen, müssen Sie eines auswählen, das erklären kann, warum der Abbau wirksam ist, wo er funktioniert, bei wem er funktioniert und ob er sicher ist.

Referenzen

[1] Békés M, Langley DR, Crews CM. PROTAC zielte auf Proteinabbauer ab: Die Vergangenheit ist Prolog. Nat Rev Drug Discov. 2022;21:181–200. doi:10.1038/s41573-021-00371-6. Quelle

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[3] Tan X et al. Durch molekularen Kleber vermittelter gezielter Proteinabbau: Eine neuartige Strategie in der Entwicklung niedermolekularer Arzneimittel. iScience. 2024;27(9):110712. doi:10.1016/j.isci.2024.110712. Quelle

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[5] Song Y, et al. Gezielter Proteinabbau bei Autoimmunerkrankungen: von Mechanismen bis zu therapeutischen Durchbrüchen. J Autoimmun. 2025;156:103475. doi:10.1016/j.jaut.2025.103475. Quelle

[6] Zhu C, et al. PROTAC für den Bruton-Tyrosinkinase-Abbau lindert Entzündungen bei Autoimmunerkrankungen. Zellentdeckung. 2024;10:82. doi:10.1038/s41421-024-00711-x. Quelle

[7] Robbins D, et al. POS0006 NX-5948, ein selektiver Abbauer von BTK, reduziert Entzündungen in einem Modell einer Autoimmunerkrankung deutlich. Ann Rheum Dis. 2021;80(Suppl 1):204–205. Zusammenfassung der Konferenz. doi:10.1136/annrheumdis-2021-eular.1675. Quelle

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[9] Schafer PH, et al. Der Cereblon-Modulator Iberdomid induziert den Abbau der Transkriptionsfaktoren Ikaros und Aiolos: Immunmodulation bei gesunden Probanden und Relevanz für systemischen Lupus erythematodes. Ann Rheum Dis. 2018;77:1516–1523. doi:10.1136/annrheumdis-2017-212916. Quelle

[10] Tsai JM, et al. Gezielter Proteinabbau: vom Mechanismus bis zur Klinik. Nat Rev Mol Cell Biol. 2024;25:740–757. doi:10.1038/s41580-024-00729-9. Quelle

[11] Cardno A, Kennedy B, Lindon C. Zelluläre Parameter, die Wege des gezielten Proteinabbaus prägen. Kommunale Biol. 2025;8:691. doi:10.1038/s42003-025-08104-w. Quelle

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[13] Ferguson FM. PROTACs erreichen die klinische Entwicklung bei entzündlichen Hauterkrankungen. Nat Med. 2023;29:3006–3007. doi:10.1038/s41591-023-02622-y. Quelle

[14] Shibata K, Nomiyama H, Yoshie O, Tanase S. Genomdiversifizierungsmechanismus von Nagetier- und Lagomorpha-Chemokin-Genen. Biomed Res Int. 2013;2013:856265. doi:10.1155/2013/856265. Quelle

Autor: HKeyBio Marketingabteilung | Wissenschaftliche Rezension: Jing Yan | Herausgeber: Wang Shuyan

Über HKeyBio

HKeyBio, der Spezialist für Autoimmunerkrankungsmodelle, ist eine präklinische Auftragsforschungsorganisation (CRO), die sich auf Autoimmun- und allergische Erkrankungen konzentriert und umfassende In-vivo-Wirksamkeitsbewertungsdienste anbietet. Das technische Kernteam verfügt über mehr als 20 Jahre Erfahrung im gesamten Entwicklungsprozess von Autoimmunmedikamenten. Das Unternehmen ist nach ISO 9001 zertifiziert und betreibt im Suzhou Industrial Park eine integrierte Forschungseinrichtung, die molekulare und zelluläre Forschung, Pathologie, Kleintierstudien und analytische Tests umfasst, sowie zwei Forschungsstandorte für nichtmenschliche Primaten in Suzhou und Guangxi. HKeyBio beschäftigt fast 80 Mitarbeiter und alle Projektleiter verfügen über einen Master- oder Doktortitel. Das Team verfügt über gesammelte Erfahrung bei der Unterstützung von mehr als 500 Anwendungen für neue Prüfpräparate (IND) bei Autoimmunerkrankungen und ist so in der Lage, komplexe Herausforderungen während der Entwicklung von Autoimmunmedikamenten und der Zulassungseinreichung effizient zu bewältigen.

·  Über 50 nichtmenschliche Primatenmodelle für Autoimmun- und allergische Erkrankungen

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